姚曉萌 鄭琳琳 孫茹夢 周 琳

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(450052)

背景：胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)是一種罕見的異質(zhì)性腫瘤，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移可嚴(yán)重影響其預(yù)后。然而預(yù)測GEP-NEN同步肝轉(zhuǎn)移的工具較少。目的：探討GEP-NEN同步肝轉(zhuǎn)移的危險因素及其列線圖模型的建立。方法：收集2010年1月—2017年12月SEER數(shù)據(jù)庫中經(jīng)病理檢查確診的10 973例GEP-NEN患者的臨床資料，將其隨機(jī)分為建模組(n=7 511)和驗證組(n=3 462)。兩組根據(jù)有無肝轉(zhuǎn)移分為肝轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組。采用多因素logistic回歸分析評估GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移的危險因素。用R軟件進(jìn)行GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險列線圖的繪制和驗證。結(jié)果：GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移與性別、年齡、種族、腫瘤原發(fā)部位、分化程度、腫瘤直徑、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示腫瘤原發(fā)部位為小腸和胰腺、分化程度為低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、T3/4分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是影響GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素(P<0.001)。列線圖的內(nèi)部驗證一致性指數(shù)為0.838(95% CI: 0.826～0.849)，外部驗證一致性指數(shù)為0.847(95% CI: 0.829～0.864)。結(jié)論：腫瘤原發(fā)部位為小腸和胰腺、分化程度為低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、T3/4分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，提示此類患者需警惕肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生并采取更積極的治療。建模組和驗證組的校準(zhǔn)曲線擬合度均較好，具有良好的預(yù)測能力，有助于臨床醫(yī)師為GEP-NEN患者初診時是否具有同步肝轉(zhuǎn)移作出個體化預(yù)測。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)是一種起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的高度異質(zhì)性腫瘤。NEN可見于存在肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的全身多個器官系統(tǒng)，其中以胃、腸、胰腺最為多見。近年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN)的發(fā)病率呈上升的趨勢[1-2]。因其臨床癥狀不典型，就診時間晚，診斷時往往已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝臟是其最常見的轉(zhuǎn)移部位[3-4]。目前關(guān)于GEP-NEN發(fā)生肝轉(zhuǎn)移危險因素的研究尚不多見。本研究通過探討GEP-NEN發(fā)生同步肝轉(zhuǎn)移的危險因素，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步建立預(yù)測GEP-NEN發(fā)生同步肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險的列線圖，旨在對GEP-NEN患者初診時是否伴有同步肝轉(zhuǎn)移作出個體化預(yù)測，從而指導(dǎo)臨床實踐。

對象與方法

一、研究對象

收集2010年1月—2017年12月SEER數(shù)據(jù)庫中經(jīng)病理檢查確診的GEP-NEN患者的臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡>19歲；②GEP-NEN是其唯一的原發(fā)性腫瘤；③死亡患者的原因為GEP-NEN而非其他原因；④隨訪和臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≤19歲；②僅經(jīng)尸檢和死亡證明確診的病例；③具有多發(fā)性原發(fā)性腫瘤或GEP-NEN并不是其唯一原發(fā)性腫瘤的患者；④死亡患者并非因GEP-NEN死亡；⑤隨訪和臨床資料不完整者。

二、方法

將入選的患者隨機(jī)分為建模組和驗證組，然后根據(jù)是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步將患者分為肝轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組，比較兩組的臨床病理特征，并分析GEP-NEN發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險因素。繪制列線圖并進(jìn)行內(nèi)部和外部的驗證。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用26.0 SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件。計數(shù)資料的比較采用t檢驗，分類資料的比較采用χ2檢驗和Wilcoxon秩和檢驗。采用多因素Logistic回歸分析評估GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。用R軟件進(jìn)行列線圖的繪制。通過建模組和驗證組的一致性指數(shù)和校準(zhǔn)曲線進(jìn)行內(nèi)外部驗證。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

建模組共納入7 511例GEP-NEN患者，其中男3 676例，女3 835例；年齡20～85歲，平均57.2歲；838例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，6 673例未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組患者的性別、年齡、種族、腫瘤原發(fā)部位、分化程度、腫瘤直徑、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05；表1)。

表1 建模組肝轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組的GEP-NEN患者臨床病理特征n(%)

二、GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移的多因素分析

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示腫瘤原發(fā)部位位于小腸和胰腺、低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、T3/4分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移的危險因素(P均<0.05；表2)。

表2 GEP-NEN患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

三、GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移列線圖的繪制以及內(nèi)部驗證

利用多因素logistic回歸分析結(jié)果的5個獨(dú)立危險因素建立GEP-NEN患者初診時發(fā)生同步肝轉(zhuǎn)移的列線圖(圖1)。內(nèi)部驗證一致性指數(shù)為0.838(95% CI：0.826～0.849)，說明預(yù)測與實際發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險一致性的校準(zhǔn)曲線擬合度較好(圖2)。

圖1 GEP-NEN患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險的列線圖

圖2 GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險內(nèi)部驗證校準(zhǔn)曲線圖

四、GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移列線圖的外部驗證

驗證組共納入3 462例患者，其中男1 686例，女1 776例；年齡20～85歲，平均56.4歲；346例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，3 116例未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。與未轉(zhuǎn)移組相比，肝轉(zhuǎn)移組患者原發(fā)腫瘤部位為小腸和胰腺、分化程度為低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、T3/4分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所占的比例均更高(P均<0.05；表3)。以驗證組患者對列線圖模型進(jìn)行外部驗證，一致性指數(shù)為0.847(95% CI：0.829～0.864)，說明預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度，預(yù)測與實際發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險一致性的校準(zhǔn)曲線擬合度較好(圖3)。

表3 驗證組肝轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組的GEP-NEN患者臨床病理特征n(%)

圖3 GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險外部驗證校準(zhǔn)曲線圖

五、GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后

在10 973例GEP-NEN患者中，肝轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組患者中位生存時間分別為27、43個月(χ2=1 139.656，P<0.05)。原發(fā)于小腸、胰腺、胃和結(jié)直腸的GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間分別為42、23、13、10個月(χ2=282.576，P<0.05)。

討 論

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響GEP-NEN患者預(yù)后的主要因素[5-7]。肝臟是NEN最常見的轉(zhuǎn)移部位，約占轉(zhuǎn)移患者的82%[4]。據(jù)報道，10.3%～12.1%的GEP-NEN患者初診時已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[8-10]。本研究中，建模組和驗證組GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為11.2%和10.0%。肝轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響GEP-NEN患者的預(yù)后[11]。早期鑒別初診時同步肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高的GEP-NEN患者有助于改善其預(yù)后。然而，目前尚缺乏GEP-NEN患者初診時同步肝轉(zhuǎn)移的預(yù)測評估工具。故本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫，采用多因素logistic回歸分析探討GEP-NEN同步肝轉(zhuǎn)移的危險因素，從而建立GEP-NEN患者發(fā)生同步肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險的列線圖，為GEP-NEN患者初診時是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移提供個體化預(yù)測。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移GEP-NEN患者的臨床病理特征具有較大的差異。肝轉(zhuǎn)移GEP-NEN患者以男性多見，總體分化程度更差，具有更大的腫瘤直徑、更高的T分期、更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。這與既往文獻(xiàn)報道的研究結(jié)果一致[8]。本研究結(jié)果表明，腫瘤原發(fā)部位為小腸和胰腺、分化程度為低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、較高的T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GEP-NEN患者易發(fā)生同步肝轉(zhuǎn)移。NEN根據(jù)分化程度可分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma， NEC)，兩者在病理特征、臨床表現(xiàn)和預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面具有顯著差異[12]。低分化和未分化表明腫瘤具有更高的異質(zhì)性和更強(qiáng)的侵襲能力[13]，因此分化程度較低的GEP-NEN患者更易發(fā)生同步肝轉(zhuǎn)移。腫瘤直徑在一定程度上代表了腫瘤負(fù)荷，而T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可反映腫瘤進(jìn)展程度。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥5 cm者的肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險為腫瘤直徑<5 cm患者的2.887倍(95% CI: 2.363～3.528，P<0.001)。此外，T3/4期患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險為T1/2期者的2.251倍(95% CI: 1.853～2.735，P<0.001)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險為淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組的2.748倍(95% CI: 2.280～3.311,P<0.001)。由此可見，更大的腫瘤直徑、更高的T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

不同腫瘤原發(fā)部位的GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率并不相同。日本一項全國性GEP-NEN流行病學(xué)調(diào)查顯示，23.2%的胰腺NEN在診斷時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中包括肝轉(zhuǎn)移[14]。歐洲一項關(guān)于NEN轉(zhuǎn)移情況的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在所有的肝轉(zhuǎn)移患者中，最常見的原發(fā)腫瘤部位為小腸，占所有肝轉(zhuǎn)移患者的56%[4]。本研究中，腫瘤原發(fā)部位為小腸和胰腺的GEP-NEN患者肝轉(zhuǎn)移比例最高，分別為43.2%和28.6%。因此，對于疑診為肝轉(zhuǎn)移性NEN患者，應(yīng)特別警惕腫瘤原發(fā)部位為胰腺和小腸。

腫瘤原發(fā)部位對于GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后亦有影響[15]。國外一項關(guān)于GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者的研究[16]顯示，小腸NEN的預(yù)后最佳，其長期生存率高于胰腺NEN和胃NEN。本研究中，原發(fā)于小腸、胰腺、胃和結(jié)直腸的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間分別為42、23、13、10個月(P<0.05)。說明原發(fā)腫瘤部位位于胃和結(jié)直腸的GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，而原發(fā)腫瘤部位位于小腸和胰腺的GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較好。可能的原因是胰腺是功能性GEP-NEN的最好發(fā)部位，其可分泌功能不同的激素表現(xiàn)為特異性綜合征從而易被早期診斷和治療[1,6]。小腸NEN尤其是肝轉(zhuǎn)移的小腸NEN多表現(xiàn)為類癌綜合征的特征性表現(xiàn)，也易早期診斷和治療[16]。而胃NEN和結(jié)直腸NEN多為無功能性NEN，臨床表現(xiàn)不典型，易被誤診，多由胃腸鏡檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，喪失早期治療的機(jī)會，且胃NEN和結(jié)直腸NEN初診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高[15]。因此，對于高危人群，尤其是具有不典型臨床表現(xiàn)的老年患者，定期胃腸鏡檢查是早期發(fā)現(xiàn)和診治胃NEN和結(jié)直腸NEN的關(guān)鍵所在。

手術(shù)是GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者的首選治療方式。研究表明，切除原發(fā)腫瘤可延長GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者的總體生存率[16-17]。切除原發(fā)腫瘤可減少腫瘤負(fù)荷，延緩病情，從而提高患者的生存率。因此，對于無明顯手術(shù)禁忌證的GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者，制定治療方案時應(yīng)充分考慮切除原發(fā)部位腫瘤。

為驗證列線圖的有效性和臨床實用性，本研究對其進(jìn)行了內(nèi)部驗證和外部驗證，用C指數(shù)和校準(zhǔn)曲線來驗證列線圖的預(yù)測和判別能力。結(jié)果顯示內(nèi)部驗證C指數(shù)為0.838(95% CI: 0.826～0.849)，校準(zhǔn)曲線擬合度較好。外部驗證C指數(shù)為0.847(95% CI: 0.829～0.864)，校準(zhǔn)曲線的擬合程度較高。說明列線圖模型的可靠性和可重復(fù)性較好。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究是一個回顧性研究，未具備完整臨床病理資料的患者被排除在外，這可能導(dǎo)致研究出現(xiàn)偏差。其次，由于NEN的高度異質(zhì)性，不同組織來源、不同亞型的NEN肝轉(zhuǎn)移率差異較大。但因SEER數(shù)據(jù)庫的局限性，未能按不同組織來源的不同亞型對NEN肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險進(jìn)行分析，這有待在今后的工作中進(jìn)一步完善。最后，本研究構(gòu)建的列線圖模型僅適用于GEP-NEN患者初診時同步肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險預(yù)測。然而約38%的患者在隨訪期間出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[18]。本研究對于在初次診斷后疾病發(fā)展過程中肝轉(zhuǎn)移情況未進(jìn)行分析，因此對于GEP-NEN異時肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險預(yù)測需行進(jìn)一步的研究和探討。

綜上所述，本研究構(gòu)建了GEP-NEN患者同步肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險列線圖，可作為識別GEP-NEN患者初診時肝轉(zhuǎn)移的一種優(yōu)良的工具，經(jīng)內(nèi)部和外部驗證其具有良好的預(yù)測能力和判別能力。該列線圖有助于臨床醫(yī)師早期對GEP-NEN患者是否具有同步肝轉(zhuǎn)移作出準(zhǔn)確的個體化預(yù)測，識別肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高者，有助于早期診斷和規(guī)范治療，從而改善GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移患者的生存和預(yù)后。