銀屑病中免疫抑制性細(xì)胞及中醫(yī)藥對(duì)其調(diào)控作用的研究進(jìn)展①

侯怡飛 蘇琳 鄒純樸 陳曉 張慧敏 胥孜杭（上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203）

銀屑病是一種常見(jiàn)的、難以根治且易復(fù)發(fā)的皮膚病，影響全世界約1.25億人，以皮膚出現(xiàn)明顯紅斑、脫屑，甚至干燥出血為主要臨床表現(xiàn)，民間俗稱“牛皮癬”，給患者造成巨大的身心負(fù)擔(dān)，并嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量［1‐2］。銀屑病的主要病理特征表現(xiàn)為T細(xì)胞亞型（如Th17細(xì)胞、Th1細(xì)胞等）過(guò)度激活所介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答［3］。在機(jī)體的免疫系統(tǒng)內(nèi)，免疫抑制性細(xì)胞主要包括MDSCs、Tregs、Bregs、Mφ等，它們發(fā)揮著維持免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用，可以預(yù)防效應(yīng)免疫細(xì)胞的異常活化和增殖。以往對(duì)此類細(xì)胞的關(guān)注點(diǎn)主要聚焦于腫瘤微環(huán)境中，因?yàn)榇罅垦芯勘砻髅庖咭种菩约?xì)胞在腫瘤微環(huán)境中直接或間接發(fā)揮強(qiáng)大的以T細(xì)胞為主的免疫抑制作用并介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸［4］。然而，近年來(lái)在國(guó)際上，越來(lái)越多的報(bào)道顯示銀屑病中免疫抑制性細(xì)胞的募集及其功能存在異常［5］，但根據(jù)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)對(duì)于免疫抑制性細(xì)胞在銀屑病中的分子機(jī)制的相關(guān)探討明顯匱乏，特別是中醫(yī)藥在這方面的研究尤為不足。中醫(yī)藥治療疾病是以促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)或維持“陰平陽(yáng)秘”（陰陽(yáng)平衡）的狀態(tài)為宗旨，并且越來(lái)越多的基礎(chǔ)和臨床研究表明，中醫(yī)藥對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)具有獨(dú)特的調(diào)控優(yōu)勢(shì)［6‐7］。故本文以此為切入點(diǎn)，探討包括MDSCs、Tregs、Bregs、Mφ等在內(nèi)的免疫抑制性細(xì)胞在銀屑病中的異常募集和功能變化及中醫(yī)藥對(duì)此類細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，以期為銀屑病的中西臨床治療提供新思路。

1 MDSCs在銀屑病中的募集增多及其免疫抑制活性受限

1.1 在銀屑病中MDSCs被大量招募1990年末，BRONTE和GABRILOVICH將小鼠體內(nèi)具有CD11b+Gr1+表型及免疫抑制功能的細(xì)胞定義為MD-SCs，基于此細(xì)胞群的髓系來(lái)源和免疫抑制活性的特征而命名為髓源抑制細(xì)胞。MDSCs主要有兩大亞型，分別是粒細(xì)胞樣‐髓源抑制細(xì)胞（PMN‐MD-SCs）和單核細(xì)胞樣‐髓源抑制細(xì)胞（M‐MDSCs）。目前對(duì)于MDSCs的深入研究主要聚焦于腫瘤微環(huán)境。在腫瘤患者中，MDSCs被大量募集到腫瘤部位，主要發(fā)揮對(duì)T細(xì)胞（尤其是細(xì)胞毒性T細(xì)胞，即CD8+T細(xì)胞）的抑制作用并介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，因此MD-SCs的異常募集通常被認(rèn)為是腫瘤的不良預(yù)后指標(biāo)［8‐9］。然而近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者的外周血中，MDSCs亦被大量招募［10‐12］；另有研究證明在銀屑病患者病變皮膚中，MDSCs的積累也同樣顯著上調(diào)［13］。由此可見(jiàn)，與腫瘤微環(huán)境中的MDSCs的募集相似，銀屑病患者的外周血和病變皮膚中MDSCs的數(shù)量顯著增多，然而這類MDSCs是否具有與腫瘤微環(huán)境中的MDSCs一樣強(qiáng)大的免疫抑制活性目前尚不清楚。

1.2 銀屑病中的MDSCs免疫抑制活性被下調(diào)近年來(lái)，大量研究顯示銀屑病的發(fā)生發(fā)展與T細(xì)胞的過(guò)度活化密切相關(guān)，特別是IL‐23/Th17軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到關(guān)注［14‐16］。眾所周知，MDSCs在腫瘤微環(huán)境中主要通過(guò)表達(dá)高水平的精氨酸1（arginine 1，Arg1）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）等或以細(xì)胞接觸的方式發(fā)揮免疫抑制活性，其主要靶標(biāo)是T細(xì)胞［17］。然而越來(lái)越多的證據(jù)顯示，與腫瘤微環(huán)境甚至正常健康機(jī)體中的MDSCs相比，銀屑病患者中的MDSCs雖明顯增多，但其對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制能力卻大幅下降。研究表明，相較于健康者，銀屑病患者外周血中提取的M‐MDSCs直接抑制CD8+T細(xì)胞增殖的效率更低。此外，銀屑病患者的M‐MDSCs減少了程序性細(xì)胞死亡蛋白‐1（programmed cell death protein‐1，PD‐1）的表面表達(dá)，并且抗炎細(xì)胞因子IL‐10的產(chǎn)量亦降低，說(shuō)明MDSCs對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制活性降低。體外實(shí)驗(yàn)表明，銀屑病組和健康對(duì)照組M‐MDSCs均可誘導(dǎo)幼稚T效應(yīng)細(xì)胞向Tregs轉(zhuǎn)化，但不同的是，與健康對(duì)照組相比，銀屑病組M‐MDSCs誘導(dǎo)的Tregs抑制功能卻明顯下調(diào)［10‐11］。此外，還有研究顯示銀屑病患者外周血中的MDSCs具有表面蛋白DC‐HIL的特異表達(dá)，與腫瘤（黑色素瘤）微環(huán)境中的MDSCs相比，抑制活性大幅降低且使用Arg1抑制劑、iNOS抑制劑、抗IL‐17A抗體等分別能在不同情況下逆轉(zhuǎn)其抑制功能，說(shuō)明銀屑病中MDSCs在發(fā)揮其免疫抑制功能時(shí)亦可能具有異質(zhì)性［12］。由此可見(jiàn)，銀屑病機(jī)體外周血及病變皮膚中MDSCs數(shù)量雖然增多，但其活性的下調(diào)會(huì)顯著降低對(duì)過(guò)度激活的T細(xì)胞的免疫抑制作用，妨礙免疫系統(tǒng)正常自我調(diào)節(jié)的能力，從而加速銀屑病的進(jìn)展。

1.3 在銀屑病中靶向MDSCs的免疫療法隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出，靶向治療逐漸成為疾病最有效的治療方式之一，其中免疫療法越來(lái)越受到重視。在實(shí)驗(yàn)室研究中，通過(guò)靶向MDSCs以扭轉(zhuǎn)銀屑病進(jìn)程的免疫療法開始受到關(guān)注。使用粒細(xì)胞‐巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM‐CSF）等誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞分化為MDSCs，通過(guò)尾靜脈將MDSCs過(guò)繼轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)，可明顯改善咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的銀屑病小鼠背部皮膚紅斑、脫屑和增厚等癥狀，降低相關(guān)炎癥因子（如TNF‐α、IL‐17A和IL‐23等）的表達(dá)，下調(diào)異常激活的輔助性T細(xì)胞（如Th1和Th17等）數(shù)量，并增加其他免疫抑制性細(xì)胞如Tregs的數(shù)量［18］。MDSCs過(guò)繼轉(zhuǎn)移治療明顯提高了他克莫司（治療銀屑病的有效單一療法）對(duì)小鼠銀屑病的治療效果［19］。另外，趨化因子CXCL17通過(guò)招募MDSCs進(jìn)而降低銀屑病小鼠耳朵厚度，下調(diào)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)和浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到改善銀屑病的效果［20］。由此可見(jiàn)，MDSCs可以通過(guò)發(fā)揮其免疫抑制功能阻止銀屑病進(jìn)程，具有抗炎作用。然而在另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，使用MDSCs抑制劑吉西他濱將小鼠體內(nèi)的MDSCs耗竭后，Th17細(xì)胞的數(shù)量反而被顯著下調(diào)，進(jìn)而減輕了銀屑病癥狀；據(jù)此，MDSCs在該項(xiàng)研究中的作用不再是抑制免疫，而是發(fā)揮促炎效應(yīng)［13］。綜上，目前靶向MDSCs治療銀屑病的方法幾乎都來(lái)自實(shí)驗(yàn)室研究，尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并且MDSCs在不同的研究中展現(xiàn)出截然相反的作用，促炎亦或抗炎，仍需進(jìn)一步探索。

2 Tregs在銀屑病中呈現(xiàn)多元化募集及抑制活性受限

2.1 在銀屑病中Tregs數(shù)量變化的多元性Tregs作為免疫抑制性細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起負(fù)向免疫調(diào)節(jié)的作用，被定義為CD4+CD25+T細(xì)胞，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，可以抑制T細(xì)胞的增殖和活化［21］。Tregs通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，例如產(chǎn)生IL‐10和TGF‐β，以及直接的細(xì)胞毒性作用等發(fā)揮免疫抑制功能［22‐23］。研究表明，Tregs在銀屑病患者中的數(shù)量增多亦或減少仍然存在爭(zhēng)議，在聚焦于銀屑病患者外周血的研究中發(fā)現(xiàn)，Tregs的數(shù)量變化大致存在三種情況：Tregs的百分比降低［24‐27］；Tregs的數(shù)量并無(wú)變化［28‐30］；在嚴(yán)重性銀屑病中，Tregs會(huì)被募集到外周血中，且其增加水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［31‐32］。而聚焦于銀屑病患者皮損的研究中發(fā)現(xiàn)，Tregs在慢性銀屑病患者皮膚中募集增加但與疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，而在急性加重型患者病變皮膚中卻呈現(xiàn)減少趨勢(shì)［29］。此外，Tregs在銀屑病不同分型中的募集亦呈現(xiàn)多元化，如在斑塊狀銀屑病中，病變皮膚中的Tregs募集增多，而在滴狀銀屑病中Tregs募集則減少［33］。這些矛盾的結(jié)果可能是由于銀屑病的疾病狀態(tài)、病變斑塊內(nèi)的活檢部位以及疾病亞型的不同，導(dǎo)致Tregs在銀屑病機(jī)體的外周血和皮膚中的積累數(shù)量呈現(xiàn)多元性；而其免疫抑制活性是否與前文所述的MDSCs一樣也受到限制呢？

2.2 多途徑導(dǎo)致Tregs在銀屑病中的免疫抑制活性被下調(diào)研究表明，與MDSCs類似，Tregs的免疫抑制活性在銀屑病中同樣降低，但不同的是根據(jù)現(xiàn)有的報(bào)道，Tregs的免疫抑制活性可通過(guò)多種途徑被下調(diào)，導(dǎo)致其不能有效抑制過(guò)度活化的T細(xì)胞（見(jiàn)表1）：①在銀屑病外周血和病變皮膚中除了增多的Tregs外，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的Th17∶Tregs比率亦增加，表明T細(xì)胞亞群的比例失衡可能會(huì)限制Tregs的免疫抑制活性［32］。②通過(guò)T細(xì)胞與Tregs共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞對(duì)銀屑病中Tregs細(xì)胞免疫抑制的敏感性降低，提示Tregs免疫抑制活性的固有缺陷［32，34］。③嚴(yán)重型銀屑病患者外周血中的Tregs同時(shí)表達(dá)Foxp3和轉(zhuǎn)錄因子視黃酸相關(guān)的孤兒受體γt（retino-ic acid‐related orphan receptor γt，RORγt），然 而RORγt是Th17細(xì)胞的特征性表達(dá)，研究表明Tregs中Foxp3∶RORγt的比率降低，使其易分化成為Th17細(xì)胞相關(guān)表型，因此在銀屑病中Foxp3可能已經(jīng)不是評(píng)估Tregs的可靠標(biāo)記［35］。④研究表明在銀屑病小鼠模型中，Tregs細(xì)胞上整合素CD18的表達(dá)減少導(dǎo)致TGF‐β分泌減少及其功能失調(diào)［36］。⑤Tregs抑制功能下調(diào)的原因可能還在于銀屑病的促炎性環(huán)境，Tregs暴露于高水平的促炎因子（IL‐6，IL‐23等）環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化，從而促使Tregs活性降低［37］。⑥腺苷信號(hào)傳導(dǎo)途徑的損傷也可能是導(dǎo)致Tregs抑制功能降低的原因。Tregs同時(shí)表達(dá)CD39和CD73，并通過(guò)腺苷信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行免疫抑制。然而在尋常型銀屑病患者的Tregs中，CD73表達(dá)顯著降低，CD73/AMPK途徑失活，從而降低了其免疫抑制活性［38］。⑦Tregs在炎癥部位歸巢效率和趨化性的低下也可能是Tregs不能有效抑制異?；罨疶細(xì)胞的原因之一［39］。⑧皮膚微生物組定植可影響Tregs的發(fā)展，并通過(guò)在淋巴結(jié)和皮膚中誘導(dǎo)抗原特異性Tregs的形成來(lái)促進(jìn)免疫耐受。盡管微生物營(yíng)養(yǎng)不良是銀屑病的一個(gè)致病因素，但有關(guān)皮膚菌群對(duì)Tregs影響的數(shù)據(jù)研究較少。已有研究表明腸道菌群會(huì)顯著影響其他疾病中的Tregs，但仍需要進(jìn)行進(jìn)一步研究，以確定在皮膚炎癥中皮膚菌群與Tregs的相互作用［40］。綜上所述，銀屑病患者或小鼠模型的外周血及病變皮膚中存在多種下調(diào)Tregs免疫抑制活性的途徑，同時(shí)也充分體現(xiàn)了銀屑病中免疫機(jī)制的復(fù)雜性。

2.3 在銀屑病中以Tregs為靶標(biāo)的免疫治療相較于仍停留在實(shí)驗(yàn)室階段的MDSCs銀屑病免疫研究，針對(duì)Tregs的銀屑病免疫療法已拓展至臨床試驗(yàn)階段。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)上調(diào)銀屑病中Tregs數(shù)量和/或功能，可以抑制T細(xì)胞的過(guò)度增殖和活化。例如，小劑量的IL‐2可選擇性激活并擴(kuò)展Tregs，實(shí)現(xiàn)安全有效的銀屑病治療［41］?？笽L‐17A或IL‐23p19抗體可以通過(guò)增加Tregs產(chǎn)生IL‐10改善銀屑病癥狀［42］。表觀遺傳編程對(duì)于Tregs譜系的穩(wěn)定性和功能性至關(guān)重要，在銀屑病患者中，銀屑病組織中的組蛋白去乙酰化酶1（histone deacetylase 1，HDAC‐1）升高，使用HDAC抑制劑Trichostatin‐A已被證明在體外能阻止Tregs對(duì)IL‐17表型的可塑性，亦能增加Foxp3表達(dá)以及上調(diào)Tregs的免疫抑制活性，使通過(guò)調(diào)節(jié)Tregs治療銀屑病成為一種潛在可能［43‐44］。另外，在實(shí)驗(yàn)室研究中，維生素D3類似物馬沙骨化醇改善銀屑病療效顯著，其通過(guò)調(diào)節(jié)Tregs產(chǎn)生IL‐10進(jìn)而治療銀屑病，并且將馬沙骨化醇處理過(guò)的小鼠產(chǎn)生的Tregs過(guò)繼轉(zhuǎn)移到銀屑病小鼠中能夠明顯改善癥狀［45］。過(guò)去十年中已經(jīng)批準(zhǔn)了基于T細(xì)胞的細(xì)胞療法，即CAR‐T細(xì)胞療法，用于治療多種腫瘤［46］，那么開發(fā)出基于Tregs的細(xì)胞療法進(jìn)而重新平衡Th17∶Tregs的比率來(lái)改善銀屑病可能成為一種潛在有效策略，但其誘發(fā)其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)亦待考察。

表1 Tregs在銀屑病中通過(guò)多途徑下調(diào)其免疫抑制活性Tab.1 Downregulation of immunosuppressive activity of Tregs in psoriasis is regulated by multiple pathways

3 其他免疫抑制性細(xì)胞在銀屑病中的數(shù)量、功能變化

B10細(xì) 胞 是Bregs中 能 夠分 泌IL‐10的 一類 亞群，具有負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的功能［47‐48］。B10細(xì)胞定義 為CD1highCD5+CD19+CD24highCD38high，以p38和STAT3依賴性方式活化產(chǎn)生IL‐10，進(jìn)而抑制Th17和Th1細(xì)胞［49］。與健康者相比，觀察到銀屑病患者外周血中B10細(xì)胞數(shù)量減少，而B10細(xì)胞很容易被檢測(cè)到，這表明銀屑病患者的B10分化可能受阻，且免疫抑制功能受損［49］。另有研究顯示磷酸二酯酶4抑制劑Apremilast能夠上調(diào)B10的數(shù)量并減少促炎性T細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而改善銀屑病，而過(guò)繼轉(zhuǎn)移B10細(xì)胞可以有效治療膿包型銀屑?。?0‐52］。由此可見(jiàn)，銀屑病中的B10活性也同樣受限，對(duì)其深入探索將有助于臨床治療銀屑病。

Mφ作為免疫應(yīng)答的第一道防線，通過(guò)先天免疫機(jī)制保護(hù)宿主，不同的刺激環(huán)境導(dǎo)致其獲得不同的功能特征［53］。MILLS等［54］2000年提出Mφ存在2種主要功能表型：M1（經(jīng)典激活）和M2（替代激活）。在腫瘤微環(huán)境中，M1具有抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，而M2則能通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成及其整體免疫抑制作用等發(fā)揮促瘤效應(yīng)，目前研究主要集中于誘導(dǎo)M2型向M1型的轉(zhuǎn)變進(jìn)而阻止癌癥進(jìn)程［55］。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病中的Mφ數(shù)量在皮膚中上調(diào)，不同的是，此類Mφ不但表達(dá)M2細(xì)胞的標(biāo)記物（例如CD163），同時(shí)還表現(xiàn)經(jīng)典活化表型，即M1型［56］，因此，銀屑病皮損中通常含有M1/M2混合表型的Mφ。在體外，IL‐17E主要作用于M2，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的分泌和中性粒細(xì)胞募集，因此，IL‐17E的抑制劑可能會(huì)使Mφ保持M2表型，發(fā)揮免疫抑制作用進(jìn)而治療銀屑病。但在一項(xiàng)研究中表明，在耗竭小鼠皮膚中的巨噬細(xì)胞后，其銀屑病癥狀明顯減輕［57］。由此可見(jiàn)，Mφ在銀屑病中與MDSCs發(fā)揮的作用亦有相似之處：即可能發(fā)揮抗炎功能改善銀屑病癥狀，又可能發(fā)揮促炎功能擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)而加重銀屑病癥狀。

4 中醫(yī)藥對(duì)銀屑病中免疫抑制性細(xì)胞的調(diào)控作用

中醫(yī)藥是我國(guó)治療銀屑病的重要手段之一，近年來(lái)的研究表明，中醫(yī)藥治療銀屑病的主要優(yōu)勢(shì)在于改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，重新平衡機(jī)體陰陽(yáng)氣血，促進(jìn)銀屑病中過(guò)度激活的免疫反應(yīng)正?；?，達(dá)到“陰平陽(yáng)秘”的陰陽(yáng)平衡狀態(tài)，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“免疫再教育”概念不謀而合。安徽中醫(yī)藥大學(xué)使用涼血四物湯治療尋常型（血熱型）銀屑病患者，發(fā)現(xiàn)在治療前，銀屑病組患者血漿中Tregs的數(shù)量比健康對(duì)照組低，治療后患者血漿中Tregs水平上調(diào)，取得良好的臨床療效，為涼血四物湯臨床治療銀屑病提供了免疫學(xué)依據(jù)［58］。銀屑靈是廣東省中醫(yī)院臨床治療銀屑病的有效方，而PSORI‐CM02是從中優(yōu)化的配方；研究發(fā)現(xiàn)，PSORI‐CM02能夠平衡銀屑病小鼠淋巴結(jié)及脾臟中Th17∶Tregs的比例，并抑制皮膚中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而改善銀屑?。?9］。除此之外，PSORI‐CMO2能夠通過(guò)調(diào)節(jié)NF‐κB、STAT1信號(hào)通路和STAT6信號(hào)通路途徑分別改善M1和M2在銀屑病中的表達(dá)，并且通過(guò)上調(diào)M2中Arg‐1、IL‐10等基因表達(dá)，達(dá)到治療銀屑病的目的［60］。另外，市售的銀屑膠囊主要成分為丹參、土茯苓等，研究表明其能夠增加銀屑病小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率，進(jìn)而有效治療銀屑病［61］。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)免疫抑制性細(xì)胞治療銀屑病的研究主要集中于以上幾種復(fù)方，然而中醫(yī)藥有效成分及單體對(duì)銀屑病中免疫抑制性細(xì)胞的調(diào)控研究幾乎尚未涉及。

綜上所述，免疫抑制性細(xì)胞數(shù)量及其功能在銀屑病機(jī)體中存在異常表現(xiàn)，可能影響銀屑病進(jìn)程，而臨床醫(yī)學(xué)及中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)這類細(xì)胞的數(shù)量或功能活性促使其免疫正常化，進(jìn)而達(dá)到治療銀屑病的目的（表2）。

表2 銀屑病中的免疫抑制性細(xì)胞數(shù)量、功能變化及靶向治療Tab.2 Changes in number and function of immunosuppressive cells in psoriasis and targeted therapy

5 討論與展望

銀屑病是一種由先天因素、免疫及感染等多病因而誘發(fā)的皮膚疾病，T細(xì)胞的過(guò)度增殖和活化是銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)［62］。近年來(lái)，無(wú)論臨床醫(yī)學(xué)還是中醫(yī)藥對(duì)銀屑病免疫機(jī)制研究幾乎都以T細(xì)胞的免疫調(diào)控為主，而很少關(guān)注MDSCs、B10、Mφ等免疫抑制性細(xì)胞群體。目前，學(xué)術(shù)界對(duì)此類免疫抑制性細(xì)胞的研究又集中于腫瘤微環(huán)境，對(duì)非腫瘤疾病，如銀屑病中，對(duì)此類細(xì)胞的研究探索十分匱乏。已有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病中免疫抑制性細(xì)胞存在數(shù)量及功能活性的異常表現(xiàn)，其可能加速銀屑病進(jìn)展。因此，對(duì)此類細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)控將有望成為控制銀屑病病情進(jìn)展的限速酶。

5.1 免疫抑制性細(xì)胞在銀屑病中呈現(xiàn)多元化的原因解析據(jù)前文所述，在銀屑病中，Tregs數(shù)量變化呈現(xiàn)多元性、MDSCs和巨噬細(xì)胞亦或促炎亦或抗炎結(jié)果的矛盾性可能是由銀屑病機(jī)體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性所導(dǎo)致。首先，銀屑病根據(jù)發(fā)病時(shí)期不同主要分為進(jìn)行期、靜止期、退行期，疾病所處時(shí)期不同，機(jī)體免疫細(xì)胞數(shù)量、免疫因子表達(dá)亦有改變；其次根據(jù)其發(fā)病部位不同分為頭皮銀屑病、甲銀屑病、陰部銀屑病等，因此不同發(fā)病部位的活檢組織中免疫抑制性細(xì)胞的募集及活性亦可能發(fā)生改變；另外根據(jù)銀屑病臨床癥狀主要分為尋常型、關(guān)節(jié)型、膿皰病型和紅皮病型這四種類型，因此所研究銀屑病的臨床癥狀不同，其機(jī)體內(nèi)環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞發(fā)揮的作用亦可能不同；此外，中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)提出，疾病的性質(zhì)和病理過(guò)程與個(gè)體差異有很大的相關(guān)性，因此根據(jù)體質(zhì)學(xué)說(shuō)結(jié)合中醫(yī)藥獨(dú)特的辨證論治體系，可以將銀屑病大致分為血熱證、血燥證和血瘀證，由此可見(jiàn)銀屑病患者的個(gè)體差異與中醫(yī)證型的不同亦可導(dǎo)致免疫抑制性細(xì)胞的數(shù)量和/或功能多元性；最后，機(jī)體內(nèi)除前文所述MDSCs、Tregs、B10、Mφ以外，仍有其他免疫抑制性細(xì)胞群的存在，例如調(diào)節(jié)性樹突細(xì)胞（regulatory dendritic cells，DCreg）、2型先天性淋巴細(xì)胞（type 2 innate lymphocytes，ILC2）等，但目前文獻(xiàn)檢索尚未發(fā)現(xiàn)銀屑病與DCreg、ILC2等的聯(lián)系，此類細(xì)胞之間的相互串?dāng)_同樣可能影響機(jī)體免疫細(xì)胞的產(chǎn)生和發(fā)展。因此，以上結(jié)果提示臨床患者樣本的病變時(shí)期、類型，證型的不同亦或?qū)嶒?yàn)研究中模型小鼠的取材時(shí)間、取材部位的不同等均可導(dǎo)致炎癥環(huán)境下免疫抑制性細(xì)胞的異質(zhì)性。

5.2 MDSCs在銀屑病中的作用機(jī)制相對(duì)Tregs可能更為復(fù)雜目前有大量臨床報(bào)道中醫(yī)藥復(fù)方及中藥單體能夠下調(diào)腫瘤微環(huán)境中MDSCs免疫抑制活性從而干擾癌癥進(jìn)程［17］；本課題組一直聚焦于中醫(yī)藥復(fù)方及其有效成分對(duì)MDSCs免疫功能的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤和非腫瘤疾病中發(fā)揮的作用不同，例如MDSCs在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［17］，然而MDSCs在非腫瘤疾病，如Ⅰ型糖尿病、真菌感染等中卻能夠阻止疾病發(fā)生發(fā)展，發(fā)揮一定的良性調(diào)節(jié)作用［63‐64］；因此在不同病理?xiàng)l件下MDSCs具有高度可塑性。除此之外，MDSC表型具有異質(zhì)性，除了前文所述的PMN‐MDSC和M‐MDSC兩大類亞型外，還包括尚未明確定義的MD-SCs前體細(xì)胞（e‐MDSC）與骨髓祖細(xì)胞的混合細(xì)胞群等，另外MDSCs還通過(guò)多途徑（ROS、Arg1等）發(fā)揮免疫抑制作用［65］。在銀屑病免疫環(huán)境中，Tregs相對(duì)于MDSCs而言其表型單一，然而其免疫抑制活性尚受到多種途徑的限制，那么可塑性、異質(zhì)性相對(duì)較高的MDSCs在銀屑病中的免疫機(jī)制可能更為復(fù)雜，因此研究其在銀屑病中的發(fā)病機(jī)制可能為改善銀屑病提供新靶點(diǎn)。

5.3 中醫(yī)藥調(diào)控免疫抑制性細(xì)胞改善銀屑病的展望中醫(yī)藥作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要分支，是治療銀屑病的重要手段。目前中醫(yī)藥調(diào)節(jié)銀屑病中的免疫抑制性細(xì)胞也與現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的免疫療法一致，研究主要聚焦于Tregs，對(duì)于其他免疫抑制細(xì)胞的研究涉及很少，其中對(duì)于MDSCs的研究目前幾乎沒(méi)有。但大量報(bào)道顯示中醫(yī)藥復(fù)方及單體通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體其他免疫機(jī)制（如異常激活的T細(xì)胞免疫反應(yīng)）能夠有效阻止銀屑病進(jìn)程，例如復(fù)方澤漆沖劑通過(guò)降低銀屑病患者血清中IL‐17、IL‐22、IL‐23等炎癥因子進(jìn)而改善銀屑病癥狀［66］；涼血活血的單味中藥（紫草、茜草等）能有效降低銀屑病小鼠中IL‐23/Th17信號(hào)傳導(dǎo)軸相關(guān)免疫因子的表達(dá)［67］。由此可見(jiàn)，目前中醫(yī)藥改善銀屑病的研究主要集中于調(diào)控IL‐23/Th17軸相關(guān)炎癥細(xì)胞及因子，對(duì)免疫抑制性細(xì)胞的調(diào)控涉及較少且研究較淺顯，相對(duì)于臨床醫(yī)學(xué)對(duì)免疫抑制性細(xì)胞的探索亦較為滯后，因此中醫(yī)藥靶向免疫抑制性細(xì)胞扭轉(zhuǎn)銀屑病進(jìn)程的探索尤為必要。

基于中醫(yī)藥復(fù)方多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多重功效發(fā)揮作用的特點(diǎn)，是否可以針對(duì)銀屑病中尚未受到重視的MDSCs進(jìn)行“免疫再教育”從而上調(diào)其免疫抑制活性進(jìn)而改善銀屑?。苛硗?，在腫瘤微環(huán)境中MDSCs與Tregs等協(xié)同發(fā)揮T細(xì)胞抑制作用，因此中醫(yī)藥復(fù)方在“再教育”MDSCs的同時(shí)是否可以調(diào)控Tregs、B10等免疫抑制性細(xì)胞？除此之外，中醫(yī)藥復(fù)方在治療銀屑病皮損的同時(shí)還可提高患者生活質(zhì)量，比如睡眠、飲食等，從多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫進(jìn)而改善銀屑病。除此之外，目前得益于對(duì)腫瘤微環(huán)境中MDSCs等研究的深入，調(diào)控MDSCs等細(xì)胞免疫抑制活性的主要相關(guān)通路得以明確，例如Stat3通路、PGE2‐COX2通路等具有調(diào)控MDSCs增殖和活化的作用［68］，因此從中醫(yī)藥天然單體庫(kù)中尋找對(duì)以上主要通路有效的作用單體，進(jìn)而上調(diào)MDSCs的免疫抑制活性，將有可能成為緩解銀屑病癥狀的潛在策略；并且相對(duì)于甲氨蝶呤等傳統(tǒng)藥物，天然單體更為安全，副作用更少，為新藥研發(fā)提供思路。但值得思考的是，無(wú)論臨床醫(yī)學(xué)亦或中醫(yī)藥對(duì)MDSCs的數(shù)量以及其免疫抑制活性的上調(diào)是否會(huì)誘導(dǎo)其他疾病發(fā)生（比如腫瘤的形成），如何才能更好地把握免疫抑制性細(xì)胞與過(guò)度活化的T細(xì)胞之間的平衡等問(wèn)題依然有待解決。