崔健 侯軍君 黃麗 吳紅 崔月倩 高勇 管林

【摘要】 目的：探討一種針對(duì)初治癌性神經(jīng)病理性疼痛快速、有效的滴定策略。方法：選取2018年1月-2020年1月在某腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院初治的癌性神經(jīng)病理性疼痛患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組和對(duì)照組，各60例。對(duì)照組應(yīng)用鹽酸嗎啡片常規(guī)滴定，疼痛有效控制后改為羥考酮緩釋片維持。干預(yù)組應(yīng)用羥考酮緩釋片聯(lián)合加巴噴丁治療。比較兩組治療第24、48、72小時(shí)及第1周時(shí)疼痛控制、負(fù)性情緒、睡眠質(zhì)量改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生請(qǐng)況。結(jié)果：干預(yù)組治療第24、48、72小時(shí)的疼痛控制率均高于對(duì)照組（P<0.05）。干預(yù)組治療第24、48小時(shí)的焦慮情緒與睡眠質(zhì)量改善率均高于對(duì)照組（P<0.05）。干預(yù)組治療第24小時(shí)的抑郁情緒改善率高于對(duì)照組（P<0.05）。干預(yù)組惡心嘔吐及便秘發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：羥考酮為背景用藥聯(lián)合加巴噴丁滴定治療初治癌性神經(jīng)病理性疼痛可快速有效地控制患者疼痛、改善負(fù)性情緒及睡眠質(zhì)量，且安全性好，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 羥考酮 加巴噴丁 癌性神經(jīng)病理性疼痛 滴定

Clinical Study on Titration Strategy of Primary Malignant Neuropathic Pain/CUI Jian， HOU Junjun， HUANG Li， WU Hong， CUI Yueqian， GAO Yong， GUAN Lin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： 073-077

[Abstract] Objective： To explore a rapid and effective titration strategy for primary malignant neuropathic pain. Method： A total of 120 patients with malignant neuropathic pain initially treated in a specialized cancer hospital from January 2018 to January 2020 were selected. They were divided into intervention group and control group according to the random number table method， with 60 patients in each group. The control group was routinely titrated with Morphine Hydrochloride Tablets， and after the pain was effectively controlled， Oxycodone Sustained Release Tablets were used for maintenance. The intervention group was treated with Oxycodone Sustained Release Tablets combined with Gabapentin. Pain control， improvement of negative mood， sleep quality at 24， 48， 72 h and

1 week of treatment and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The pain control rate at 24， 48 and 72 h of treatment in the intervention group were higher than those in the control group （P<0.05）. The anxiety and sleep quality improvement rates at 24 and 48 h of treatment in the intervention group were higher than those in the control group （P<0.05）. The improvement rate of depression at 24 h of treatment in the intervention group was higher than that in the control group （P<0.05）. The incidence of nausea， vomiting and constipation in the intervention group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Oxycodone as background drug combined with Gabapentine titration in the treatment of primary malignant neuropathic pain can rapidly and effectively control patients pain， improve negative mood and sleep quality， and is safe. which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Oxycodone Gabapentin Malignant neuropathic pain Titration

First-authors address： Taian Tumor Prevention and Treatment Hospital， Taian 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.019

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是由于軀體感覺(jué)系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛[1]。其中癌性神經(jīng)病理性疼痛（malignant neuropathic pain，MNP）在腫瘤診療中較為常見(jiàn)，39%的癌痛患者伴有神經(jīng)病理性疼痛[2]。其病因較為復(fù)雜，腫瘤侵犯神經(jīng)、某些具有神經(jīng)毒性的化療藥物、手術(shù)及放療損傷均可導(dǎo)致[3]。中國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì)癌痛診療規(guī)范及美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南均推薦伴有神經(jīng)病理性疼痛的癌痛患者可輔助使用抗抑郁藥、抗驚厥藥進(jìn)行治療[4-5]。加巴噴丁作為新一代抗驚厥藥，可通過(guò)抑制感覺(jué)神經(jīng)的過(guò)度電沖動(dòng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，對(duì)神經(jīng)性疼痛有較好的治療效果，且能明顯降低神經(jīng)病理性癌痛者阿片耐受指數(shù)[6-9]。相關(guān)研究顯示阿片類(lèi)藥物聯(lián)合加巴噴丁治療中重度癌痛患者療效確切，在老年癌性神經(jīng)病理性疼痛治療中也有著良好的效果及安全性[10-12]。但針對(duì)初治癌性神經(jīng)病理性疼痛患者的研究較少，本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法，觀察羥考酮為背景用藥聯(lián)合加巴噴丁初始滴定對(duì)癌性神經(jīng)病理性疼痛的療效及安全性，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年11月在某腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院治療的癌性神經(jīng)病理性疼痛患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲;既往無(wú)阿片類(lèi)藥物治療史;利茲神經(jīng)病理性癥狀和體征疼痛評(píng)分（LANSS）≥12分，疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）≥4分，焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）≥53分，抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）≥50分，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）>7分;預(yù)計(jì)生存期≥1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能口服給藥者;認(rèn)知障礙者;對(duì)藥物成分過(guò)敏者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為干預(yù)組和對(duì)照組，各60例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組采用鹽酸嗎啡片（生產(chǎn)廠家：杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H63020014，規(guī)格：5 mg）治療。根據(jù)阿片未耐受患者滴定原則，NRS 4～6分者，口服鹽酸嗎啡片10 mg/次，1次/4 h;NRS 7～10分者，口服鹽酸嗎啡片15 mg/次，1次/4 h。疼痛有效控制后按照2︰3的換算關(guān)系將鹽酸嗎啡片換算為等量的羥考酮緩釋片（生產(chǎn)廠家：BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140124，規(guī)格：5 mg）每12小時(shí)口服維持治療。干預(yù)組羥考酮緩釋片聯(lián)合加巴噴?。ㄉa(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批注文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030662，規(guī)格：0.1 g）治療。NRS 4～6分者口服羥考酮緩釋片10 mg/次，1次/12 h為背景用藥;NRS 7～10分者應(yīng)用羥考酮緩釋片20 mg/次，1次/12 h為背景用藥;在此基礎(chǔ)上同步加用加巴噴丁膠囊，第一天服用加巴噴丁0.3 g/次，1次/d;第二天服用0.3 g/次，2次/d;第三天服用0.3 g/次，3次/d。根據(jù)緩解疼痛的需要按照每次加用0.3 g，最高可至1.8 g/d，分3次服用。當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受時(shí)酌情減量。期間兩組均接受鹽酸嗎啡片治療爆發(fā)痛。當(dāng)患者NRS評(píng)分≤3分，爆發(fā)痛次數(shù)≤3次/24 h時(shí)，停止調(diào)整羥考酮緩釋片及加巴噴丁的固定劑量。

1.3 觀察指標(biāo)與判定方法 比較兩組治療第24、48、72小時(shí)及第1周時(shí)疼痛控制、負(fù)性情緒及睡眠情況改善情況。疼痛情況采用NRS評(píng)分判定：數(shù)字0～10分別代表0～10分，0代表無(wú)痛，10代表最痛，1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。焦慮情況采用SAS評(píng)分判定：標(biāo)準(zhǔn)總分≥50表示存在焦慮情緒。抑郁情況采用SDS評(píng)分判定：標(biāo)準(zhǔn)總分≥53分，表示存在抑郁情緒。睡眠質(zhì)量采用PSQI評(píng)分判定：總分0～21分，≤7分為睡眠質(zhì)量基本滿意，>7分為睡眠質(zhì)量差。當(dāng)患者各評(píng)分低于分界點(diǎn)視為改善，即疼痛控制為NRS評(píng)分≤3分;焦慮改善為SAS<50分;抑郁改善為SDS<53分;睡眠情況改善為PSQI≤7分。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括惡心嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制及皮膚瘙癢。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、神經(jīng)病理性疼痛病因等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)疼痛控制、負(fù)性情緒及睡眠質(zhì)量改善情況。干預(yù)組治療第24、48、72小時(shí)的疼痛控制率均高于對(duì)照組（P<0.05）。干預(yù)組治療第24、48小時(shí)的焦慮情緒與睡眠質(zhì)量改善率均高于對(duì)照組（P<0.05）。干預(yù)組治療第24小時(shí)的抑郁情緒改善率高于對(duì)照組（P<0.05）。治療1周時(shí)，兩組疼痛控制、負(fù)性情緒及睡眠質(zhì)量改善情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 干預(yù)組惡心嘔吐與便秘發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組頭暈、嗜睡及尿潴留發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組均未發(fā)生呼吸抑制與皮膚瘙癢。見(jiàn)表3。

3 討論

癌癥相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛非常普遍，腫瘤細(xì)胞的侵襲、化療藥物的損傷都可導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[13]。對(duì)于MNP尚缺乏可靠的流行病學(xué)研究與有效的診斷評(píng)估工具，臨床醫(yī)師和癌痛患者對(duì)其的認(rèn)知水平還需進(jìn)一步提高[14]。其病因及形成機(jī)制復(fù)雜，往往合并多種因素，癌痛性質(zhì)多樣化，應(yīng)用單一藥物通常效果不顯著，中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)敏化導(dǎo)致的疼痛信號(hào)放大，是疼痛控制不佳的最主要原因[15-16]。多項(xiàng)研究證實(shí)阿片類(lèi)藥物對(duì)神經(jīng)病理性疼痛有效，其中以羥考酮最為明顯，其不僅作用于μ受體，同時(shí)也作用于κ受體[17]。目前推薦抗驚厥、抗抑郁類(lèi)藥物為治療癌性神經(jīng)病理性疼痛的首選[18]。加巴噴丁即1-氨甲基-環(huán)己烷乙酸，是一種新型抗癲癇藥，2002年美國(guó)食品藥品管理局正式批準(zhǔn)通過(guò)其成為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥[19]。它能作用于電壓依賴性鈣通道，可選擇性與鈣離子通道α2δ亞單位相結(jié)合，降低鈣離子的內(nèi)流、抑制谷氨酸鹽、去甲腎上腺素和P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗驚厥和抗焦慮的作用[3]。國(guó)內(nèi)外研究資料表明，其臨床應(yīng)用安全，患者耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，藥物之間相互作用輕微，是治療NP的理想藥物。但由于NP的機(jī)制比較復(fù)雜，有時(shí)可能需要針對(duì)不同的發(fā)病機(jī)制制定幾種藥物聯(lián)合治療方案[20]。

基于上述觀點(diǎn)，本研究針對(duì)MNP應(yīng)用羥考酮聯(lián)合加巴噴丁的治療方式進(jìn)行滴定治療，并與常規(guī)嗎啡滴定法進(jìn)行比較。與大部分研究方法不同的是本研究著重觀察不同時(shí)間點(diǎn)兩組疼痛控制，負(fù)性情緒及睡眠質(zhì)量改善情況。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組治療第24、48、72小時(shí)的疼痛控制率均高于對(duì)照組（P<0.05）;干預(yù)組治療第24、48小時(shí)的焦慮情緒與睡眠質(zhì)量改善率均高于對(duì)照組（P<0.05）;干預(yù)組治療第24小時(shí)的抑郁情緒改善率高于對(duì)照組（P<0.05）;在治療第1周兩組疼痛控制、負(fù)性情緒及睡眠質(zhì)量改善情況趨于一致;干預(yù)組惡心嘔吐與便秘發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05），本研究中兩種治療方式在治療第1周時(shí)分別有98.33%、95.00%的患者達(dá)到疼痛控制，但對(duì)比發(fā)現(xiàn)，羥考酮聯(lián)合加巴噴丁在快速鎮(zhèn)痛、快速改善負(fù)性情緒、睡眠質(zhì)量方面存在明顯優(yōu)勢(shì)，減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，提高用藥安全。

綜上所述，羥考酮為背景用藥聯(lián)合加巴噴丁滴定治療初治癌性神經(jīng)病理性疼痛可快速有效地控制患者疼痛、改善負(fù)性情緒及睡眠質(zhì)量，且安全性好，值得臨床推廣。下一步筆者將針對(duì)不同原因（腫瘤侵犯、放化療損傷等）導(dǎo)致的MNP進(jìn)行研究觀察，探討個(gè)體化的鎮(zhèn)痛方案。

參考文獻(xiàn)

[1]邢國(guó)剛，韓濟(jì)生.神經(jīng)病理性疼痛的新定義[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2011，17（10）：595-596.

[2] Piano V，Verhagen S，Schalkwijk A，et al.Treatment for neuropathic pain in patients with cancer：comparative analysis of recommendations in national clinical practice guidelines from European countries[J].Pain Pract，2014，14（1）：1-7.

[3] Lema M J，F(xiàn)oley K M，Hausheer F H.Types and epidemiology of cancer-related neuropathic pain：the intersection of cancer pain and neuropathic pain[J].Oncologist，2010，15（Suppl 2）：3-8.

[4]中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2018，23（10）：937-944.

[5] Reis-Pina P，Lawlor P G，Barbosa A.Cancer-Related Pain Management and the Optimal Use of Opioids[J].Acta Med Port，2015，28（3）：376-381.

[6] Field M J，Li Z，Schwarz J B.Ca2+ channel alpha2-delta ligands for the treatment of neuropathic pain[J].J Med Chem，2007，50（11）：2569-2575.

[7] Nickel F T，Seifert F，Lanz S，et al.Mechanisms of neuropathic pain[J].Eur Neuropsychopharmacol，2012，22（2）：81-91.

[8]范華何，杰文.加巴噴丁的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].海峽藥學(xué)，2017，24（6）：116-119.

[9]薛鈞，劉晶煜，李文娟，等.加巴噴丁對(duì)癌性神經(jīng)病理性疼痛病人阿片耐受指數(shù)的影響[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2019，25（2）：120-124.

[10]左蕾，楊曉秋.阿片藥物聯(lián)用加巴噴丁治療中重度癌痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2019，25（7）：504-512.

[11]龔軍，胡美琴，李榮峰，等.羥考酮聯(lián)合加巴噴丁治療中重度癌性疼痛的Meta-分析[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2018，41（7）：1323-1329.

[12]王婷，方俊，田玲，等.鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合加巴噴丁治療老年癌性神經(jīng)病理性疼痛的回顧性研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，44（7）：927-932.

[13]付強(qiáng)，陳元.癌性神經(jīng)病理性疼痛概述[J].藥品評(píng)價(jià)，2012，9（3）：13-19.

[14]盧帆，宋莉，劉慧.癌性神經(jīng)病理性疼痛的評(píng)估和診療現(xiàn)狀[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2015，21（9）：692-696.

[15] Fallon M T，Wilcock A，Kelly C A，et al.Oral Ketamine vs Placebo in Patients With Cancer-Related Neuropathic Pain：A Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncol，2018，4（6）：870-872.

[16] Hald A，Nedergaard S，Hansen R R，et al.Differential activation of spinal cord glial cells in murine models of neuropathic and cancer pain[J].Eur J Pain，2009，13（2）：138-145.

[17]李小梅，董艷娟，李慧莉，等.癌性神經(jīng)病理性疼痛的阿片藥物治療[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2011，17（8）：454-458.

[18]汪品嘉，李鑫，姚文秀.癌性神經(jīng)病理性疼痛的輔助鎮(zhèn)痛藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2019，1（36）：77-80.

[19] Bennett M I，Simpson K H.Gabapentin in the treatment of neuro-pathic pain[J].Palliat Med，2004，18（1）：5-11.

[20]馮潔，李麗，耿立成.加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（14）：2167-2169.

（收稿日期：2020-05-08） （本文編輯：田婧）