楊雪柔 孫曙光

【摘要】 糖尿病和心血管疾病都是目前受到廣泛關(guān)注和研究的公共健康問題，心力衰竭因其日益上升的發(fā)病率、住院率、死亡率及較高的醫(yī)療負擔，也越來越受到密切關(guān)注。糖尿病患者心衰的患病率明顯增加，故對糖尿病患者進行心衰的早期識別與干預(yù)可預(yù)防并延緩心衰的發(fā)生發(fā)展，甚至降低心衰患者的反復(fù)住院率及死亡率。本文就糖尿病并心力衰竭的現(xiàn)況、發(fā)病機制及診療進展等作綜述，以期為臨床治療提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 心力衰竭 SGLT-2抑制劑

Diabetes Mellitus with Heart Failure and Its Treatment Progress/YANG Xuerou， SUN Shuguang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： -185

[Abstract] Diabetes and cardiovascular diseases are all public health problems that are widely concerned and studied. Heart failure is increasingly concerned by its increasing incidence rate， hospitalization rate， mortality rate and higher medical burden. The prevalence of heart failure in diabetic patients increased significantly， so early identification and intervention of heart failure in diabetic patients can prevent and delay the occurrence and development of heart failure， and even reduce the repeated hospitalization rate and mortality of heart failure patients. This article reviews the current situation， pathogenesis， diagnosis and treatment progress of diabetes mellitus with heart failure in order to provide new ideas for clinical treatment.

[Key words] Type 2 diabetes Heart failure SGLT-2 inhibitors

First-authors address： School of Clinical Medicine， Dali University， Dali 671000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.044

糖尿病與心力衰竭都屬于嚴重的公共健康問題，二者因存在一系列潛在的相關(guān)聯(lián)的病理生理過程及作用機制而聯(lián)系緊密[1-3]，已成為研究熱點。只有了解二者之間相互作用機理，才能進行早期、合理的干預(yù)與治療。本綜述通過對糖尿病并心力衰竭的現(xiàn)況進行分析、發(fā)病機制進行研究及診療進展進行闡述，以期為糖尿病并心力衰竭的臨床治療提供新思路。

1 糖尿病并心力衰竭

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）和心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）都是21世紀全球面臨的嚴重且危急的健康問題，據(jù)2017年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計，全球糖尿病患病人數(shù)約4.51億，至2045年全球糖尿病患病人數(shù)將達6.93億[1]。心血管疾病是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因，且相比非糖尿病患者，糖尿病患者的心血管風險顯著增加。研究表明糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病風險是非糖尿病患者的2倍，且通常比非糖尿病患者早14.6年出現(xiàn)[2]。而心力衰竭（heart failure，HF，以下簡稱為心衰），作為心血管疾病的終末階段，在糖尿病的心血管并發(fā)癥中位居第二，因其高住院率、死亡率及日益增長的醫(yī)療負擔，也成為日益嚴重的公共健康問題之一，據(jù)心血管疾病研究進展發(fā)現(xiàn)全球多達五分之一的人最終將進展為心力衰竭[2]。

流行病學調(diào)查顯示糖尿病患者心衰的發(fā)病率為9%～22%，比非糖尿病患者增加2～4倍[3]。也有研究表明非糖尿病患者，若糖化血紅蛋白高于5.5%，心衰風險也將會增加。結(jié)果顯示糖化血紅蛋白每增加1%，心衰風險增加39%，而2型糖尿病患者糖化血紅蛋白每升高1%，心衰的風險將增加8%～16%[4]。由此可見不管是否患有糖尿病，心衰的發(fā)病風險都與糖化血紅蛋白指標相關(guān)。其次糖尿病是心力衰竭的一個獨立危險因素[5]，在慢性心力衰竭人群中約25%患者合并2型糖尿病，其中超過40%的2型糖尿病患者因心衰加重而反復(fù)住院治療，同時2型糖尿病也加劇了心衰并發(fā)癥的發(fā)生風險，包括死亡[6]。糖尿病引起的心衰主要分為射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）和保留射血分數(shù)的心力衰竭（HFpEF）兩類，其共同之處都是心肌力量減弱導致心臟收縮、舒張功能下降，進而加重心衰進展。近年來，新型降糖藥物的臨床試驗成功引起了人們對糖尿病合并心力衰竭住院治療的重視。目前許多新型降糖藥物除了有效降低血糖水平外，還能改善心血管事件結(jié)局，降低心衰事件發(fā)生率，保護多器官功能等，這無疑為眾多糖尿病患者帶來福音。因此，對糖尿病患者或糖化血紅蛋白不達標的非糖尿病患者積極地進行心衰干預(yù)及治療十分必要。

2 糖尿病心衰的發(fā)病機制

糖尿病是由多種致病因子引起機體胰島功能減退、胰島素抵抗等致糖、蛋白質(zhì)、脂肪等代謝紊亂的一種綜合征，臨床以高血糖為主要特征。心力衰竭是由于心室射血或充血功能和結(jié)構(gòu)受損，導致灌注不足，無法滿足機體代謝需求引起的臨床綜合征。二者在能量代謝、自主神經(jīng)功能、RAAS等方面相互作用，形成惡性循環(huán)。

2.1 能量代謝紊亂 心肌能量代謝紊亂是心衰發(fā)病的重要機制之一，可促使心衰的進展和惡化，而代謝綜合征及糖尿病等都會對能量代謝途徑產(chǎn)生影響。有報道稱胰島素抵抗可能是糖尿病和心力衰竭發(fā)生的共同因素[7]。由于2型糖尿病患者早在高血糖之前就產(chǎn)生了胰島素抵抗（IR），當合并心衰時，胰島素抵抗將會通過降低心肌的葡萄糖代謝而進一步損害心功能[8]。早中期心衰患者能量主要來源于脂肪酸氧化，心衰終末期則轉(zhuǎn)化為對葡萄糖利用[9-10]。當糖尿病與心力衰竭共存時不僅會因葡萄糖代謝減低無法為心肌提供充足能量而使心功能下降，促進心衰發(fā)展，還會因脂肪酸利用率降低，致體內(nèi)脂肪酸水平升高。大量脂肪酸需要高耗氧量才能代謝，并會促使細胞內(nèi)有毒中間產(chǎn)物的積累，而影響心肌功能。此外，高血糖還可能導致氧化應(yīng)激增加，損傷心肌細胞，導致膠原沉積和心肌纖維化，降低心肌的抗氧化防御，導致內(nèi)皮功能障礙，影響心功能[11]。

2.2 自主神經(jīng)功能失調(diào) 心臟自主神經(jīng)功能障礙是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥的常見表現(xiàn)之一，也是心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的重要危險因素[12]。隨著慢性心力衰竭的深入研究，發(fā)現(xiàn)心衰患者多表現(xiàn)為交感神經(jīng)過度激活，迷走神經(jīng)減退的自主神經(jīng)功能紊亂癥狀[13]，而自主神經(jīng)功能紊亂是導致心力衰竭等心血管疾病發(fā)病率和死亡率增加的重要病理機制[14]。而糖尿病也可通過影響細胞代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)、機體免疫機制等途徑導致交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)功能失衡，而引起心臟自主神經(jīng)功能受損[15-16]。因此，當二者共存時可通過影響自主神經(jīng)功能而促使心衰的發(fā)生發(fā)展。

2.3 RAAS的上調(diào) 近年來有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）相互作用。Cooper等[17]研究發(fā)現(xiàn)RAAS的長期激活使胰島素和胰島素樣生長因子1信號通路改變以及活性氧類形成，從而導致內(nèi)皮功能障礙和胰島素抵抗。RAAS的過度激活能對胰島素的產(chǎn)生、分泌及代謝途徑進行干擾，導致胰島素敏感性降低、葡萄糖代謝紊亂[18]。而也有研究表明心衰可能與RAAS上調(diào)相關(guān)[19]。心衰進展的首要機制源于RAAS的激活，血漿腎素和血管緊張素Ⅱ?qū)儆谘苁湛s劑，當體內(nèi)二者濃度升高時可使交感神經(jīng)處于興奮狀態(tài)，長期持續(xù)可導致血管內(nèi)皮功能低下、血管擴張降低而增加心臟負荷，引發(fā)或加重心力衰竭。RAAS通路的最后一步是醛固酮的釋放，導致鈉水潴留以及鉀的排泄增加[20]，鈉水潴留會增加心臟負荷，導致心衰。醛固酮水平的升高促進炎癥發(fā)生，誘導氧化應(yīng)激，醛固酮過量還會導致胰島素抵抗，并損害胰島β細胞的結(jié)構(gòu)和功能完整性[21]，這導致胰島素釋放和作用減少。目前糖尿病心衰的發(fā)病機制尚未完全明確，仍需一系列的臨床試驗及病理生理研究。

3 糖尿病心衰的診療進展

傳統(tǒng)降糖藥物已無法滿足糖尿病患者對心血管疾病獲益的需求，因此對于新型降糖藥物，除了評估其降糖力度等因素外，應(yīng)考慮更合理、個性化的方法，以達到合理控制血糖及降低心血管風險的效果[22]。目前許多心衰治療指南均提倡心衰的治療重在早期干預(yù)，糖尿病心衰的工作重點應(yīng)放在糖尿病的一級預(yù)防上[23]。糖尿病合并心衰的藥物治療指南通常推薦二甲雙胍作為首選用藥，但因其存在乳酸酸中毒的風險而禁用于嚴重肝腎功能不全的患者，隨后多種新型降糖藥成為研究熱點。

3.1 SGLT-2抑制劑 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）

抑制劑是一類新型口服降糖藥，具有獨特降糖機制，主要通過抑制腎近曲小管上SGLT-2的活性，減少葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，從而起到降糖作用[24]。其對糖尿病心衰的作用機制可能與抑制鈉氫交換、減少心肌壞死和纖維化、改善心肌能量代謝和降低心室前后負荷等有關(guān)[25]。2015年的EMPA-REG OUTCOME研究首次表明了SGLT-2抑制劑在心血管疾病中應(yīng)用的安全性，與安慰劑相比，恩格列凈可使心血管事件死亡風險降低38%，猝死風險減少31%，心衰住院率降低35%[26]。CVD-REAL是最近發(fā)表的一項國際多中心、觀察性隊列研究，主要比較新開始服用SGLT-2抑制劑與新開始服用其他降糖藥物的2型糖尿病患者在心血管方面的有效性，結(jié)果顯示SGLT-2抑制劑治療的患者心衰住院率降低39%[27]。雖然這是一項觀察性研究，但研究結(jié)果與EMPA-REG結(jié)果一致，都肯定了SGLT-2抑制劑對糖尿病心衰患者的獲益。文獻[28]是一項2009-2017年期間進行的通過分析SGLT2抑制劑卡格列凈對10 142例心血管疾病合并2型糖尿病患者心血管結(jié)局的大型臨床隨機對照試驗。該研究結(jié)果顯示入組患者的心血管獲益明顯，心衰住院率較安慰劑降低35%，明顯改善心力衰竭患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量[29]。隨著一系列研究的進展，其在心血管方面的獲益得到大家的共識，2016年ESC發(fā)表的慢性心力衰竭和急性心力衰竭治療指南中也將SGLT-2抑制劑作為慢性心力衰竭合并糖尿病的首選用藥。

3.2 GLP-1受體激動劑 胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）屬于肽類激素的一種，由腸道L細胞分泌，通過作用于胰島β細胞，抑制胰高血糖素的分泌，從而降低血糖;它還可通過多靶點、多途徑發(fā)揮調(diào)脂降壓、保護血管內(nèi)皮、減輕炎癥和氧化應(yīng)激、改善心肌缺血和心功能及抑制心肌細胞凋亡等作用[30]。其中，它通過與心肌細胞表面的GLP-1受體結(jié)合，上調(diào)心肌細胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT-4）、激活蛋白激酶A，加強心肌細胞攝取葡萄糖，而發(fā)揮改善缺血心肌的葡萄糖代謝及心功能的作用[31]。一項關(guān)于長效利拉魯肽和極長效索馬魯肽在降低糖尿病患者心血管不良事件發(fā)生率的研究顯示，二者效果均優(yōu)于安慰劑組[32]，但在改善心臟射血分數(shù)、降低心衰患者住院率方面無明顯效果[33]。仍需更多臨床研究進一步評估GLP-1受體激動劑對心衰患者的療效。

3.3 DPP-4抑制劑 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑是通過抑制胰高血糖素樣多肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的滅活，從而提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進胰島β細胞釋放胰島素并抑制胰島a細胞分泌胰高血糖素，以起到提高體內(nèi)胰島素水平并降低胰高血糖素水平而降低血糖的作用。另一方面，DPP-4抑制劑還可通過多種胰外作用來降低心血管風險，如在心肌缺血再灌注時保護心肌細胞、減少心肌炎癥及纖維化、改善內(nèi)皮細胞功能等[34]。但目前對DPP-4抑制劑在糖尿病合并心衰患者的應(yīng)用上存在爭議，仍需進一步深入探究。相關(guān)研究表明，沙格列汀和阿格列汀可能增加心衰住院風險，西格列汀則不會[35]。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，糖尿病和心力衰竭都是目前日益嚴重公共健康問題，且二者聯(lián)系緊密，易形成惡性循環(huán)，導致其發(fā)病率、重復(fù)住院率、死亡率不斷升高。研究表明心衰診斷的延遲與心衰治療時間延長、住院時間延長和死亡率增加密切相關(guān)[36]，且結(jié)合目前心衰的治療指南提示，對糖尿病患者進行心衰的早期診斷及干預(yù)治療十分必要。新型口服降糖藥SGLT-2抑制劑具有顯著的心血管保護作用，研究表明長期應(yīng)用于2型糖尿病患者可顯著降低心衰發(fā)病率、住院率，改善臨床轉(zhuǎn)歸;GLP-1受體激動劑及DPP-4抑制劑對糖尿病患者也有一定的心血管獲益，但對降低糖尿病患者心衰事件的發(fā)生率上無明顯優(yōu)勢，故在其應(yīng)用上仍需進一步研究。隨著SGLT-2抑制劑進入心衰領(lǐng)域，仍留有許多值得探討的問題，如SGLT-2抑制劑能降低糖尿病心衰患者的住院率，那么能否改善糖尿病心衰患者的心室射血分數(shù)、逆轉(zhuǎn)心室重塑，甚至是否同樣可應(yīng)用于非糖尿病的心衰患者。其二，SGLT-2抑制劑也對血脂有一定影響，研究表明SGLT-2抑制劑可降低甘油三酯（TG）水平，而使高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高[36]。糖尿病是冠心病發(fā)病的獨立危險因素，而低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）對冠心病的發(fā)病也有一定影響，那么SGLT-2抑制劑對血脂的影響是否仍適用于T2DM合并心血管疾病的患者？相信隨著越來越深入的臨床科研進展，此類藥物能為患者在經(jīng)濟及臨床療效上發(fā)揮更大的作用。

參考文獻

[1] Lam C S P，Chandramouli C，Ahooja V，et al.SGLT-2 Inhibitors in Heart Failure： Current Management，Unmet Needs，and Therapeutic Prospects[J].J Am Heart Assoc，2019，8（20）：e013389.

[2] Cho N H，Shaw J E，Karuranga S，et al.IDF Diabetes Atlas： Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2018，138：271-281.

[3] Dunlay S M，Givertz M M，Aguilar D，et al.Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure：A Scientific Statement From the American Heart Association and Heart Failure Society of America[J].J Card Fail，2019，25（8）：584-619.

[4] Ali A，Bain S，Hicks D，et al.SGLT2 Inhibitors： cardiovascular benefits beyond HbA1c-translating evidence into practice[J].Diabetes Ther，2019，10（5）：1595-1622.

[5] Klajda M D，Scott C G，Rodeheffer R J，et al.Diabetes Mellitus Is an Independent Predictor for the Development of Heart Failure： A Population Study[J].Mayo Clin Proc，2020，95（1）：124-133.

[6] Thomas M C.Type 2diabetes and heart failure：challenges and solutions[J].Curr Cardiol Rev，2016，12（3）：249-255.

[7] Bertero E，Maack C.Reply to Metabolic remodelling in heart failure revisited[J].Nat Rev Cardiol，2018，15（12）：780-781.

[8] Riehle C，Abel E D. Insulin Signaling and Heart Failure[J].Circ Res，2016，118（7）：1151-1169.

[9] Bedi K C，Snyder N W，Brandimarto J，et al.Evidence for Intramyocardial Disruption of Lipid Metabolism and Increased Myocardial Ketone Utilization in Advanced Human Heart Failure[J].Circulation，2016，133（8）：706-716.

[10]夏鈺琪，步睿，王曉云.心肌能量代謝與心力衰竭關(guān)系的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2020，26（05）：833-838.

[11] Pradhan A，Vohra S，Vishwakarma P，et al.Review on sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor （SGLT2i） in diabetes mellitus and heart failure[J].Family Med Prim Care，2019，8（6）：1855-1862.

[12] Chorepsima S，Eleftheriadou I，Tentolouris A，et al.Pulse wave velocity and cardiac autonomic function in type 2diabetes mellitus[J].BMC Endocr Disord，2017，17（1）：27.

[13] Stampalija T，Casati D，Monasta L，et al.Brain sparing effect in growth-restricted fetuses is associated with decreased cardiac acceleration and deceleration capacities：a case-control study[J].BJOG，2016，123（12）：1947-1954.

[14] Bhardwaj A，Dunlap M E.Autonomic dysregulation as a therapeutic target for acute HF[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med，2015，17（10）：403.

[15] Benichou T，Pereira B，et al.Heart rate variability in type 2 diabetes mellitus：A systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2018，13（4）：e0195166.

[16]曾圣祥.糖尿病心血管自主神經(jīng)病變機制及心血管結(jié)局[J].重慶醫(yī)學，2018，47（17）：2333-2336.

[17] Cooper S A，Whaley-Connell A，Habibi J，et al.Renin-angiotensinaldosterone system and oxidative stress in cardiovascular insulin resistance[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293（4）：H2009-H2023.

[18] Guido L，Javad H，Whaley-Connell A T，et al.Direct renin inhibition improves systemic insulin resistance and skeletal muscle glucose transport in a transgenic rodent model of tissue renin overexpression[J].Endocrinology，2009，150（6）：2561-2568.

[19] Ofstad A P，Atar D，Gullestad L，et al. The heart failure burden of type 2 diabetes mellitus-a review of pathophysiology and interventions[J]. Heart Fail Rev，2018，23（3）：303-323.

[20] Saad M， Gomceli U， Ravi P，et al.The metabolic model of heart failure： the role of sodium glucose co-transporter-2 （SGLT-2） inhibition[J].Drugs Context，2018，7：212549.

[21] Chen F， Liu J， Wang Y， et al. Aldosterone induces clonal β-cell failure through glucocorticoid receptor[J].Sci Rep，2015，5：13215.

[22] Sharma A，Mentz R J，Granger B B，et al.Utilizing mobile technologies to improve physical activity and medication adherence in patients with heart failure and diabetes mellitus： Rationale and design of the TARGET-HF-DM Trial[J].Am Heart，2019，211：22-33.

[23] Roy B，Pawar P P，Desai R V，et al.A propensity-matched study of the association of diabetes mellitus with incident heart failure and mortality among community - dwelling older adults[J].Am Jcardiol，2011，108（12）：1747-1753.

[24] Pandey J，Tamrakar A K.SGLT2 inhibitors for the treatment of diabetes：a patent review（2013-2018）[J].Expert Opin Ther Pat，2019，29（5）：369-384.

[25]路晨陽，賀秀，景娜，等.SGLT2抑制劑對心力衰竭的影響[J].西部醫(yī)學，2019，31（3）：470-473.

[26] Pradhan A，Vohra S，Vishwakarma P，et al. Review on sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor （SGLT2i） in diabetes mellitus and heart failure[J].J Family Med Prim Care，2019，8（6）：1855-1862.

[27] Sethares K A，Chin E，Jurgens C Y. Predictors of delay in heart failure patients and consequences for outcomes[J].Curr Heart Fail Rep，2015，12（1）：94-105.

[28] Neal B，Perkovic V，Mahaffey K W，et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2017，377（7）：644-657.

[29]廖崇米，劉劍雄，蔣昭隆.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑與心力衰竭的臨床研究進展[J].心血管病學進展，2020，41（2）：118-121.

[30]紀立農(nóng)，鄒大進，洪天配，等.GLP-1受體激動劑臨床應(yīng)用專家指導意見[J].中國糖尿病雜志，2018，26（5）：353.

[31] Vyas A K，Yang K C，Woo D，et al.Exenatide improves glucose homeostasis and prolongs survival in a murine model of dilated cardiomyopathy[J].PLoS One，2011，6（2）：171-178.

[32] Marso S P，Bain S C，Consoli A，et al.Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J].

N Engl J Med，2016，375（19）：1834-1844.

[33] Jorsal A，Kistorp C，Holmager P，et al.Effect of liraglutide，a glucagonlike peptide-1 analogue，on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes（LIVE）-a multicentre， double-blind， randomised， placebo -controlled trial[J].Eur J Heart Fail，2017，19（1）：69-77.

[34]夏維波.DPP-4抑制劑對心血管影響的系統(tǒng)評價[J].藥品評價，2019，16（11）：3-7，37.

[35] Jorsal A，Wiggers H，McMurray J J V.Heart failure：epidemiology，pathophysiology， and management of heart failure in diabetes mellitus[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2018，47（1）：117-135.

[36] Deerochanawong C，Chan S P，Matawaran B J，et al.Use of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus and multiple cardiovascular risk factors： An Asian perspective and expert recommendations[J].Diabetes Obes Metab，2019，21（11）：2354-2367.

（收稿日期：2020-05-29） （本文編輯：周亞杰）