王 瑩，蘆 夢，陳星偉，丁 征，鄭英麗

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院藥劑科，北京 100037)

影像學(xué)檢查是用于診斷和治療的一種醫(yī)療輔助手段，影像學(xué)技術(shù)在臨床治療中的使用頻率越來越高，不僅增加了檢查范圍，而且依靠影像學(xué)的特征，進(jìn)一步提高了臨床疾病的診斷水平。對比劑是為增強(qiáng)影像觀察效果而注入(或服用)到人體組織或器官的化學(xué)制品，主要用于血管、體腔的顯示。本研究對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院(以下簡稱“我院”)上報(bào)的對比劑相關(guān)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報(bào)告進(jìn)行評價(jià)和分析，旨在發(fā)現(xiàn)對比劑致ADR發(fā)生的特征，并針對性地提出預(yù)防措施及正確救治方法，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于2010—2018年我院臨床上報(bào)的ADR報(bào)告，篩選出對比劑致ADR報(bào)告。上述資料經(jīng)審核后均上報(bào)北京市ADR監(jiān)測中心。

1.2 方法

按照患者性別、年齡和ADR涉及藥品、類型、臨床表現(xiàn)、預(yù)后及因果關(guān)系等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號)[1]，ADR藥物因果關(guān)系評價(jià)包括肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)和無法評價(jià)6級。

2 結(jié)果

2010—2018年我院臨床上報(bào)ADR報(bào)告1 257例，其中對比劑相關(guān)ADR報(bào)告858例，占68.62%。

2.1 使用對比劑發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布

858例使用對比劑發(fā)生ADR的患者中，男性患者600例(占69.93%)，女性患者258例(占30.07%)，男女比例為2.3∶1；年齡1～85歲，見表1。

表1 不同年齡段使用對比劑發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Gender distribution of ADR patients in different age groups with contrast mediums

2.2 對比劑致ADR涉及的藥品

858例對比劑致ADR共涉及5個(gè)品種，均為非離子型碘對比劑，見表2。

表2 對比劑致ADR涉及的藥品Tab 2 Drugs involved in ADR induced by contrast mediums

2.3 對比劑致ADR的臨床表現(xiàn)

858例對比劑致ADR的臨床表現(xiàn)以過敏反應(yīng)為主，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、面部潮紅和口眼腫脹等，見表3。

表3 對比劑致ADR的臨床表現(xiàn)Tab 3 Clinical manifestations of ADR induced by contrast mediums

2.4 對比劑致ADR的關(guān)聯(lián)性評價(jià)及等級

858例ADR中，關(guān)聯(lián)性評價(jià)為肯定的有239例(占27.86%)，很可能223例(占25.99%)，可能396例(占46.15%)。按照ADR報(bào)告類型分類，一般的ADR 826例(占96.27%)，嚴(yán)重的ADR 32例(占3.73%)。

2.5 對比劑致ADR的出現(xiàn)時(shí)間及轉(zhuǎn)歸情況

對比劑致ADR的出現(xiàn)時(shí)間分布較分散，較快的為用藥后1 min出現(xiàn)ADR，較慢的為用藥后72 h出現(xiàn)ADR，10 min內(nèi)出現(xiàn)的ADR共725例(占84.50%)，見表4。ADR轉(zhuǎn)歸情況，治愈523例(占60.96%)，好轉(zhuǎn)330例(占38.46%)，死亡3例(占0.35%)，不詳1例(占0.12%)，未好轉(zhuǎn)1例(占0.12%)。

表4 對比劑致ADR的出現(xiàn)時(shí)間分布Tab 4 Distribution of occurrence of ADR induced by contrast mediums

3 討論

隨著臨床冠狀動(dòng)脈造影、介入手術(shù)、CT增強(qiáng)檢查及磁共振成像檢查越來越多，對比劑的使用也逐年增加。文獻(xiàn)報(bào)道，目前全世界接受碘對比劑放射學(xué)檢查的患者已超過7 500萬人次/年[2]。本研究納入2010—2018年我院上報(bào)的對比劑致ADR報(bào)告，整理相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析討論。

3.1 對比劑致ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

由表1可以看出，使用對比劑發(fā)生ADR的男性患者明顯多于女性患者；從年齡分布看，以>50～60歲患者最多，其次為>40～50歲、>60～70歲這2個(gè)年齡段。說明隨著年齡的增長，生理機(jī)能減退，藥物代謝變慢，藥物蓄積增加，導(dǎo)致ADR發(fā)生率升高[2-3]。但也與該年齡段人群進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查及冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)量增多相符，具體原因還有待探討。

3.2 對比劑致ADR的特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)

對比劑的增強(qiáng)效果與碘的濃度有關(guān)，對比劑引起的過敏反應(yīng)也與碘息息相關(guān)。碘本身具有抗原性而無免疫原性，進(jìn)入機(jī)體后其抗原表位與人體內(nèi)白蛋白結(jié)合，在抗原-抗體間形成橋梁從而具有免疫原性，進(jìn)而與體內(nèi)組織肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的免疫球蛋白E、免疫球蛋白G抗體結(jié)合，使之釋放組胺、激肽、5-羥色胺和前列腺素等活性物質(zhì)，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮、毛細(xì)血管通透性增加、腺體分泌增加等呼吸道、消化道、皮膚的一系列過敏癥狀。碘對比劑發(fā)生過敏反應(yīng)的機(jī)制目前還不明確，但其過程與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)類似，有多種炎癥細(xì)胞及炎癥因子參與了其發(fā)生和發(fā)展[4]。

目前，臨床使用的對比劑已由非離子型替代了離子型。與離子型相比，非離子型對比劑的結(jié)構(gòu)中引入了多個(gè)羥基，改善了其溶解性并增加了親水性。非離子型對比劑不帶電荷，因此不干擾人體的電平衡；也不與鈣離子發(fā)生作用，故不影響血鈣水平，從而避免了由于血清鈣離子濃度變化而引起的不良反應(yīng)。在溶液中，非離子型對比劑具有低蛋白質(zhì)結(jié)合率、低滲透壓、低化學(xué)毒性、低黏度和吸收快等優(yōu)點(diǎn)，從而增強(qiáng)了組織對對比劑的耐受性。雖然非離子型對比劑有很多優(yōu)點(diǎn)，但其仍有不良反應(yīng)存在。

對比劑所致過敏反應(yīng)與患者自身基礎(chǔ)狀況相關(guān)，與應(yīng)用的對比劑類型及機(jī)體易感性均有關(guān)系。本研究中，碘普羅胺、碘海醇及碘克沙醇發(fā)生過敏反應(yīng)的病例數(shù)占比均較高，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[5-6]。其次為心血管系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，這與藥物特性及臨床使用量較多有關(guān)。碘對比劑所致過敏大多數(shù)較輕微，呈自限性[7]；輕度過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢及蕁麻疹、惡心、嘔吐等，與文獻(xiàn)報(bào)道的對比劑致過敏反應(yīng)以皮膚黏膜表現(xiàn)最為常見相符[8-9]；中度不良反應(yīng)表現(xiàn)為較嚴(yán)重的蕁麻疹、喉頭水腫；重度不良反應(yīng)以心血管系統(tǒng)反應(yīng)為主，表現(xiàn)為血壓降低、心悸，以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為意識障礙。雖然對比劑發(fā)生輕度過敏反應(yīng)較多，但重度不良反應(yīng)仍不容忽視。

3.3 高危人群與對比劑的用藥安全性

高危人群包括兒童、老人、有藥物過敏史者、有心臟病者和有哮喘者等，近期使用過腎上腺素受體拮抗劑或非甾體抗炎藥的這類高危人群，其對比劑不良反應(yīng)發(fā)生率是普通人群的5～10倍，甚至更高，且高危人群與重度不良反應(yīng)密切相關(guān)。因此，對于高危人群，需減少對比劑的使用量；預(yù)先使用抗組胺藥H1受體阻斷劑或糖皮質(zhì)激素[10-12]；用藥前詢問患者過敏史，若患者使用對比劑后出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)或疑似過敏癥狀，要加倍警惕，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，必要時(shí)放棄檢查，以免發(fā)生重度不良反應(yīng)。

3.4 對比劑致ADR出現(xiàn)時(shí)間

碘對比劑的ADR根據(jù)發(fā)生時(shí)間的快慢，分為急性(注射后1 h內(nèi)發(fā)生)、遲發(fā)(注射后1 h至1周內(nèi)發(fā)生)和晚發(fā)不良反應(yīng)(注射1周后發(fā)生)[13]。用藥后30 min內(nèi)發(fā)生的ADR為急性不良反應(yīng)，前期出現(xiàn)皮疹、頭暈、胸悶和憋氣等，其癥狀進(jìn)展迅速，救治難度大。在冠狀動(dòng)脈造影及介入治療的過程中，如果患者出現(xiàn)胸悶、氣短、心悸、血壓和心率降低等癥狀，容易被認(rèn)為是心肌缺血或心功能不全引發(fā)的癥狀，此時(shí)要認(rèn)真對待，給予吸氧、解痙等對癥處理，仔細(xì)觀察患者體征[14]。對比劑的遲發(fā)型不良反應(yīng)通常為輕度至中度，并且為自限性，如惡心、嘔吐和頭痛等，需對癥治療。

3.5 對比劑致ADR的預(yù)防措施

3.5.1 正確對待碘過敏試驗(yàn)：對于術(shù)前做碘過敏試驗(yàn)?zāi)芊耦A(yù)測過敏反應(yīng)的發(fā)生，《中華人民共和國藥典》(2015年版)沒有要求必須進(jìn)行碘過敏試驗(yàn)。大樣本病例研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，做碘過敏試驗(yàn)與不做碘過敏試驗(yàn)的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率相仿[15]。對比劑的藥品說明書中注明，由于碘過敏試驗(yàn)不能預(yù)測對比劑是否會發(fā)生嚴(yán)重或致命的反應(yīng)，所以建議不進(jìn)行碘過敏試驗(yàn)。

3.5.2 詢問病史：進(jìn)行影像學(xué)檢查前要問清楚患者病史，包括基礎(chǔ)疾病是否嚴(yán)重、是否為過敏體質(zhì)、是否有過敏史或?qū)Ρ葎┻^敏史、是否有嚴(yán)重肝腎疾病等。了解患者病史能夠有效減少對比劑使用后的不良反應(yīng)發(fā)生概率。

3.5.3 做好抗過敏治療的準(zhǔn)備：檢查過程中及結(jié)束后要嚴(yán)密觀察患者的反應(yīng)，盡量緩解患者的緊張情緒，當(dāng)出現(xiàn)不同程度的癥狀時(shí)，要根據(jù)情況給予對癥治療，出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停止注射對比劑，必要時(shí)進(jìn)行抗過敏治療[16]。對于輕度不良反應(yīng)，可給予口服抗過敏藥；對于中度不良反應(yīng)，可肌內(nèi)注射地塞米松、異丙嗪及吸氧等；對于重度不良反應(yīng)及過敏性休克，要立即搶救，給予腎上腺素、氫化可的松或地塞米松、抗組胺藥及血管活性藥物等抗休克治療，必要時(shí)采用甲潑尼龍沖擊療法，盡快緩解癥狀，嚴(yán)密觀察并監(jiān)測生命指標(biāo)，以防止過敏性休克再次發(fā)生。

4 結(jié)論

綜上所述，2010—2018年我院共上報(bào)對比劑致ADR報(bào)告858例，其中有32例嚴(yán)重的ADR，部分嚴(yán)重的ADR導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長、基礎(chǔ)疾病加重和危及生命，并出現(xiàn)了3例死亡病例，因此，對比劑在臨床使用中存在的風(fēng)險(xiǎn)不可忽視。

對于已知的ADR，臨床醫(yī)師如能正確診斷疾病、掌握所用藥品的情況、制定合理的治療方案，則可有效地避免或減輕潛在的ADR；對于新的ADR，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)做到仔細(xì)觀察，利用信息化技術(shù)及時(shí)上報(bào)，以利于在以后的應(yīng)用中避免該類不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，積極宣傳ADR上報(bào)工作的重要性，是提高臨床合理用藥的關(guān)鍵。

不同的對比劑所致ADR的發(fā)生率和嚴(yán)重程度存在較大差異，在使用前要仔細(xì)詢問患者病史，用藥過程中需加強(qiáng)監(jiān)測，針對高危人群要加強(qiáng)管理，在用藥的各環(huán)節(jié)做好應(yīng)對工作，盡量避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，最大限度地保障患者的生命安全。