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（東北制藥集團(tuán)股份有限公司 遼寧 110027）

鹽酸乙酰左卡尼汀，分子式為C9H18ClNO4，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1

乙酰左卡尼汀，在體內(nèi)由乙酰左卡尼汀轉(zhuǎn)移酶在腦、肝臟及腎臟合成[1]。它能夠促進(jìn)線粒體在脂肪酸氧化過程中對乙酰輔酶A的攝取，增加乙酰膽堿的生成，并刺激蛋白質(zhì)和膜磷脂的生成[2]。1984年意大利Sigma-Tau公司開發(fā)的商品名為“NICETILE”的鹽酸乙酰左卡尼汀首次上市，用于治療阿爾茨海默病，隨后意大利藥品管理局批準(zhǔn)其適應(yīng)癥為外周神經(jīng)干或神經(jīng)根的機(jī)械性和炎癥性損傷。

鹽酸乙酰左卡尼汀的合成一般采用乙酰氯或乙酸酐對左卡尼汀進(jìn)行乙?；姆绞健Ｆ渲?，程青芳等[3]使用乙酰氯與左卡尼汀反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將乙酰氯和溶劑冰醋酸蒸出。馮明聲等[4]使用左卡尼汀用冰醋酸溶解后與乙酰氯反應(yīng)，同樣地，反應(yīng)后蒸出乙酰氯和冰乙酸。高溫條件下減壓蒸餾會造成大量酸霧及雜質(zhì)增大。為了提高鹽酸乙酰左卡尼汀的產(chǎn)品質(zhì)量，降低企業(yè)巨大的環(huán)保壓力，對制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)，制定了如下反應(yīng)路線。本制備工藝不需高溫減壓蒸餾，直接加入一種不良溶劑析晶，減少了酸霧排放及批產(chǎn)時間，極大地提升了產(chǎn)品質(zhì)量。整個工藝穩(wěn)定、收率較高、質(zhì)量可控。

圖2

1.實(shí)驗(yàn)部分

(1)試劑

左卡尼汀，東北制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)；乙酰氯，冰醋酸，異丙醇，乙醇等試劑來自國藥集團(tuán)。

(2)儀器

DF-101S集熱型恒溫加熱攪拌器，SHZ-D(III)循環(huán)水式真空泵，Waters Aquaty-Xevo TQ超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，Nicolet is10傅里葉變換紅外光譜儀，BRUKER AV-600型核磁共振儀。

(3)實(shí)驗(yàn)步驟

①鹽酸乙酰左卡尼汀粗品的制備

向500mL四口瓶中加入30.0g左卡尼汀和90mL冰醋酸，20～40℃攪拌溶解，控制反應(yīng)液溫度20～40℃滴加26.3g乙酰氯，滴加完畢，升溫至40～50℃，反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，降溫至20～30℃，滴加360mL異丙醇，滴加完畢后加入晶種析晶0.5h，降溫至-15～-10℃析晶2h，抽濾，濾餅用異丙醇15mL洗滌，40～50℃真空干燥4h，得鹽酸乙酰左卡尼汀粗品41.7g。

②鹽酸乙酰左卡尼汀的制備

向500mL四口瓶中加入36.0g鹽酸乙酰左卡尼汀粗品，342mL乙醇，18mL純化水，攪拌下升溫至70～80℃，固體溶解后抽濾，濾液降溫至60℃左右加入晶種，緩慢降溫至35℃析晶0.5h，降溫至-10～-5℃析晶2h，抽濾，濾餅用乙醇18mL洗滌，40～50℃真空干燥4h，得鹽酸乙酰左卡尼汀32.4g，總收率為84.2%。

利用紅外光譜、質(zhì)譜及核磁對鹽酸乙酰左卡尼汀的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。IR(KBr)νmax3040cm-1，2979cm-1，2820cm-1，1746cm-1，1716cm-1，1275cm-1，1144cm-1。質(zhì)譜圖如圖3所示，鹽酸乙酰左卡尼汀分子式C9H18ClNO4，在溶液中以離子狀態(tài)存在，堿基部分為C9H18ClNO4+，圖中m/z為203.90。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ:12.853(s,1H),5.453～5.442(d,1H),3.874～3.836(m,1H),3.771～3.748(d,1H),3.169(s,9H),2.729～2.691(m,2H),2.060(s,3H)。

圖3

圖4

2.結(jié)果與討論

(1)考察了投料比對乙?；磻?yīng)的影響

表1 不同溫度對氫化反應(yīng)的影響

投料比在1.5:1時，左卡尼汀剩余過多；增加到2.0:1，有關(guān)物質(zhì)更多，收率降低；投料比在1.8:1時，有關(guān)物質(zhì)相對1.5:1時無明顯變化，且收率增加。

(2)考察了反應(yīng)溫度對乙?；磻?yīng)的影響

表2 不同還原劑對轉(zhuǎn)位反應(yīng)的影響

較低溫度時，反應(yīng)不完全，收率偏低；40～45℃時，主要雜質(zhì)并無明顯增大，且收率較高；50～55℃時，主要雜質(zhì)明顯增大，且收率降低，溫度的升高促進(jìn)了原料和產(chǎn)物的降解。

隨著析晶溫度降低，收率在增加，且產(chǎn)品質(zhì)量無明顯改變，如繼續(xù)降低溫度，能源損耗太大且收率并無大量增加，從成本角度考慮選擇-15～-10℃。

(3)考察了析晶溫度對乙?；磻?yīng)的影響

表3

(4)考察了混合溶劑比例對精制過程的影響

表4

隨著水量的減少，精制收率有明顯提高，但水量降低到4%時，需要更多的混合溶劑才能溶解粗品，收率無改變。

本研究避免了現(xiàn)有生產(chǎn)過程中在較高溫度下減壓蒸餾除去乙酰氯和冰醋酸的過程，減少大量酸霧產(chǎn)生，且析晶溶劑能將乙酰氯完全反應(yīng)掉，在巨大的環(huán)保壓力下更具價值；不經(jīng)較高溫度的減壓蒸餾，而直接加入不良溶劑析出產(chǎn)品，避免了高溫降解等副反應(yīng)的發(fā)生，有效降低了雜質(zhì)含量；越過減壓蒸餾直接析晶，有效降低批產(chǎn)時間，提高生產(chǎn)效率。

3.思考和展望

近年來，綠色化學(xué)理念日益深入人心，倡導(dǎo)用化學(xué)的技術(shù)和方法減少或停止對人類健康、社區(qū)安全、生態(tài)環(huán)境有害的原料、催化劑、溶劑和試劑、產(chǎn)物、副產(chǎn)物等的使用與產(chǎn)生。對于原料藥合成的工藝路線設(shè)計(jì)和溶劑選擇，也更關(guān)注環(huán)境友好、節(jié)能減排等因素。

藥品研發(fā)也應(yīng)踐行“綠水青山就是金山銀山”的發(fā)展理念，既要重成本看效益獲得金山銀山，也要顧全局保生態(tài)維護(hù)綠水青山。這是整個行業(yè)的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，任重道遠(yuǎn)，還需要更多的研究和探索。