陳錦煥 楊希立 余亞仁 歐典強(qiáng)

【摘要】 胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是人胱抑素2型超家族的成員，可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，并且與急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后存在著密切關(guān)系，是心血管疾病方面獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。診斷急性心肌梗死的特異性生物標(biāo)記物主要為心肌特有的肌鈣蛋白I等，其升高往往在心肌已經(jīng)發(fā)生壞死之后，具有明顯的延遲性。因此，越來(lái)越多的學(xué)者在積極尋找能夠早期識(shí)別急性心肌梗死的生物標(biāo)記物，實(shí)現(xiàn)對(duì)高?；颊叩脑缙诟深A(yù)和精準(zhǔn)管理。本文綜合最新的文獻(xiàn)結(jié)果，就胱抑素C生物特性、致病機(jī)制及其與急性心肌梗死的關(guān)系等方面予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 急性心肌梗死 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 胱抑素C

Research Progress of Cystatin C and Acute Myocardial Infarction/CHEN Jinhuan， YANG Xili， YU Yaren， OU Dianqiang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（05）： -188

[Abstract] Cystatin C is a cysteine protease inhibitor， a member of the cystatin type 2 superfamily， which can promotes the process of coronary atherosclerosis and is closely associated with the development and prognosis of acute myocardial infarction. It is an independent risk factor for cardiovascular disease. The specific biomarkers for the diagnosis of acute myocardial infarction are mainly troponin I， which is specific to the myocardium and has obvious delay. Therefore， more and more scholars are actively looking for biomarkers that can identify acute myocardial infarction in the early stage， so as to realize early intervention and accurate management of high-risk patients.Based on the latest literature， this paper reviews the biological characteristics of cystatin C， its pathogenesis and its relationship with acute myocardial infarction.

[Key words] Acute myocardial infarction Atherosclerosis of coronary artery Cystatin C

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.05.046

2018年中國(guó)心血管報(bào)告指出冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊呷藬?shù)逐年增長(zhǎng)，總數(shù)量約1 100萬(wàn)人，其高發(fā)病率、高致死率給社會(huì)及人們?nèi)粘Ｉ顜?lái)沉重負(fù)擔(dān)。數(shù)據(jù)顯示，2013年天津市居民急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）標(biāo)化發(fā)病率為44.57/（10萬(wàn)），2016的數(shù)據(jù)指出全國(guó)AMI死亡率城市為58.69/（10萬(wàn)），農(nóng)村為74.72/（10萬(wàn)）[1]。診斷急性心肌梗死的特異性生物標(biāo)記物主要為心肌特有的肌鈣蛋白I等，其升高往往在心肌已經(jīng)發(fā)生壞死之后，具有明顯的延遲性。因此，越來(lái)越多的學(xué)者在積極尋找能夠早期識(shí)別AMI的生物標(biāo)記物，實(shí)現(xiàn)對(duì)高?；颊叩脑缙诟深A(yù)和精準(zhǔn)管理。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)顯示，胱抑素C（cystatin C，cys C）可用于預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生，并且與AMI的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在密切聯(lián)系[2-3]。本文綜合最新的研究成果，就cys C的生物特性及其與冠心病、AMI的關(guān)系做一綜述。

1 cys C的生物特性

早在1961年，F(xiàn)ossum等[4]從雞蛋白中分離出一種可以抑制木瓜蛋白酶、絲蛋白和二肽酶活力的物質(zhì)，但那時(shí)對(duì)它并沒(méi)有充分的認(rèn)識(shí)。直到1983年，Anastasi等[5]首次在雞蛋清中分離純化出高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑時(shí)，才將其命名為胱抑素C。目前已證實(shí)，cys C是人胱抑素2型超家族的成員，是一種帶正電荷的低分子量血漿蛋白，由120個(gè)氨基酸殘基組成，在腎小球基底膜過(guò)濾，幾乎在近端腎小管中完全被吸收，然后被分解代謝。它是一種有效的競(jìng)爭(zhēng)性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要控制細(xì)胞外蛋白酶的活性，這些酶包括組織蛋白酶B、H和L。人體內(nèi)所有的有核細(xì)胞都能生產(chǎn)cys C，并分泌到人體所有體液中，包括尿液、血液、精液、唾液和腦脊髓液等[6-7]。血中cys C濃度不受年齡、性別和吸煙習(xí)慣影響[8]。需要注意的是，2019年Ziegelasch等[9]指出，在18歲以前cys C水平取決于年齡、性別和身高，尤其是在嬰兒期和青春期，但這一說(shuō)法尚未得到國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者的肯定。糖尿病、甲亢、妊娠狀態(tài)和心臟功能障礙的患者血中cys C水平較正常人明顯升高，而甲減患者血中cys C水平較正常人低[8，10-13]。藥物方面，激素類(lèi)及非諾貝特會(huì)導(dǎo)致cys C升高[14]。研究報(bào)道，cys C參與著全身的各種生理反應(yīng)，主要包括參與人體內(nèi)炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)以及抗原的呈遞及凋亡[15-16]。

2 cys C與冠心病

cys C與冠心病的相關(guān)性，最早的文獻(xiàn)報(bào)道是來(lái)源于國(guó)外Shi等[17]在1999年對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究，他發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瘤的患者中，血清中的cys C水平嚴(yán)重降低，而后Bengtsson等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果印證了這一點(diǎn)，他將載脂蛋白E缺陷型小鼠（apoE-/-）通過(guò)骨髓移植的方式分為兩種，分別為cys C缺乏（cys C-/-）和cys C陽(yáng)性（cys C+/+），在小鼠的骨髓移植前后共喂養(yǎng)32周西式飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受cys C缺乏骨髓移植的小鼠中冠狀動(dòng)脈硬化斑塊面積較對(duì)照組增加了30%，并且在病變的動(dòng)脈中發(fā)現(xiàn)彈性蛋白和膠原蛋白含量增加。值得注意的是，隨后的研究顯示，cys C水平與冠心病及冠心病并發(fā)心血管事件的發(fā)生率成正比關(guān)系，而不是反比關(guān)系。Ix等[19]在2007年通過(guò)對(duì)990例冠心病患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)33.5個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，隨著體內(nèi)cys C濃度的升高而并發(fā)心肌梗死、心力衰竭、腦梗死等事件發(fā)生率升高。之所以會(huì)出現(xiàn)兩種截然不同的結(jié)果，主要與cys C的致病機(jī)制有關(guān)，cys C的濃度的升高或降低都會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化，但更多的文獻(xiàn)顯示cys C濃度升高導(dǎo)致冠心病發(fā)病較為常見(jiàn)。此外，有人發(fā)現(xiàn)在粥樣硬化斑塊局部中cys C水平降低，血清中cys C卻升高，認(rèn)為血清中cys C是一種代償性的升高[20]。因此，早期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)cys C與冠心病負(fù)相關(guān)的情況，可能與早期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及cys C檢測(cè)方式有關(guān)。cys C是冠心病發(fā)病的潛在標(biāo)志這一觀點(diǎn)似乎已得到公認(rèn)，但有人提出不同的看法，Hossein等[21]認(rèn)為cys C的測(cè)定可能不是冠狀動(dòng)脈疾病和冠狀動(dòng)脈受累嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，van der Laan等[22]通過(guò)大數(shù)據(jù)并用孟德?tīng)栯S機(jī)的方法，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)cys C與任何單個(gè)心血管成分之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。本研究認(rèn)為前者的試驗(yàn)例數(shù)偏少，有必要進(jìn)行大量的研究，而后者的研究也不能說(shuō)明cys C與冠心病完全無(wú)關(guān)。

而關(guān)于cys C的正常值區(qū)間沒(méi)有絕對(duì)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)不同文獻(xiàn)及不同地區(qū)略有差異，目前我國(guó)常用的正常值區(qū)間在0.50～1.20 mg/L[23-24]。對(duì)于cys C水平升高至多少可增加冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)，亦沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)學(xué)者王文苑等[3]發(fā)現(xiàn)在冠心病患者中，穩(wěn)定性心絞痛組血清cys C（1.11±0.46）mg/L高于對(duì)照組的（0.68±0.35）mg/L。而日本學(xué)者提出在腎功能正常的女性中，cys C水平與冠狀動(dòng)脈鈣化有關(guān)，cys C水平>0.97 mg/L是與嚴(yán)重冠心病相關(guān)的獨(dú)立因素。國(guó)外Einwoegerer等[25]通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和臨床薈萃分析得出，cys C濃度平均>0.90 mg/L似乎是發(fā)病率升高的分界點(diǎn)。

3 cys C致冠狀動(dòng)脈硬化的機(jī)制

對(duì)于cys C對(duì)冠脈粥樣硬化的致病機(jī)制，過(guò)去到現(xiàn)在都沒(méi)有確切的結(jié)論，但大量的文獻(xiàn)提示可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）cys C濃度平衡被破壞，加重血管損傷。當(dāng)冠狀動(dòng)脈發(fā)生炎癥時(shí)，炎癥介質(zhì)會(huì)刺激血管平滑肌分泌大量組織蛋白酶K及S等，組織蛋白酶會(huì)促進(jìn)膠原和彈性纖維分解，而cys C可抑制組織蛋白酶的活性，此時(shí)機(jī)體cys C濃度平衡被破壞，組織蛋白酶及半胱氨酸蛋白酶活性將增強(qiáng)，從而導(dǎo)致血管組織損傷，并促進(jìn)血管壁重構(gòu)[18]。此后，cys C水平會(huì)出現(xiàn)補(bǔ)償性升高，其原因可能是炎性因子刺激血管壁外的細(xì)胞分泌cys C進(jìn)入血液循環(huán)[20]。（2）促進(jìn)血管壁重構(gòu)，cys C本身可通過(guò)調(diào)控半胱氨酸蛋白激酶活性進(jìn)而使細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解保持平衡，當(dāng)cys C的濃度發(fā)生改變時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生增多和/或降解減少均可促使血管壁重構(gòu)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[18]。不僅如此，細(xì)胞外基質(zhì)的降解會(huì)直接加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中纖維帽的破裂[26]。（3）參與炎癥反應(yīng)，cys C可以通過(guò)影響粒細(xì)胞的吞噬及趨化功能，參與血管炎癥過(guò)程[18，27]。（4）損傷內(nèi)皮并促進(jìn)血栓形成，cys C的升高會(huì)直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而使一氧化氮產(chǎn)生減少，改變凝血因子功能，促進(jìn)血小板黏附和聚集引起血栓形成，從而參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[28]。

4 cys C與急性心肌梗死

人們發(fā)現(xiàn)冠心病患者長(zhǎng)期cys C水平升高會(huì)導(dǎo)致各種并發(fā)癥，其中最主要的是AMI，便開(kāi)始研究cys C與AMI的關(guān)系，目前大量文獻(xiàn)顯示，對(duì)于冠心病患者來(lái)說(shuō)，cys C可以預(yù)測(cè)并發(fā)AMI的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生可以根據(jù)cys C水平指導(dǎo)冠心病患者預(yù)防AMI的發(fā)生。冠心病患者cys C水平會(huì)有不同程度的升高，而在短期內(nèi)降低時(shí)往往預(yù)示該患者并發(fā)AMI的可能。董巧玲等[29]提出ST段抬高型心肌梗死（STEMI）者在急性期（發(fā)病48 h內(nèi)）cys C 水平顯著低于正常水平，恢復(fù)期（1周后）cys C 水平較急性期明顯升高。張?jiān)娨鞯萚30]認(rèn)為急性期導(dǎo)致cys C水平降低原因可能是釋放溶酶體巰基蛋白酶增多致cys C水平降低，這似乎是研究cys C與AMI關(guān)系的一個(gè)很好的方向，遺憾的是，對(duì)于該論點(diǎn)國(guó)內(nèi)外并沒(méi)有進(jìn)行大量的研究，只有國(guó)內(nèi)少部分人研究。此外，研究對(duì)象僅為STEMI患者，缺乏了對(duì)非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的研究，因此該論點(diǎn)還需更多研究去支持和確立。

可以確定的是，cys C水平的高低與AMI患者病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著cys C濃度的升高，AMI患者冠狀動(dòng)脈病變的地方及數(shù)量更多，狹窄程度更嚴(yán)重。我國(guó)學(xué)者李?yuàn)萚31]對(duì)321例行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的ST段抬高型心肌梗死患者患者（STEMI）進(jìn)行觀察，根據(jù)cys C水平四分位數(shù)分為≤0.65 mg/L組、0.65～1.04 mg/L組、

>1.04 mg/L組，發(fā)現(xiàn)cys C水平>1.04 mg/L組的Gensini評(píng)分及SYNTAX評(píng)分較其他兩組明顯升高。同樣的，王金花等[32]對(duì)97例NSTEMI患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NSTEMI組的cys C水平為0.79～1.13 mg/L大于對(duì)照組的0.68～0.12 mg/L，結(jié)論是cys C水平與非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者冠脈病變程度呈正相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)冠脈病變程度的指標(biāo)。此外，有研究表示，在AMI患者中，cys C水平與病變冠狀動(dòng)脈的TIMI分級(jí)有關(guān)，cys C水平越高，病變動(dòng)脈血流越少[6-7]。這些研究論證了cys C水平與AMI患者冠狀動(dòng)脈的Gensini評(píng)分及TIMI分級(jí)正相關(guān)，這說(shuō)明cys C可作為評(píng)估AMI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一，更可以幫助手術(shù)醫(yī)生評(píng)估AMI患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI）的難度和風(fēng)險(xiǎn)。

從病理學(xué)的角度上觀察，更能確定cys C與AMI的正相關(guān)性，急性心肌梗死主要與冠狀動(dòng)脈內(nèi)易損斑塊破裂、繼發(fā)血栓有關(guān)，而且與穩(wěn)定性心絞痛患者相比，AMI患者病變血管內(nèi)斑塊鈣化程度較低，更多的是不穩(wěn)定性斑塊[33]。Kubo等[34]對(duì)AMI患者進(jìn)行的光學(xué)相干斷層掃描（OCT）的臨床研究發(fā)現(xiàn)，這些患者中冠狀動(dòng)脈內(nèi)纖維帽破裂、斑塊糜爛的發(fā)生率分別為73%、23%，其中斑塊破裂患者中薄帽纖維化動(dòng)脈瘤的發(fā)生率為83%，cys C剛好可以對(duì)纖維帽起到破壞作用，它通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、吞噬活性，并參與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解的平衡，對(duì)纖維帽最終破裂起重要作用。日本學(xué)者Imai等[35]則在試驗(yàn)中證實(shí)了cys C與不穩(wěn)定斑塊的密切關(guān)系，他對(duì)405例行心臟CTA檢查的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清cys C水平升高與早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)，并且與鈣化斑塊相比，血清cys C在不穩(wěn)定性斑塊中為高水平表達(dá)。我國(guó)學(xué)者薛國(guó)華等[36]通過(guò)血管內(nèi)超聲成像對(duì)NSTE-ACS進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)隨著cys C水平升高，罪犯血管斑塊負(fù)荷、斑塊截面積、壞死核心成分比例也明顯增加。

cys C不僅與AMI發(fā)生有著密切關(guān)系，并且與AMI患者的預(yù)后有關(guān)系，主要是行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后的AMI患者，這些預(yù)后包括猝死、再次心肌梗死、心力衰竭、反復(fù)靶血管血運(yùn)重建等，cys C水平越高，AMI患者預(yù)后則越差[37]。Shen等[38]對(duì)來(lái)自7個(gè)中心的664例STEMI患者進(jìn)行了選擇性PCI治療，根據(jù)入院時(shí)cys C水平分為<0.84 mg/L組、0.84～1.03 mg/L組和≥1.04 mg/L組，觀察到了長(zhǎng)達(dá)5年的全因死亡率和復(fù)合終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)隨著cys C水平從低到高，全因死亡率分別逐漸增加0.9%，3.7%和9.5%（P<0.001），以及復(fù)合終點(diǎn)分別為11.1%，21.7%和40.7%（P<0.001），而cys C≥0.84 mg/L組，其復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是<0.84 mg/L組的2～3倍，表明cys C水平升高可能與STEMI行患者復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，在cys C的基礎(chǔ)上，聯(lián)合肌鈣蛋白I或腦鈉肽對(duì)AMI患者急診PCI術(shù)后短期心臟主要不良事件發(fā)生的預(yù)測(cè)，相較于單純cTnI或腦鈉肽可能更具有優(yōu)勢(shì)[39-40]。還有研究指出，cys C可預(yù)測(cè)AMI患者PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流可能，Cheng等[41]調(diào)查了接受PCI的218例急性前壁STEMI患者，發(fā)現(xiàn)其中39例出現(xiàn)PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的患者中，cys C水平明顯升高。

綜上，就目前的研究表明，cys C水平對(duì)于AMI的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后，有一定的預(yù)測(cè)作用，可作為臨床上的一個(gè)很好的預(yù)測(cè)AMI的指標(biāo)，但其致病機(jī)制還尚未完全確定，需要做進(jìn)一步的研究。此外，有人提出可以探索cys C在免疫治療方面作為治療靶點(diǎn)的可能，同樣的，是否也可以探索cys C在AMI治療效果及其預(yù)后方面的預(yù)測(cè)作用，這或許是未來(lái)研究cys C與AMI關(guān)系的方向之一。

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（收稿日期：2020-06-11） （本文編輯：田婧）