調(diào)強放療聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌合并門脈癌栓的療效及預后因素分析

姆尼熱·阿卜力米提，譚遙，王海峰，劉淑娟，盧喜，伊斯刊達爾·阿布力米提

原發(fā)性肝癌是全球第五大最常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大常見原因，其中以肝細胞癌（HCC）為主，約占原發(fā)性肝癌的80%［1］，每年新增74.9萬例，死亡74.5萬例［2］。肝臟約3/4血液來自于門靜脈系統(tǒng)，肝臟的解剖學特點和HCC的生物學特征導致HCC患者易出現(xiàn)門脈癌栓（PVTT），10%~60%的HCC患者合并PVTT［1］。HCC合并PVTT患者往往有肝儲備受損、腫瘤侵襲、門脈高壓等表現(xiàn)，中位生存時間僅為2.7個月［3］。歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）HCC臨床實踐指南將HCC合并PVTT歸為進展期肝癌，推薦以分子靶向藥物如索拉非尼作為一線治療方法［4］?！陡渭毎┖喜㈤T靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2018年版）》強調(diào)了多學科綜合治療的重要性，根據(jù)肝功能、PVTT分型、腫瘤可否切除及有無遠處轉(zhuǎn)移，可將索拉非尼作為PVTT患者的基本藥物與手術、肝動脈栓塞化療（TACE）［5］或射頻消融（RFA）［6］等聯(lián)用。目前，專家共識尚不統(tǒng)一，綜合治療理念仍未普及。本研究旨在探討調(diào)強放療（IMRT）聯(lián)合索拉非尼治療HCC合并PVTT患者的有效性及安全性，同時分析預后影響因素，以期為HCC合并PVTT患者提供新的治療選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2019年12月新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的HCC合并PVTT患者76例，年齡36~82歲，平均（54.7±8.7）歲。納入標準：（1）病理或臨床診斷為HCC合并PVTT［7］。（2）肝功能為Child-Pugh A級或B級（6~7分）。（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能評分0~2分。（4）腎功能正常。（5）正常肝臟體積可耐受放療（正常肝體積≥700 cm3）。（6）完成腫瘤相關治療且臨床資料完整。排除標準：有肝外轉(zhuǎn)移或曾接受肝臟放療。根據(jù)患者是否同步行索拉非尼治療，分為IMRT+索拉非尼組（30例）和單純IMRT組（46例）。以平均年齡55歲為界限進行年齡分層。治療前臨床分期采用美國癌癥協(xié)會（AJCC）第7版分期標準，PVTT分型采用程氏分型［8］；根據(jù)相關共識或文獻對腫瘤最大徑［9］、肝功能［7］、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平［10］、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）/ALT值［11］、甲胎蛋白（AFP）水平［12］分級。放療劑量以常規(guī)放療劑量50 Gy作為分界點。2組性別、年齡、腫瘤最大徑、TNM分期、病毒感染［乙型肝炎病毒（HBV）；丙型肝炎病毒（HCV）］、Child-Pugh分級、ECOG評分、抗病毒治療、ALT水平，AST/ALT值、PVTT分型、AFP水平、放療總劑量差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，治療前所有患者均簽署治療知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 IMRT（1）固定體膜，CT模擬定位，CT圖像上傳至Varian放射治療計劃系統(tǒng)以勾畫治療靶區(qū)。（2）靶區(qū)勾畫。CT圖像和MRI圖像融合，有MRI禁忌證者不行融合。腫瘤靶區(qū)（GTV）包括影像檢查所見的肝內(nèi)原發(fā)灶、門脈癌栓、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)（CTV）：在GTV基礎上考慮呼吸動度，上下方向外擴1.0 cm，前后左右方向外擴0.5 cm，有肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應包括淋巴結(jié)引流區(qū)域。計劃靶區(qū)（PTV）：在CTV基礎上外擴0.5 cm。（3）放療計劃評估。IMRT采用直線加速器（Varian 23EX，American），6 MV-X線照射。劑量：95%PTV 40.0～62.5 Gy，2.0～2.5 Gy/次，5次/周，用劑量體積直方圖評價放療計劃，計算95%等劑量曲線覆蓋PTV。絕對正常肝臟體積（總肝臟體積減去PTV體積）＞700 cm3，正常肝臟的平均劑量＜23 Gy，或V20（接受放射劑量≥20 Gy的肝臟所占的百分比）＜30%。胃及十二指腸：最大劑量（maximum dose，Dmax）≤54 Gy；腎臟：V20＜50%；脊髓：Dmax＜45 Gy［5］。

1.2.2 靶向治療 IMRT+索拉非尼組，放療期間同步口服索拉非尼400 mg，2次/d。在出現(xiàn)與藥物有關的3、4級不良反應時，減少劑量或停藥?；颊弑M可能長時間繼續(xù)口服索拉非尼，直到疾病進展（PD）、死亡或發(fā)生需要終止治療的不良事件。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組一般資料比較 （例）

1.2.3 抗病毒治療 對于HBV-DNA或HCV-RNA陽性的HCC患者必須行全程抗病毒治療，大三陽或小三陽患者在放射治療期間全程抗病毒治療，藥物采用恩替卡韋（0.5 mg/d）或索非布韋二代（1片/d,每片含索非布韋400 mg+雷迪帕韋90 mg，服用12周）。IMRT+索拉非尼組中有14例（46.7%）行抗病毒治療者，單純IMRT組有22例（47.8%）。

1.2.4 其他治療 根據(jù)患者肝功能及一般情況，放療期間2組均予保肝護肝、止酸、修復黏膜等對癥支持治療。

1.3 觀察指標與隨訪（1）隨訪于患者治療結(jié)束后開始，截止2020年5月30日；治療結(jié)束后2年內(nèi)患者每3個月復查腹部B超、CT、MRI，檢測肝功能、凝血功能、AFP水平，記錄進展時間、復發(fā)方式、死亡時間等。（2）近期療效：即客觀緩解率（ORR），于放療后3個月按照實體瘤近期療效RECIST1.1標準［13］進行評估。ORR＝［完全緩解（CR）＋部分緩解（PR）患者數(shù)］/總患者數(shù)×100%。療效達到CR或PR者定義為腫瘤有反應。（3）遠期療效：根據(jù)累積總生存（OS）、無進展生存（PFS）、無遠處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）及中位生存時間評價。（4）失敗模式：分為放射野內(nèi)復發(fā)、放射野外肝內(nèi)復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。其中，放射野內(nèi)復發(fā)指PTV內(nèi)有新病變發(fā)展或腫瘤增大；放射野外肝內(nèi)復發(fā)指PTV外有新發(fā)肝病灶；遠處轉(zhuǎn)移指病灶轉(zhuǎn)移到肺、骨、腦或其他器官。（5）不良反應：按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織和歐洲癌癥研究和治療組織（RTOG/EORTC）放射損傷分級標準判斷是否有急性反應和放射性肝?。≧ILD）。對于失訪患者和非腫瘤原因死亡患者的數(shù)據(jù)定義為刪失。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示。生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rankχ2檢驗比較2組生存率差異。采用Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析，將在單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素分析篩選出獨立危險因素，方法采用向前LR法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期和遠期療效比較 2組ORR差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。全組中位隨訪時間為10.0（6.0，14.0）個月。IMRT+索拉非尼組中位生存時間［12.0（9.0，21.0）］個月長于單純IMRT組［9.0（6.0，15.0）］個月。IMRT+索拉非尼組6、12、24個月累積OS分別為89.8%、48.6%、23.8%，單純IMRT組分別為71.1%、34.2%、3.5%（24個月Log-rankχ2=6.271）；IMRT+索拉非尼組6、12、24個月累積PFS分別為44.8%、22.4%、7.5%，單純IMRT組分別為26.8%、3.6%、0（24個月Log-rankχ2=6.205）；IMRT+索拉非尼組6、12、24個月累積DMFS分別為79.6%、43.4%、9.5%，單純IMRT組分別為72.2%、22.0%、0（24個月Log-rankχ2=4.346），差異均有統(tǒng)計學意義，見圖1。

Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups表2 2組近期療效比較 ［例（%）］

Fig.1 Survival curves of the two groups圖1 2組生存曲線比較

2.2 失敗模式 2組失敗模式的差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。其中IMRT+索拉非尼組遠處轉(zhuǎn)移包括肺轉(zhuǎn)移3例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例。單純IMRT組遠處轉(zhuǎn)移包括肺轉(zhuǎn)移6例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移1例。

Tab.3 Comparison of failure pattern between the two groups表3 2組失敗模式情況比較 ［例（%）］

2.3 影響患者生存質(zhì)量的單因素及多因素分析結(jié)果 選擇性別（男=1；女=2）、年齡（≤55歲=1；＞55歲=2）、腫瘤最大徑（cm：≤5=1；＞5~≤10=2；＞10=3）、TNM分期（Ⅲ期=1；Ⅳ期=2）、病毒感染（HBV=1；HCV=2；無=3）、抗病毒治療（有=1；無=2）、Child-Pugh分級（A級=1；B級=2）、PVTT分型（Ⅱ型=1；Ⅲ型=2；Ⅳ型=3）、ALT（U/L：≤40=0；＞40~≤100=1；＞100=2）、AST/ALT（≤1.26=0；＞1.26=1）、AFP（μg/L：≤20=1；＞20~≤400=2；＞400=3）、ECOG評分（≤1分=1；＞1分=2）、放療總劑量（≤50 Gy=1；＞50 Gy=2）、腫瘤反應（有=1；無=2）、同步索拉非尼（是=1；否=2）共15項可能影響HCC合并PVTT患者生存質(zhì)量的臨床因素作為自變量，以生存狀態(tài)及時間（死亡=0，生存=1）為因變量進行Cox單因素及多因素分析。結(jié)果顯示未同步索拉非尼、AST/ALT＞1.26、腫瘤無反應均是影響局部晚期HCC合并PVTT患者OS的獨立危險因素（均P＜0.05），見表4、5。

Tab.4 Univariate Cox regression analysis of OS for HCC patients with PVTT表4影響HCC合并PVTT患者OS的單因素Cox回歸分析

Tab.5 Multivariate Cox regression analysis of OS for HCC patients with PVTT表5影響HCC合并PVTT患者OS的多因素Cox回歸分析

2.4 2組患者不良反應比較 2組不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表6。骨髓抑制主要以白細胞和血小板減少為主，肝功能異常主要以谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、ALT、AST異常為主。2組均未出現(xiàn)RILD。

Tab.6 Comparison of adverse reactions between the two groups表6 2組不良反應情況比較 ［例（%）］

3 討論

索拉非尼是一種可抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成并在多種腫瘤模型中均能廣泛地提高腫瘤細胞凋亡率的小分子藥物，能通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1和B-Raf、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）而起作用［4］。近幾年，有不少研究顯示索拉非尼聯(lián)合其他治療改善了HCC合并PVTT患者預后。Chen等［14］的研究納入40例不能手術切除的晚期HCC患者，均采用IMRT聯(lián)合索拉非尼（同步和序貫）的治療方案，結(jié)果顯示患者2年OS為32.0%，35.0%的患者出現(xiàn)≥2級的手足綜合征，37.5%的患者出現(xiàn)≥2級的肝臟毒性，說明放療聯(lián)合索拉非尼并未提高客觀療效，反而增加了不良反應發(fā)生率，建議應謹慎使用放療聯(lián)合索拉非尼模式。Zhao等［15］將63例HCC大血管侵犯（macrovascular invasion，MVI）患者分為IMRT聯(lián)合TACE+索拉非尼組（28例)和IMRT+TACE組（35例），結(jié)果顯示IMRT聯(lián)合TACE+索拉非尼組的中位生存時間和中位PFS分別為19.0個月和13.6個月，優(yōu)于IMRT+TACE組的15.2個月和9.2個月，并未出現(xiàn)4級及以上需要終止治療的不良反應?；诜暖熢贖CC治療中的地位逐漸提升，作為局部治療手段的放療聯(lián)合索拉非尼可能會成為HCC合并PVTT患者一種治療選擇。

既往大多數(shù)相關研究關注于三維適形放療（3D-conformal radiotherapy，3D-CRT），雖然IMRT與3D-CRT均為適形放療，但IMRT不僅可對腫瘤靶區(qū)進行高劑量精確地照射，而且可以對周圍的正常組織和器官提供最大限度的保護［16］。研究顯示，與單純立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）相比，SBRT聯(lián)合索拉非尼用于HCC合并PVTT患者的1年OS（55.6%vs.33.3%）和PFS（25.7%vs.11.1%）更高［17］。本研究結(jié)果亦顯示，IMRT+索拉非尼組中位生存時間長于單純IMRT組，2年期OS、PFS及DMFS高于單純IMRT組，提示IMRT聯(lián)合索拉非尼組改善了患者的生存狀況，取得了較滿意的療效，但本組OS較類似研究［17］略低，筆者認為可能原因有：（1）本組采用IMRT常規(guī)分割劑量治療，與文獻［17］中SBRT劑量分割及等效生物劑量存在差異。雖有研究認為不同的劑量分割對療效的影響無差異［18］，但仍缺乏大型隨機臨床研究證實。（2）本研究PVTTⅢ型患者比例較高，分期更晚，可能是導致本組生存率和緩解率略低于其他研究的原因之一。

盡管放療可以提高腫瘤局部控制率，但目前如何降低放射野外復發(fā)率仍是需要解決的問題。Chen等［19］研究認為，放療可通過控制癌栓形成，從而提高OS，其中放射野外進展是患者主要的治療失敗模式。Kim等［20］研究顯示，SBRT可顯著改善局部控制和放射野外肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，SBRT聯(lián)合TACE或索拉非尼治療可改善多個肝段復發(fā)患者的PFS。在失敗模式分析當中，筆者發(fā)現(xiàn)IMRT+索拉非尼組仍以放射野外肝內(nèi)復發(fā)為主，與大多數(shù)研究［18-19］類似，但DMFS顯著提高，因此，筆者認為局部治療（放療）聯(lián)合全身治療（索拉非尼）的模式可能更有助于降低放射野外疾病進展的速度，從而改善患者生存質(zhì)量。本研究單純IMRT組以放射野內(nèi)復發(fā)為主，提示索拉非尼可能存在一定的放療增敏作用，但仍需進一步臨床研究證實。

晚期肝癌與線粒體損傷有關，可將AST釋放到血液中，導致血清AST水平急劇上升，隨著肝功能損傷的進展，AST清除率也會降低，因此血清AST水平明顯高于ALT水平［10］。本研究顯示，AST/ALT水平較高的患者預后差，與相關研究［10］相似。Que等［17］研究顯示，SBRT聯(lián)合索拉非尼組患者的預后與單純SBRT組類似。本研究結(jié)果則顯示，IMRT+索拉非尼組患者的預后優(yōu)于單純IMRT組，可能原因為本研究患者均在放療期間同步口服索拉非尼。Que等［17］研究中有一部分患者于放療前后采用的是序貫方式聯(lián)合口服索拉非尼。筆者認為放療聯(lián)合索拉非尼的不同方式可能是導致預后差異的原因，但放療與索拉非尼的最佳聯(lián)合方式仍有待進一步研究。腫瘤反應是影響HCC合并PVTT患者預后的重要因素之一。本研究顯示，治療后腫瘤有反應的患者預后更好，與相關研究［21］相近。

在索拉非尼相關研究中，最常見的與治療有關的不良反應為腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞、手足綜合征、惡心、嘔吐、高血壓和食欲減退等。Que等［17］研究顯示，SBRT聯(lián)合索拉非尼組主要不良反應表現(xiàn)為皮疹（44.5%）、放射性皮炎（11.1%）、腹瀉（27.8%）和3級骨髓抑制（白細胞和血小板減少）。本研究顯示，IMRT+索拉非尼組腸道反應和皮膚反應較明顯，全組患者骨髓抑制發(fā)生率較高，但2組不良反應差異無統(tǒng)計學意義，表明同步口服索拉非尼后患者的胃腸道反應及3級骨髓抑制仍在可接受范圍內(nèi)。本研究中2組患者均未出現(xiàn)RILD，但肝功能異常比例較高，由于HCC合并PVTT患者大多數(shù)有肝硬化病史，選擇聯(lián)合治療模式時需要在治療前對患者肝功能及耐受性進行評估，治療過程中應嚴密觀察，做好患者治療的全程管理，有效控制RILD的發(fā)生。

綜上所述，盡管目前有越來越多的靶向藥物可用于中晚期肝癌患者的系統(tǒng)治療，但索拉非尼仍是較為經(jīng)濟的選擇，且放療和靶向治療均為無創(chuàng)治療，患者依從性較好。局部聯(lián)合全身治療模式可以在提高腫瘤局部控制的同時進一步改善生存，且安全性尚可。IMRT聯(lián)合索拉非尼治療模式可以降低肝內(nèi)放射野外病變復發(fā)率，提高HCC合并PVTT患者的生存質(zhì)量，并不增加治療相關不良反應的發(fā)生率，是進展期HCC患者的一種安全有效的治療方法。