不同分子亞型乳腺癌首發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和預(yù)后分析

王艷輝，李建華，柳雅慧，任麗

乳腺癌是女性癌癥死亡的主要原因，2018年全球約有210萬(wàn)女性被診斷為乳腺癌，占女性癌癥的25%［1-2］。盡管近些年乳腺癌治療取得進(jìn)展，20%~30%的早期乳腺癌患者依然會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3-4］。目前普遍認(rèn)為不同分子亞型乳腺癌不僅腫瘤特征不同，轉(zhuǎn)移行為也有所不同。骨是乳腺癌最好發(fā)的轉(zhuǎn)移部位，60%~80%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者并發(fā)骨轉(zhuǎn)移，25%~40%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的第一轉(zhuǎn)移灶是骨［5-6］。在大多數(shù)情況下，乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移灶可能持續(xù)數(shù)月、數(shù)年，甚至數(shù)十年才形成臨床可檢測(cè)的病灶。這種休眠狀態(tài)對(duì)于化療的有效性是個(gè)挑戰(zhàn)。因此，明確何種亞型的乳腺癌更易發(fā)生早期骨轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義［7］。本研究通過(guò)分析不同分子亞型乳腺癌患者首發(fā)骨轉(zhuǎn)移的臨床特征和預(yù)后，探討影響其預(yù)后的因素，為臨床診療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年1月—2019年1月就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的167例乳腺癌首發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理確診的原發(fā)性乳腺癌女性患者。（2）轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)病理或影像學(xué)（骨掃描/CT/MRI/PETCT）確診。（3）首發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為骨骼，包括單純骨轉(zhuǎn)移或之后合并肺、肝臟、腦等臟器轉(zhuǎn)移。（4）臨床和隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙側(cè)乳腺癌。（2）合并其他原發(fā)性腫瘤。（3）未經(jīng)本院病理科確診乳腺癌及首發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批件號(hào)：bc2020104）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 在本院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中收集入組患者基本資料，包括性別、初診年齡、腫瘤相關(guān)家族史、月經(jīng)狀態(tài)、入院時(shí)間、骨轉(zhuǎn)移確診時(shí)間、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、骨相關(guān)事件（SREs）、手術(shù)方式、治療情況等信息。所有患者清晨空腹采集靜脈血行堿性磷酸酶（ALP）、Ca、糖類抗原（CA）125、CA153、癌胚抗原（CEA）等生化指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。在本院病理查詢系統(tǒng)收集患者的病理分期、病理類型以及雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）和Ki-67表達(dá)情況，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行分型。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ER、PR和HER-2的表達(dá)采用免疫組化檢測(cè)。采用2019年ST Gallen乳腺癌分子分型的標(biāo)準(zhǔn)［8］：Luminal A型（ER或PR陽(yáng)性，且PR陽(yáng)性率≥20%，HER-2陰性，Ki-67＜14%），Luminal B型［ER或（和）PR陽(yáng)性，HER-2陽(yáng)性，Ki-67任意比例；或者ER或（和）PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67＞14%］，HER-2過(guò)表達(dá)型（HER-2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增，ER和PR缺失）；三陰性（TNBC）型（ER和PR缺失，HER-2陰性）。根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)和美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)發(fā)布的HER-2檢測(cè)臨床實(shí)踐指南，HER-2表達(dá)0或+為陰性，3+為陽(yáng)性，2+則需要采用熒光原位雜交（FISH）進(jìn)行驗(yàn)證，經(jīng)FISH檢測(cè)確診［9］。

1.2.3 隨訪 通過(guò)門(mén)診復(fù)查及電話隨訪的方式獲取隨訪資料。所有患者均隨訪至死亡或者隨訪結(jié)束（2020年11月1日）。記錄患者無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間和總生存時(shí)間。無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間指從病理診斷乳腺癌之日起至首次確診骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間指從病理診斷乳腺癌之日起至死亡或者隨訪結(jié)束的時(shí)間。骨轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間指從確診乳腺癌骨轉(zhuǎn)移至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間，失訪者至失訪之日按照刪失計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0和Graphpad Prism 6.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計(jì)算累積生存率。使用Log-rankχ2檢驗(yàn)用于比較不同分子分型患者總生存時(shí)間和無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間的差異。采用多因素Cox回歸分析患者總生存時(shí)間的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子亞型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征比較 見(jiàn)表1。全組167例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，Luminal A型24例（14.37%），Luminal B型102例（61.08%），HER-2過(guò)表達(dá)型18例（10.78%），TNBC型23例（13.77%）。全組患者的初診年齡19~74歲，中位年齡48歲，其中Lumina A型和TNBC型以≥50歲的患者居多，Lumina B型患者主要集中在36~49歲，HER-2過(guò)表達(dá)型患者大部分≤35歲；4種亞型均以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主；pTNM分期中Luminal A型以Ⅰ期為主，其他3型以Ⅱ~Ⅲ期為主；手術(shù)方式中Luminal B型主要采用根治術(shù)，其他3型則以仿根治術(shù)為主。4組患者月經(jīng)狀態(tài)、有腫瘤相關(guān)家族史比例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例、接受新輔助化療及放療比例、藥物治療模式、骨轉(zhuǎn)移時(shí)ALP和乳腺癌腫瘤標(biāo)志物升高比例、合并其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、SREs等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

Tab.1 Comparison of clinical features between different molecular subtypes of breast cancer bone metastasis表1 不同分子亞型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征比較 例（%）

2.2 不同分子亞型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存情況比較 至隨訪截止日期，167例乳腺癌首發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者中生存69例，死亡98例。死亡患者中Luminal A型15例（15.31%），Luminal B型52例（53.06%），HER-2過(guò)表達(dá)型13例（13.26%），TNBC型18例（18.37%）。167例患者中位總生存時(shí)間為89個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為98.80%、88.43%、68.83%，見(jiàn)圖1。Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、TNBC型乳腺癌患者的中位無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間分別53、34、15、33個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=10.592，P＜0.05），見(jiàn)圖2；中位總生存時(shí)間分別為90、116、63、61個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=13.080，P＜0.01），見(jiàn)圖3；骨轉(zhuǎn)移后中位生存時(shí)間分別為35、48、23、18個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=15.590，P＜0.01），見(jiàn)圖4。4種亞型患者中HER-2過(guò)表達(dá)型無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間最短，其次為T(mén)NBC型和Luminal B型，Luminal A型最長(zhǎng)。TNBC型患者總生存時(shí)間最短，其次為HER-2過(guò)表達(dá)型和Luminal A型，Luminal B型最長(zhǎng)。骨轉(zhuǎn)移后患者的生存時(shí)間表現(xiàn)出與總生存時(shí)間相似的變化。

Fig.1 The overall survival curve of 167 breast cancer patients with first-episode bone metastasis圖1 167例乳腺癌患者的總生存曲線

Fig.2 The metastasis-free time curve of breast cancer patients with different molecular subtypes圖2 4種分子亞型乳腺癌患者中位無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間曲線

Fig.3 The overall survival curve of breast cancer patients with different molecular subtypes圖3 4種分子亞型乳腺癌患者總生存曲線

Fig.4 The survival curve of breast cancer patients with different molecular subtypes after bone metastasis圖4 4種分子亞型乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移后生存曲線

2.3 影響不同分子亞型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素 納入患者分子亞型（Luminal A型=1，Luminal B型=2，HER-2過(guò)表達(dá)型=3，TNBC型=4）、pTNM分期（Ⅰ~Ⅱ期=0，Ⅲ~Ⅳ期=1）、藥物治療模式（單模式=0，多模式=1）、是否發(fā)生SREs（否=0，是=1）、是否合并其他轉(zhuǎn)移（否=0，是=1）、靶向治療（否=0，是=1）、骨轉(zhuǎn)移時(shí)CA153水平（≤25 kU/L=0，＞25 kU/L=1）為自變量，以總體生存狀態(tài)（生存=0，死亡=1）為因變量行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，不同分子亞型、pTNM分期、SREs、靶向治療、骨轉(zhuǎn)移時(shí)CA153水平是乳腺癌患者死亡的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。HER-2過(guò)表達(dá)型和TNBC型患者的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是Luminal A型的2.799、2.306倍，Luminal B型總體死亡風(fēng)險(xiǎn)較Luminal A型下降了62%，見(jiàn)表2。

3 討論

乳腺癌具有轉(zhuǎn)移異質(zhì)性，優(yōu)先轉(zhuǎn)移的器官不同，患者的預(yù)后和對(duì)治療反應(yīng)的差異很大，而分子亞型是影響乳腺癌患者優(yōu)先轉(zhuǎn)移部位和指導(dǎo)臨床治療的重要因素［10-11］。乳腺癌患者最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是骨轉(zhuǎn)移，有5%~6%的患者在確診為乳腺癌時(shí)就已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［12］。本研究主要通過(guò)評(píng)估不同分子亞型乳腺癌首發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和預(yù)后，為乳腺癌首發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者的診斷、病程監(jiān)測(cè)和預(yù)后提供參考。

不同分子分型的乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率存在較大差異。Metzger-Filho等［13］對(duì)1 951例早期乳腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，Luminal B型常見(jiàn)的首發(fā)轉(zhuǎn)移部位是骨。Diessner等［14］對(duì)9 625例乳腺癌患進(jìn)行隨訪，其中29.9%的Luminal A或Luminal B型和11.4%的TNBC或HER-2過(guò)表達(dá)型患者發(fā)生了單純性骨轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，167例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，Luminal B型患者比例較高（61.08%），與上述研究結(jié)果一致。

Tab.2 Multi-factor Cox regression analysis of the OS of patients with breast cancer bone metastases of different molecular subtypes表2 影響不同分子亞型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存的多因素Cox回歸分析

不同分子分型的乳腺癌的預(yù)后各不相同。Liang等［10］發(fā)現(xiàn)HER-2過(guò)表達(dá)型和TNBC型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差。另有研究表明，乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移后的中位生存期為40個(gè)月［15］。Lee等［16］發(fā)現(xiàn)由于骨轉(zhuǎn)移的數(shù)量和部位的不同，患者的中位生存時(shí)間為50~79個(gè)月。陳濤［17］進(jìn)一步明確了不同分子分型乳腺癌患者確診骨轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間分別為L(zhǎng)uminal A型31個(gè)月、Lmninal B型29個(gè)月、HER-2過(guò)表達(dá)型20個(gè)月、TNBC型12個(gè)月。本研究結(jié)果表明，167例乳腺癌首發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者中位總生存時(shí)間與上述結(jié)果基本一致，但是骨轉(zhuǎn)移后的生存時(shí)間較上述研究的稍長(zhǎng)，可能是近些年對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診療水平有所提升，特別是靶向治療的開(kāi)展，改善了患者預(yù)后。

在多數(shù)病例中，骨轉(zhuǎn)移病灶會(huì)經(jīng)過(guò)數(shù)年的潛伏期才成為臨床可檢測(cè)的轉(zhuǎn)移灶［18］。因此，明確不同分子分型乳腺癌從確診到轉(zhuǎn)移的時(shí)間有助于臨床早期檢測(cè)和預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Cleeland等［19］發(fā)現(xiàn)從確診乳腺癌到發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為20.5個(gè)月。陳濤等［20］發(fā)現(xiàn)Luminal B型和HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者多在術(shù)后24個(gè)月內(nèi)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。本研究顯示，Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、TNBC型患者的中位無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間分別為53、34、15、33個(gè)月，HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移較早。此外，綜合上述研究可以看出乳腺癌患者在確診后5年內(nèi)最可能發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。所以，乳腺癌患者在確診后5年內(nèi)應(yīng)盡量規(guī)律復(fù)查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并給予相應(yīng)的治療，最大程度改善其預(yù)后。

ALP是骨組織活動(dòng)的一個(gè)標(biāo)志，通常用來(lái)監(jiān)測(cè)腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨代謝情況［21］。在本研究中，部分患者骨轉(zhuǎn)移時(shí)ALP升高，表明ALP對(duì)乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移有一定的監(jiān)測(cè)作用。近年來(lái)腫瘤標(biāo)志物對(duì)預(yù)后的影響引起了越來(lái)越多的關(guān)注。Li等［22］發(fā)現(xiàn)在Luminal A型中，高CA153水平與患者預(yù)后較差有關(guān)。近期Li等［23］發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA153水平在乳腺癌分子亞型中有所不同，在Luminal A中，高CA153水平與乳腺癌術(shù)后生存期降低有關(guān)。本研究也顯示骨轉(zhuǎn)移時(shí)CA153水平是患者總生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素。

乳腺癌細(xì)胞改變了骨組織成骨和溶骨的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致SREs的發(fā)生［24-25］。SREs會(huì)嚴(yán)重影響患者的日常工作和活動(dòng)能力，大大降低患者生存質(zhì)量。Luo等［26］發(fā)現(xiàn)TNBC型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SREs發(fā)生率為47.5%（57/120）。Hagiwara等［27］發(fā)現(xiàn)17 266例乳腺骨轉(zhuǎn)移患者中9 142例（52.9%）出現(xiàn)了1種或多種SREs的相關(guān)癥狀。本研究中共有81例（48.50%）出現(xiàn)SREs，其中最多的癥狀是骨痛，與上述結(jié)果相符。

綜上所述，不同分子亞型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和預(yù)后不盡相同，Luminal B型乳腺癌患者較容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。Luminal A型無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間較長(zhǎng)，HER-2過(guò)表達(dá)型無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間最短。HER-2過(guò)表達(dá)型和TNBC型患者病情進(jìn)展較快，生存時(shí)間較短。由于本研究入組例數(shù)較少，部分患者隨訪時(shí)間較短，今后仍需大型臨床數(shù)據(jù)以及前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步完善和驗(yàn)證。