胃腸道間質(zhì)瘤的診療進(jìn)展

毛瑞昭 劉盼 譚勝 連長紅

【摘要】 胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）可累及胃腸道任意部位，其臨床表現(xiàn)不明顯且無特異性，早期診斷相對困難。隨著GIST體積增大，術(shù)前相關(guān)輔助檢查可幫助明確診斷。一方面，近年來消化內(nèi)鏡和影像技術(shù)的飛速發(fā)展對GIST早期檢出率的提高具有極其重要的作用;另一方面，隨著人們對GIST發(fā)病機(jī)制的不斷探究，以伊馬替尼為代表的分子靶向藥物正普遍應(yīng)用于GIST的臨床治療，與更智能、前沿的醫(yī)療器械一同推動著外科手術(shù)的改變和進(jìn)步。本文就GIST的術(shù)前診斷及其治療進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】 胃腸道間質(zhì)瘤 術(shù)前診斷 手術(shù) 靶向藥物

[Abstract] Gastrointestinal stromal tumor （GIST） can involve any part of the gastrointestinal tract， its clinical manifestations are not obvious and specific， making early diagnosis relatively difficult. As GIST increases in size， preoperative relevant auxiliary examinations can help make a definite diagnosis. On the one hand， the rapid development of digestive endoscopy and imaging technology has played an extremely important role in improving the detection rate of GIST at the early stage in recent years; on the other hand， as people continue to explore the pathogenesis of GIST， molecular targeted drugs represented by Imatinib are widely used in the clinical treatment of GIST， together with more intelligent and cutting-edge medical instruments to promote the changes and progress of surgery. This article reviewed the preoperative diagnosis and treatment of GIST.

[Key words] Castrointestinal stromal tumor Preoperative diagnosis Surgery Targeted drugs

First-authors address： Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College， Changzhi 046000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.044

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源于胃腸道固有肌層及其周圍肌間神經(jīng)叢的蠕動起搏細(xì)胞，即Cajal細(xì)胞，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。其突變基因主要為c-KIT及血小板源性生長因子受體α多肽（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRα）。GIST在我國的總體發(fā)病率并不確切，對我國南方地區(qū)的一項(xiàng)多中心研究行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，GIST患者男女比例為1.15∶1，中位年齡為58歲（18～95歲），主要發(fā)生在胃（64.5%）、小腸（25.1%）、結(jié)腸（5.1%）和食道（1.9%），另有約3.3%出現(xiàn)在網(wǎng)膜、腸系膜、后腹膜等腹腔內(nèi)其他軟組織[1]。受相關(guān)突變基因驅(qū)動，GIST具有潛在惡性，與腫瘤部位、大小及核分裂數(shù)相關(guān)。GIST臨床風(fēng)險(xiǎn)分層可分為非常低、低、中、高，不同分層生存期不同[2]。GIST在細(xì)胞形態(tài)上主要表現(xiàn)為梭形、上皮樣及混合型，免疫組化通?？梢奀D117、DOG1等呈彌漫性表達(dá)，根據(jù)兩者一般可明確診斷，必要時加以分子檢測。自從人們認(rèn)識到GIST的致癌基因，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已成為主要用藥方案，外科治療策略也隨之不斷發(fā)生變化。本文就目前GIST的術(shù)前診斷及其治療進(jìn)展做一綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 術(shù)前檢查

1.1 消化道鋇餐 對大部分GIST，吞鋇造影檢查時可表現(xiàn)為消化道管腔內(nèi)或黏膜下腫物，通常邊界清晰、光滑，但也可能由于腫瘤侵犯及瘤體破裂，存在管腔不規(guī)則和局部潰瘍。對一些腔外型GIST，X線診斷價值有限。

1.2 消化道內(nèi)鏡 對腔內(nèi)生長的腫瘤，通過內(nèi)鏡能直接進(jìn)行觀察，初步掌握腫瘤的部位及其大小，但應(yīng)對其他上皮下病變（如平滑肌瘤、脂肪瘤、囊腫等）以及其他外源性壓迫進(jìn)行鑒別診斷。當(dāng)GIST累及黏膜時，鏡下檢出率可增大?；顧z時應(yīng)防范瘤體血管破裂。而對于腔外生長的腫瘤，內(nèi)鏡也常漏診。

1.3 超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS） EUS能清楚顯示消化道管壁的組織分層，提高腔外生長GIST的檢出率。此外，EUS在判斷GIST的生物學(xué)行為上有一定幫助，當(dāng)腫瘤有囊性變或表面有潰瘍時，應(yīng)考慮惡性可能，尤其是對體積較大的腫瘤。

1.4 超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢（endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration，EUS-FNA） 內(nèi)鏡超聲和細(xì)針吸取技術(shù)結(jié)合對提高GIST的診斷率有明顯價值，是一種可靠、安全的方法，但受到病灶大小的限制。當(dāng)腫瘤位于消化道管腔內(nèi)時，最明確的診斷可由EUS-FNA獲得。EUS-FNA導(dǎo)致腔內(nèi)種植播散的概率極低，但組織獲得較少，不能精確地統(tǒng)計(jì)核分裂象[3]，常導(dǎo)致診斷難度較大。

1.5 計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，

CT） CT是首選影像學(xué)檢查，能夠發(fā)現(xiàn)和定位腫瘤。較大GIST可表現(xiàn)為中央低密度，與瘤內(nèi)出血、壞死或囊性變有關(guān)。CT可顯示腫瘤與周圍臟器和血管的解剖結(jié)構(gòu)，判斷有無其他器官轉(zhuǎn)移，特別是對腸系膜轉(zhuǎn)移更敏感。其次，CT對術(shù)前預(yù)測GIST的惡性風(fēng)險(xiǎn)、評估伊馬替尼等靶向藥物之療效具有重要意義[4-5]。

1.6 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 當(dāng)CT檢查受限或腫瘤較大且與其他結(jié)構(gòu)毗鄰時，可考慮行MRI檢查。MRI能更好地檢測肝轉(zhuǎn)移瘤的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，尤其對直腸GIST與周圍組織的關(guān)系有清楚的判斷。最近有研究表明，MRI在檢測伊馬替尼敏感型GIST和耐藥型GIST之間的差異方面起重要作用[6]。

1.7 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層（positron emission computed tomography，PET） PET可通過腫瘤的代謝變化而非形態(tài)學(xué)變化對早期治療進(jìn)行評價，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）減少50%以上且<2.5可能是評估腫瘤對治療持續(xù)反應(yīng)的更可靠標(biāo)準(zhǔn)[7]，另外PET也能評估是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2 治療

2.1 手術(shù)治療

2.1.1 開腹手術(shù) 目前外科切除是治療一切局限性原發(fā)GIST的金標(biāo)準(zhǔn)，而開腹仍是最常用術(shù)式，術(shù)中應(yīng)保證假包膜完整，防止腫瘤受擠壓破裂。GIST淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不常見，因此一般不行淋巴結(jié)清掃。不同部位GIST，其手術(shù)特點(diǎn)也不相同：（1）對于<2 cm的無癥狀胃GIST，定期復(fù)查即可，若EUS監(jiān)測發(fā)現(xiàn)直徑增大或合并不良因素（邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲及異質(zhì)性），則考慮手術(shù)切除。切除幽門（賁門）的GIST時切緣距其至少1～2 cm可使其功能不受影響，否則可考慮行遠(yuǎn)端（近端）胃切除，應(yīng)盡量避免全胃切除。（2）小腸GIST通常體積大，核分裂數(shù)高，預(yù)后相對較差[8]，因此都提倡早期切除;十二指腸GIST在選擇術(shù)式時，除大小、位置外，還應(yīng)充分評估與胰腺的關(guān)系，最大限度保證Vater壺腹和胰腺功能不被破壞，必要時行胰十二指腸切除;空回腸GIST破潰出血可能大，節(jié)段小腸切除術(shù)適用于孤立和游離GIST，對多發(fā)的、不同位置的GIST，則行整塊病變切除，為降低短腸綜合征發(fā)生率，受累腸管間的正常腸管可保留。（3）由于結(jié)直腸特殊的解剖結(jié)構(gòu)及較高的惡性程度，該位置的腫瘤應(yīng)積極手術(shù)治療。對結(jié)腸GIST，可視具體情形行左（右）半結(jié)腸、結(jié)腸部分切除術(shù)。直腸GIST因較小的操作空間和術(shù)野致腫瘤破裂可能大，手術(shù)相對復(fù)雜，應(yīng)盡量不損傷肛門括約肌。

2.1.2 腹腔鏡手術(shù) GIST的生物學(xué)特性使腹腔鏡手術(shù)成為可能，此前已有研究證實(shí)了腹腔鏡較傳統(tǒng)手術(shù)，具有術(shù)中出血量少、手術(shù)時間短、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)[9]。日本臨床實(shí)踐指南和國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）均建議由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對<5 cm的胃GIST行腹腔鏡切除[10-11]，但對別的部位的腫瘤，其治療效果并不確切[12]。近年來有報(bào)道稱對>5 cm的胃GIST，腹腔鏡同樣具有安全可行性[13]。腹腔鏡手術(shù)的難點(diǎn)在于如何在盡量保全器官功能的前提下保證足夠的腫瘤切緣，保證腫瘤包膜的完整以及能否像開放手術(shù)一樣提供良好的腫瘤結(jié)果。

2.1.3 內(nèi)鏡治療 隨著設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡在GIST的治療中也越發(fā)廣泛。多項(xiàng)研究對內(nèi)鏡治療的可行性、安全性及有效性進(jìn)行了報(bào)道[14-15]。目前內(nèi)鏡治療的主要并發(fā)癥是穿孔、出血[16]，但一般可通過相應(yīng)措施得到成功處置。另外內(nèi)鏡操作空間局限、瘤體與周圍肌層邊界不清，容易導(dǎo)致腫物切除不徹底，考慮到內(nèi)鏡手術(shù)相對復(fù)雜、術(shù)后并發(fā)癥高，并且缺乏中長期安全性證據(jù)，一般不作常規(guī)推薦。

2.1.4 雙鏡聯(lián)合技術(shù)（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS） LECS主要用于治療近賁門（幽門）的GIST，能對腔內(nèi)型特別是較小的胃GIST精準(zhǔn)定位，精準(zhǔn)切除，對正常胃組織行最大程度的保留，且能提供足夠切緣達(dá)到治愈目的。與腹腔鏡相比，LECS在手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)后恢復(fù)等方面具有明顯優(yōu)勢[17];較之內(nèi)鏡，不管是近期療效還是遠(yuǎn)期效果，LECS都具有安全可行性[18]。然而，經(jīng)典LECS可能導(dǎo)致腫瘤播散和腹腔細(xì)菌污染，使得其應(yīng)用受到一定的限制。在經(jīng)典LECS上衍生而來的新技術(shù)，如倒置LECS、閉合LECS等，在臨床實(shí)踐中可能更為有用。

2.1.5 達(dá)芬奇輔助手術(shù) 盡管一些研究顯示腹腔鏡切除術(shù)后效果良好，但瘤體位置或大小在很大程度上限制了其應(yīng)用。而達(dá)芬奇手術(shù)系統(tǒng)則可以通過清晰的三維放大視圖、靈活的機(jī)械手腕幫助外科醫(yī)生執(zhí)行小而精準(zhǔn)的運(yùn)動，增加術(shù)中安全性，具有良好的手術(shù)效果。并且，手工縫合使解剖重建更精確，可降低術(shù)后狹窄或滲漏的可能[19]。目前關(guān)于達(dá)芬奇手術(shù)治療GIST大都是單中心研究，病例較少，需要更多的患者及術(shù)后長期觀察支持其安全可行性。

2.2 藥物治療

2.2.1 新輔助治療 分子靶向藥物通過抑制相關(guān)靶點(diǎn)激酶的活性來抑制腫瘤生長及血管生成，從而使手術(shù)范圍縮小，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低，在保護(hù)重要臟器結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)上行根治性手術(shù)切除。伊馬替尼治療GIST以來已取得良好的效果。當(dāng)術(shù)前評估腫瘤切除難度較大，術(shù)中易出血、破裂或腫瘤位于特殊部位（如食管胃結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等）時，均可考慮行新輔助治療，每2～3個月對治療效果進(jìn)行評估。Wang等[20]對51例局部晚期非轉(zhuǎn)移性患者行新輔助治療研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道GIST最大收縮時間平均為6.1個月。目前一般認(rèn)為，手術(shù)最佳時期是在接受伊馬替尼治療6～12個月，過長的治療將導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。而對進(jìn)展趨勢的患者，應(yīng)對其病情綜合評價，有手術(shù)機(jī)會則盡快切除，否則采用二線治療。

2.2.2 術(shù)后輔助治療 即使手術(shù)已完整切除腫瘤，但術(shù)后5年內(nèi)仍有>50%的患者復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤位置、大小、核分裂數(shù)、腫瘤破裂相關(guān)[21-22]。當(dāng)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為中、高危時，應(yīng)分別接受為期至少1年或3年的輔助治療。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，使用伊馬替尼輔助治療3年的GIST患者無復(fù)發(fā)生存率要優(yōu)于治療1年的患者，并且在治療后的前10年隨訪中，約50%的患者可避免死亡[23]。但Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助治療對高?；颊哂酗@著益處，對中危患者則沒有，明確中危患者能否從輔助治療中獲益是未來研究的重要內(nèi)容。靶向藥物的不良反應(yīng)絕大部分為輕至中度，經(jīng)對癥支持治療后一般可獲得緩解。

2.2.3 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST的治療 對轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST，伊馬替尼可作為一線治療藥物，一旦治療有效，則應(yīng)持續(xù)用藥，但應(yīng)注意的是，用藥時間越長，患者原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的機(jī)會越大。耐藥的GIST細(xì)胞仍依靠KIT激活下游信號[25]，因此患者出現(xiàn)伊馬替尼耐藥時，可考慮換用另一種TKI。舒尼替尼是公認(rèn)的二線治療藥物。它具有抗KIT、PDGFRα和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）活性，對進(jìn)展期GIST患者術(shù)后應(yīng)用舒尼替尼可能比伊馬替尼更能改善無進(jìn)展生存期[26]。瑞戈尼非是另一種TKI，其安全性與其他TKI類似，能顯著延長GIST患者的總生存期，可作為GIST患者的三線治療，其標(biāo)準(zhǔn)間歇給藥方案已被證明是有效的，但在非治療期間有些患者病情進(jìn)展，低劑量連續(xù)給藥方案可能更具療效和安全[27]。若上述治療失敗，則考慮應(yīng)用正在研究中的其他TKI如索拉菲尼、尼羅替尼、帕佐替尼等。

3 展望

雖然GIST的最終診斷由形態(tài)學(xué)及免疫組化或分子檢測確定，但隨著人們對其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為的不斷認(rèn)識以及相關(guān)影像技術(shù)、醫(yī)療器械的發(fā)展，術(shù)前相關(guān)檢查對提高GIST檢出率具有重要作用，為患者進(jìn)一步治療提供可靠依據(jù)。近幾年有試驗(yàn)表明，在含有特異性KIT和PDGFRA突變的GIST患者中，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的數(shù)量與疾病活動性和腫瘤大小相關(guān)，因此ctDNA可作為GIST監(jiān)測和隨訪的重要補(bǔ)充[28]。目前手術(shù)仍是首選治療方式，隨著外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)積累及技術(shù)成熟，內(nèi)鏡、腹腔鏡、雙鏡聯(lián)合及達(dá)芬奇機(jī)器人也越來越多地用于切除GIST，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢，具體選擇因人而異。分子靶向藥物對預(yù)防GIST的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及改善預(yù)后已經(jīng)得到公認(rèn)，針對耐藥問題，目前有幾種新型抗酪氨酸激酶制劑處于研究狀態(tài)，包括PLX9486、DCC-2618、BLU-285等[29]。另外，一些研究小組正在研究伊馬替尼與KIT信號通路下游其他分子的抑制結(jié)合，其聯(lián)合治療有望對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行更大程度地殺滅，降低患者的復(fù)發(fā)率。此外，免疫治療也越來越受到青睞，GIST患者能否從該治療中獲益尚需進(jìn)一步的臨床研究。

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（收稿日期：2020-11-05） （本文編輯：劉蓉艷）