人工肝血液凈化系統(tǒng)
——一種針對COVID-19細(xì)胞因子風(fēng)暴的有效救治方法

章益民，俞亮，湯靈玲，朱夢飛，金燕琪，王周晗，李蘭娟

2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）[也稱為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）]感染引起的2019冠狀病毒?。–OVID-19）已進入全球大流行狀態(tài)，是國際公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點，其臨床治療具有挑戰(zhàn)性[1]。2019-nCoV是繼SARS-CoV和MERS-CoV之后20年內(nèi)新突發(fā)的第三種致死性的冠狀病毒[2]。COVID-19確診人數(shù)和死亡人數(shù)仍在不斷上升中。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會的數(shù)據(jù)，截至2020年3月9日，中國大陸確診80754例，3136例死亡[3]，粗病死率約為3.88%。鑒于重癥患者的較高死亡率（14.4%）（根據(jù)重癥患者占4794/17721估算）[3]，迫切需要新的治療策略以提高重癥患者的救治成功率[4]。

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”（即高細(xì)胞因子血癥）在SARS、MERS、H5N1流感、H7N9流感重癥感染中均存在，研究表明其與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)并可作為死亡的預(yù)測指標(biāo)[5,6]。研究表明SARS患者細(xì)胞因子/趨化因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、IP-10、MCP-1升高，與炎癥和肺部廣泛損傷相關(guān)[7]。MERS-CoV患者IFN-γ、IL-15、IL-17和TNF-α升高[8]。在感染H5N1流感的患者中，IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IP-10、MCP-1、MIG水平高于健康對照[5]。此外，H7N9流感患者34種細(xì)胞因子和趨化因子濃度升高，如HGF、IL-6、IL-18、IP-10、MCP-1、MIF、MIG、SCF和SCGF-β等[6]；值得注意的是，這些細(xì)胞因子/趨化因子大多數(shù)是促炎性的。

前期的研究表明，在COVID-19重癥患者中也存在細(xì)胞因子風(fēng)暴，促炎性細(xì)胞因子/趨化因子（如IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP-10、MCP-1、MIP1A和TNF-α等）顯著升高并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。研究顯示致死性冠狀病毒或流感病毒感染會誘導(dǎo)機體產(chǎn)生過度和異常的免疫反應(yīng)，與嚴(yán)重的肺部病變相關(guān)，并可導(dǎo)致死亡[2,6,9-11]。因此，抑制COVID-19患者體內(nèi)過強炎癥反應(yīng)對于降低重癥、危重癥COVID-19患者的死亡率甚為關(guān)鍵[2,12,13]。相關(guān)研究表明，激素治療SARS或MERS患者并不能降低病死率，但會導(dǎo)致病毒延遲清除[14,15]。有文獻報道，湖北省多家三級醫(yī)院的臨床經(jīng)驗顯示，激素治療在肺部影像明顯進展的重癥COVID-19患者中獲益不明顯[13]。

在治療SARS-CoV感染所致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者時，有專家建議采用針對細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療方法來救治過度炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致的呼吸衰竭[16]。人工肝血液凈化系統(tǒng)由血漿置換、血漿吸附、血液/血漿濾過等血液凈化模塊組成，可有效清除細(xì)胞因子/趨化因子[17,18]。前期應(yīng)用人工肝血液凈化系統(tǒng)治療發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴、病情迅速進展的H7N9流感患者的研究[18,19]表明：一次人工肝血液凈化治療后，患者血液中17種細(xì)胞因子/趨化因子（堿性FGF、GCSF、GMCSF、IFN-γ、IL-1RA、IL-12p70、IL-17A、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-8、IL-9、PDGF-bb、RANTES、TNF-α和VEGF）濃度顯著降低并在后續(xù)的治療中維持在較低的水平[18]。

在重癥H7N9流感伴發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴患者的治療中獲得的經(jīng)驗表明，血漿置換模塊能高效地清除細(xì)胞因子[18]，這與血漿置換能清除血液中大分子的能力一致[17,20]。但使用連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）模塊進行細(xì)胞因子清除時，細(xì)胞因子/趨化因子水平略有增加[18]，這反映了CVVH模塊清除炎癥因子的速率低于炎癥因子釋放的速度，這可能與血液濾過不能清除蛋白結(jié)合細(xì)胞因子相關(guān)[17]。人工肝血液凈化系統(tǒng)中血漿置換和CVVH模塊的聯(lián)合還可以糾正代謝紊亂，進行有效的容量管理，改善心功能不全[18]。

鑒于人工肝血液凈化系統(tǒng)在重癥H7N9患者救治中的有效性，人工肝血液凈化系統(tǒng)通過清除炎癥因子、阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用，也能在COVID-19重癥患者的救治中發(fā)揮作用（圖1）?！?019冠狀病毒?。–OVID-19）診療浙江經(jīng)驗》表明，接受人工肝血液凈化系統(tǒng)治療的COVID-19危重癥患者預(yù)后良好[21]。

圖1.人工肝血液凈化系統(tǒng)消除炎癥細(xì)胞因子/趨化因子，減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴引起的2019-nCoV感染損傷。

基于上述證據(jù)，近期發(fā)布了《人工肝血液凈化系統(tǒng)應(yīng)用于重型、危重型新型冠狀病毒肺炎治療的專家共識》[22]。專家共識建議對伴細(xì)胞因子風(fēng)暴和肺部影像學(xué)表現(xiàn)快速進展的COVID-19感染患者應(yīng)用人工肝血液凈化治療。這個治療方案也被納入《新冠肺炎診療方案（試行第七版）》[23]。

《人工肝血液凈化系統(tǒng)應(yīng)用于重型、危重型新型冠狀病毒肺炎治療的專家共識》[22]中列出了重型和危重型COVID-19患者進行人工肝血液凈化治療的下列適應(yīng)證：① 炎癥因子（如IL-6）的濃度≥正常上限5倍，或每日上升速度大于1倍；② 肺部影像學(xué)快速進展，CT或X線提示肺受累百分比每天進展10%或以上；③ 基礎(chǔ)疾病需要人工肝治療患者。

應(yīng)該注意的是，條件①和②需同時滿足，而對符合條件③的患者就可以進行人工肝血液凈化治療。

今后可在以下幾方面進行進一步的研究：開展具有清除促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-18）能力的新型李氏人工肝（Li-ALS）[24]治療伴細(xì)胞因子風(fēng)暴的COVID-19患者多中心臨床研究；同時可開展COVID-19患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生的關(guān)鍵免疫細(xì)胞類型和分子通路的基礎(chǔ)研究，以闡明人工肝血液凈化系統(tǒng)通過阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴、逆轉(zhuǎn)重癥COVID-19患者的疾病進程的機制。作為針對細(xì)胞因子風(fēng)暴的療法，人工肝血液凈化系統(tǒng)在降低重型和危重型COVID-19患者的病死率方面具有良好的潛力。

致謝

本工作受中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金（2019FZA7001）、十三五“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項（2017ZX10202202002001）、國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目（81600497）資助。