中國神經(jīng)科學學會精神病學基礎與臨床分會抑郁障礙研究聯(lián)盟

抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)共病焦慮障礙或共患焦慮癥狀相當常見且重要，學界普遍認可抑郁癥存在焦慮因子或焦慮癥狀群，逐漸確立了焦慮性抑郁癥(Anxious Depression)的概念[1]。直到2013年美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth edition，DSM-5)發(fā)布，焦慮性抑郁癥亞型才有了真正的疾病編碼，作為抑郁障礙的8種特征標注之一，稱為抑郁癥伴焦慮痛苦特征(Major Depressive Disorder with Anxious Distress)。研究發(fā)現(xiàn)，37.3%的抑郁癥患者共病某種類型的焦慮障礙，而標注為抑郁癥伴焦慮痛苦特征者占74.63%[2]。這類患者抑郁癥狀與焦慮癥狀均較嚴重，病程遷延，認知功能損害明顯，自殺風險更高，所需治療時間更長且臨床治愈率更低[3～5]。

目前國內(nèi)外已有多個權威的抑郁癥治療或管理指南，包括《加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT)成人抑郁癥管理指南(2016)》《世界生物精神病學會聯(lián)合會(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)抑郁癥藥物治療(2017)》《佛羅里達最佳實踐指南-成人抑郁癥藥物治療(2017)》《英國精神藥理學會(British Association for Psychopharmacology，BAP)抗抑郁藥治療抑郁障礙循證指南(2008修訂版)》《中國抑郁障礙防治指南(第二版)(2015)》[6～10]等，但鮮有提及焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的診治問題。為此，中國神經(jīng)科學學會精神病學基礎與臨床分會(Chinese Society of Neuroscience & Psychiatry，CSNP)抑郁障礙研究聯(lián)盟組織精神醫(yī)學學科的臨床專家，參考上述指南并綜合評價近年來國內(nèi)外臨床研究相關文獻，形成針對伴焦慮痛苦特征抑郁癥診治的專家共識，希望為臨床實踐提供借鑒。

1 證據(jù)水平和推薦級別

1.1 證據(jù)水平 根據(jù)臨床研究設計及實施方案，評定其研究結論的證據(jù)等級：1級證據(jù)，為至少2項足夠樣本量的重復雙盲(Double Blind，DB)-隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)和/或高質(zhì)量薈萃分析；2級證據(jù)，為至少1項足夠樣本量的DB-RCT和/或薈萃分析；3級證據(jù)，為前瞻性非隨機對照試驗(開放性臨床研究)、病例報告或回顧性研究；4級證據(jù)，為專家建議/共識[6]。

1.2 推薦級別 根據(jù)證據(jù)強度、結合臨床應用的療效與安全性，確定推薦建議：一線推薦，1級證據(jù)+臨床應用療效和安全性評價平衡；二線推薦，3級或以上的證據(jù)+臨床應用療效與安全性評價平衡；三線推薦，4級或以上證據(jù)+臨床應用療效和安全性評價不平衡[6]。

2 臨床評估與診斷

2.1 臨床評估 臨床評估應遵循國內(nèi)外相關指南。針對伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)，可采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)的焦慮/軀體化因子(包括條目10、11、12、13、15和17)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)或者結合蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁評分量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)和抑郁癥狀調(diào)查表(Inventory for Depressive Symptomatology，IDS)。DSM-5建議臨床醫(yī)生基于診斷標準中5條癥狀出現(xiàn)的條目數(shù)來評估焦慮痛苦的嚴重程度。此外，世界衛(wèi)生組織心身健康指數(shù)5項(5-item World Health Organization Well-Being Index，WHO-5)、精神障礙初級保健評估患者健康問卷9項(Primary Care Evaluation of Mental Disorders 9-item Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、廣泛性焦慮障礙7項量表(Generalized Anxiety Disorder 7-item Scale，GAD-7)、焦慮痛苦特征量表(Clinically Useful Depression Outcome Scale to include items capturing the anxious distress specifier，CUDOS-A)和DSM-5焦慮痛苦特征標注訪談(DSM-5 Anxious Distress Specifier Interview，DADSI)等，因其操作便捷、敏感且效度良好，也可以用于評估抑郁和焦慮癥狀[11]。見表1。

表1 伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的評估工具

2.2 診斷標準 DSM-5將抑郁癥伴焦慮痛苦特征定義為在抑郁發(fā)作或持續(xù)性抑郁障礙(心境惡劣)的大部分日子里，存在下列癥狀中至少2條，且持續(xù)存在2周以上，包括：(1)感到激動或緊張；(2)感到異常的坐立不安；(3)因擔心而難以集中注意力；(4)害怕可能發(fā)生可怕的事情；(5)感覺可能失去自我控制。

3 治療原則與策略

3.1 治療原則 伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的治療與管理應遵循國內(nèi)外學術組織所發(fā)布指南中關于抑郁癥的通用原則：在建立醫(yī)患同盟基礎上，實施基于評估的治療，采取以藥物治療為主、結合心理治療和物理治療的綜合治療方式，堅持全病程治療，關注社會功能恢復等。

3.2 治療策略 目前，部分指南針對焦慮性抑郁癥提出了基于循證證據(jù)的藥物、物理和心理治療推薦?！禖ANMAT成人抑郁癥管理指南(2016)》推薦具有廣泛性焦慮障礙治療適應證的抗抑郁藥應用于伴焦慮痛苦特征抑郁癥患者的治療，包括5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)中的帕羅西汀、舍曲林和艾司西酞普蘭，及5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitors, SNRIs)中的文拉法辛和度洛西汀[6]。《WFSBP抑郁癥藥物治療指南(2017)》提出，對伴有明顯焦慮癥狀或共病焦慮障礙(驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙或創(chuàng)傷后應激障礙)的抑郁癥患者可采用SSRIs或文拉法辛、三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic Antidepressants, TCAs)或單胺氧化酶抑制劑(Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOIs)治療[7]。

本共識按照前述證據(jù)水平和推薦級別標準，綜合評價國內(nèi)外最新臨床研究文獻，形成了對于伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的治療建議，詳見表2。

表2 伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的治療推薦

3.2.1 藥物治療

3.2.1.1 抗抑郁藥單獨使用 SSRIs：作為常用于抑郁癥一線治療的第二代抗抑郁藥，盡管治療焦慮性抑郁癥的療效或遜于非焦慮性抑郁癥，但研究表明SSRIs對于焦慮性抑郁癥有明確的療效，且?guī)追N不同藥物之間治療效果無顯著差異[12]。推薦SSRIs(氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)為治療焦慮性抑郁癥的一線藥物(1級證據(jù)/一線推薦)。

SNRIs：是抑郁癥、焦慮障礙的一線治療藥物，SNRIs(文拉法辛、度洛西汀)對焦慮性抑郁癥的療效明確，而且文拉法辛的臨床治愈率較SSRIs的氟西汀更高[13]。因此，文拉法辛和度洛西汀獲得一線推薦(1級證據(jù)/一線推薦)。

去甲腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑(Norepine-phrine-Dopamine Reuptake Inhibitor, NDRI)：代表藥物安非他酮，治療焦慮性抑郁癥的療效與SSRIs、SNRIs相當，為一線藥物(1級證據(jù)/一線推薦)。

去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepre-ssants, NaSSA)：代表藥物米氮平，是抑郁癥的一線治療藥物，但在焦慮性抑郁癥的治療應用僅見個別開放研究報道，尚缺乏高等級臨床研究證據(jù)。推薦為二線藥物(3級證據(jù)/二線推薦)。

其他抗抑郁藥：包括MAOIs、TCAs與伏硫西汀等。MAOIs(嗎氯貝胺等)臨床很少或不再使用，因此不做推薦；TCAs可用于伴高焦慮水平的抑郁癥患者，然而由于安全性方面的限制，建議作為二線用藥(1級證據(jù)/二線推薦)。目前尚缺乏伏硫西汀治療焦慮性抑郁癥的實證證據(jù)，暫不推薦。

3.2.1.2 抗抑郁藥聯(lián)合使用 包括文拉法辛與米氮平聯(lián)用(加州火箭燃料，California Rocket Fuel)在內(nèi)的抗抑郁藥組合使用，常作為單藥治療效果欠佳的第二步干預方案[14]。臨床上，不同抗抑郁藥聯(lián)合應用于焦慮性抑郁癥非常普遍，但由于聯(lián)用的劑量往往更高，也易導致更多的不良反應[15]。因此，聯(lián)用策略能否用于焦慮性抑郁癥治療尚待研究，暫不推薦。

3.2.1.3 增效藥物 常用的增效藥物包括非典型抗精神病藥、丁螺環(huán)酮、苯二氮類藥物等。(1)非典型抗精神病藥：阿立哌唑、依匹哌唑、喹硫平緩釋片、奧氮平聯(lián)合氟西汀(奧氟合劑)已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于難治性抑郁癥的增效治療。通過文獻復習結合《CANMAT/國際雙相障礙協(xié)會(International Society for Bipolar Disorders，ISBD)雙相障礙管理指南(2018)》中非典型抗精神病藥在雙相抑郁中的治療推薦[16]及相關臨床研究，形成以下推薦：喹硫平緩釋片單藥或增效為一線藥物(1級證據(jù)/一線推薦)；阿立哌唑添加治療為一線藥物(1級證據(jù)/一線推薦)[17]；氟西汀聯(lián)合奧氮平(或奧氟合劑)為二線藥物(1級證據(jù)/二線推薦)；依匹哌唑輔助治療為二線治療(1級證據(jù)/二線推薦)[18]；魯拉西酮單藥或添加治療為二線治療(2級證據(jù)/二線推薦)[19]。(2)丁螺環(huán)酮：丁螺環(huán)酮增效治療伴焦慮癥狀的抑郁癥患者具有肯定療效[5,20]，推薦作為增效治療的一線藥物(2級證據(jù)/一線推薦)。(3)苯二氮類藥物：苯二氮類藥物聯(lián)合一種抗抑郁藥可減輕抑郁癥伴有的焦慮癥狀[21,22]。鑒于苯二氮類藥物的藥理特性，臨床使用應充分權衡有效性、不良反應及濫用風險。推薦為三線藥物(2級證據(jù)/三線推薦)，且限于短期使用(<4周)。

3.2.2 物理治療 電抽搐治療(Electroconvulsive Therapy, ECT)、重復經(jīng)顱磁刺激治療(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial Direct Current Stimulation, tDCS)、迷走神經(jīng)刺激術(Vagus Nerve Stimulation, VNS)、深部腦刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)、磁抽搐治療(Magnetic Seizure Therapy, MST)等神經(jīng)調(diào)控技術，已經(jīng)逐漸應用于抑郁癥及其急癥、難治性患者的治療。目前，rTMS已成為抑郁癥一線治療方式，ECT受限于不良反應而為二線推薦。而針對焦慮性抑郁癥，綜合考慮相關研究證據(jù)，推薦抗抑郁藥聯(lián)合rTMS為一線治療(1級證據(jù)/一線推薦)[23]，聯(lián)合ECT為二線治療(1級證據(jù)/二線推薦)[24]。其他物理治療研究較少，也無充分的臨床使用實證，暫不推薦。

3.2.3 心理治療 認知行為治療(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)、人際心理治療(Interpersonal Psychotherapy, IPT)是抑郁癥的一線治療，可以作為抗抑郁藥物治療的替代或補充[6]。研究發(fā)現(xiàn)CBT增效治療焦慮性抑郁癥，有效率和臨床治愈率均為30%左右[25,26]。IPT對抑郁焦慮共病具有確切的癥狀改善作用[27]。推薦CBT輔助治療為一線選擇(2級證據(jù)/一線推薦)，IPT輔助治療為二線選擇(3級證據(jù)/二線推薦)。

4 小結與展望

DSM-5引入抑郁癥亞型與特征標注的概念，提示根據(jù)不同抑郁癥亞型或特征來制定個體化治療策略的重要性。伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)因其癥狀復雜、病程遷延、治療棘手，更值得臨床醫(yī)生高度重視，及時識別與明確診斷，幫助患者早期控制病情、回歸社會并減少復發(fā)。臨床上，需根據(jù)焦慮性抑郁癥診斷標準，結合相關量表進行全面評估。藥物治療是針對焦慮性抑郁癥的主要治療方式，目前SNRIs、SSRIs和安非他酮單藥為一線推薦；阿立哌唑、喹硫平緩釋片、丁螺環(huán)酮為增效治療一線推薦。rTMS、CBT可作為輔助治療時非藥物治療的一線選擇。需要指出的是，迄今針對焦慮性抑郁癥診治相關臨床研究遠非充分，亟待通過開展大樣本、多中心、隨機對照研究結合真實世界研究獲得更強有力的循證證據(jù)以協(xié)助抑郁癥及其亞型的精準診斷、個體化治療及療效預測；幫助更多的抑郁癥患者走出陰霾，回歸社會。

聯(lián)盟成員：

劉曉華，彭代輝，王韻，吳彥，方貽儒(上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心)；汪作為(上海市虹口區(qū)精神衛(wèi)生中心)；吳志國(上海德濟醫(yī)院)；張克讓，王彥芳(山西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)；郭文斌(中南大學湘雅二醫(yī)院)；施劍飛(杭州市第七人民醫(yī)院)；馬現(xiàn)倉(西安交通大學第一附屬醫(yī)院)；蘇允愛(北京大學第六醫(yī)院)；榮晗，張迎黎(深圳市康寧醫(yī)院)；徐佳(哈爾濱市第一?？漆t(yī)院)；楊曉東(山東省精神衛(wèi)生中心)；李毅(武漢市精神衛(wèi)生中心)