α-烷基苯乙酰胺的合成新方法

韋 鳳, 周豪杰, 盧 玉, 劉雄利, 田民義, 鄧國棟

(貴州大學(xué) 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，貴州 貴陽 550025)

α-烷基苯乙酰胺是許多天然產(chǎn)物和藥物活性化合物中普遍存在的骨架[1-7]，它們也是構(gòu)建生物活性化合物的關(guān)鍵合成中間體[8-9]。α-烷基苯乙酰胺的傳統(tǒng)合成方法都是以芳基酸或其酯為起始原料進(jìn)行多步反應(yīng)的，使用大量危險試劑，產(chǎn)生大量的有害副產(chǎn)物。發(fā)展高效的合成α-烷基苯乙酰胺的新方法，可作為后續(xù)天然產(chǎn)物或藥物分子合成的中間體，也可為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)，對醫(yī)藥行業(yè)具有重要的潛在價值。

以各種取代的氧化吲哚[10-13]為起始原料, 在氨水中室溫條件下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，獲得合成了14個新穎的α-烷基苯乙酰胺2a～2n，產(chǎn)率67%～91%, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。所合成產(chǎn)物可作為后續(xù)天然產(chǎn)物或藥物分子合成的中間體，也可為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成(以2a為例)

在反應(yīng)管中加入1a64.6 mg(0.2 mmol)和2 mL氨水溶液(18%)，在室溫中攪拌反應(yīng)10 h(TLC檢測)。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=5/1]純化得化合物2a61.2 mg。

用類似的方法合成2b～2n。

2a: 白色固體, m.p.72.3～73.1 ℃，產(chǎn)率90%;1H NMRδ: 1.40(s, 9H), 2.77～2.82(m, 1H), 3.29～3.34(m, 1H), 3.80～3.83(m, 1H), 5.62(brs, 1H), 6.70(brs, 1H), 6.77(brs, 1H), 6.89～6.91(m, 2H), 7.04～7.15(m, 6H), 7.29～7.31(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.4, 38.8, 80.6, 126.1, 126.2, 126.7, 127.9, 128.2, 128.5, 128.9, 135.4, 139.5, 155.1, 175.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H24N2O3Na{[M+Na]+} 363.1679, found 363.1682。

2b: 白色固體, m.p.128.5～129.2 ℃，產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.85～2.90(m, 1H), 3.38～3.43(m, 1H), 3.85～3.91(m, 1H), 5.59(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.81(brs, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.19～7.23(m, 2H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.40～7.43(m, 1H);13C NMRδ: 21.0, 28.4, 38.3, 49.6, 80.6, 126.1, 126.7, 127.9, 128.5, 128.8, 128.9, 135.4, 135.7, 136.3, 155.1, 175.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O3Na{[M+Na]+} 377.1836, found 377.1834。

2c: 白色固體, m.p.73.6～74.3 ℃，產(chǎn)率77%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.25(s, 3H), 2.87～2.93(m, 1H), 3.44～3.50(m, 1H), 3.97(s, 1H), 5.83(brs, 1H), 6.86～6.89(m, 3H), 6.97～7.01(m, 1H), 7.06～7.11(m, 2H), 7.18～7.23(m, 3H), 7.47(s, 1H);13C NMRδ: 19.2, 28.4, 36.1, 47.8, 80.6, 125.7, 126.2, 126.4, 126.8, 127.9, 128.5, 129.8, 130.1, 135.4, 136.2, 137.5, 155.1, 176.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O3Na{[M+Na]+} 377.1836, found 377.1833。

2d: 白色固體, m.p.75.2～76.1 ℃，產(chǎn)率85%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.83～2.88(m, 1H), 3.34～3.39(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.86～3.90(m, 1H), 5.74(brs, 1H), 6.71(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.79(brs, 1H), 6.92(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.00(br s, 1H), 7.15～7.23(m, 2H), 7.25～7.28(m, 1H), 7.38～7.40(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.4, 37.9, 49.8, 55.1, 80.6, 113.6, 126.0, 126.6, 127.9, 128.5, 129.9, 131.5, 135.0, 135.5, 155.1, 158.0, 176.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O4Na{[M+Na]+} 393.1785, found 393.1789。

2e: 白色固體, m.p.122.1～122.0 ℃; 產(chǎn)率91%;1H NMRδ: 1.53(s, 9H), 2.75～2.80(m, 1H), 3.31～3.36(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.99～4.03(m, 1H), 5.60(br s, 1H), 6.26～6.28(m, 1H), 6.41～6.42(m, 2H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.13～7.22(m, 2H), 7.35～7.41(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 26.9, 28.4, 33.4, 46.6, 55.3, 55.4, 80.5, 98.3, 103.7, 119.8, 125.2, 126.0, 127.6, 127.9, 131.5, 135.4, 154.7, 158.3, 159.5, 175.8; HRMS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C22H28N2NaO5{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1893.

2f: 白色固體, m.p.73.4～74.2 ℃，產(chǎn)率71%;1H NMRδ: 1.47(s, 9H), 2.84～2.90(m, 1H), 3.30～3.35(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.84～3.88(m, 1H), 5.80(brs, 1H), 6.40～6.41(m, 1H), 6.51～6.54(m, 1H), 6.65(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82(brs, 2H), 7.16～7.23(m, 3H), 7.36～7.38(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.4, 49.6, 55.6, 55.8, 80.6, 111.0, 112.1, 120.9, 126.0, 126.6, 127.8, 128.5, 131.9, 135.5, 147.3, 148.4, 155.0, 176.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O5Na{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1893。

2g: 白色固體, m.p.76.5～77.3 ℃，產(chǎn)率87%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.86～2.91(m, 1H), 3.38～3.43(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.97～4.01(m, 1H), 5.80(brs, 1H), 6.52(brs, 1H), 6.60～6.61(m, 1H), 6.73～6.76(m, 1H), 6.83～6.87(m, 1H), 7.07～7.11(m, 1H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.35(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.49(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H);13C NMRδ: 28.4, 33.1, 48.5, 55.7, 60.5, 80.3, 111.1, 122.9, 123.7, 124.8, 125.5, 127.8, 128.3, 132.9, 133.2, 135.9, 147.1, 152.4, 154.6, 175.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O5Na{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1887。

2h: 白色固體, m.p.131.4～131.9 ℃，產(chǎn)率87%;1H NMRδ: 1.46(s, 9H), 2.82～2.88(m, 1H), 3.28～3.33(m, 1H), 3.65(s, 6H), 3.75(s, 3H), 3.86(s, 1H), 5.82(brs, 1H), 6.12(s, 2H), 6.81～6.83(m, 2H), 7.16～7.18(m, 3H), 7.35～7.37(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.3, 39.2, 49.3, 55.8, 60.8, 80.5, 105.8, 126.0, 126.7, 127.8, 128.5, 135.1, 135.6, 136.1, 152.7, 155.0, 175.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H30N2O6Na{[M+Na]+} 453.1996, found 453.1997。

2i: 白色固體, m.p.133.1～133.5 ℃，產(chǎn)率86%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.84～2.90(m, 1H), 3.35～3.40(m, 1H), 3.90(s, 1H), 5.78(brs, 1H), 6.83～6.88(m, 3H), 6.92～6.96(m, 3H), 7.19～7.21(m, 3H), 7.40～7.42(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.3, 38.0, 80.8, 114.9(d,JCF=21.4 Hz), 126.2, 126.9, 128.0, 128.4, 130.3(d,JCF=8.1 Hz), 135.1, 135.2, 135.3, 155.1, 161.4(d,JCF=242.2 Hz), 175.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H23N2O3FNa{[M+Na]+} 381.1585, found 381.1585。

2j: 白色固體, m.p.80.3～81.1 ℃，產(chǎn)率82%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.86～2.91(m, 1H), 3.39～3.44(m, 1H), 3.93～3.96(m, 1H), 5.75(brs, 1H), 6.73～6.86(m, 3H), 6.92(s, 2H), 7.10～7.15(m, 1H), 7.19～7.22(m, 3H), 7.41～7.42(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.5, 48.9, 80.8, 113.1(d,JCF=21.1 Hz), 115.7(d,JCF=21.3 Hz), 124.6, 124.7, 128.1, 128.3, 129.5, 129.6, 142.1, 142.2, 155.2, 162.6(d,JCF=244.3 Hz), 175.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H23N2O3FNa{[M+Na]+} 381.1585, found 381.1583。

2k: 白色固體, m.p.213.6～214.3 ℃，產(chǎn)率67%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.87～2.92(m, 1H), 3.41～3.46(m, 1H), 3.82(s, 1H), 3.87～3.90(m, 1H), 5.34(brs, 1H), 5.77(brs, 1H), 6.75～6.77(m, 1H), 6.94～7.04(m, 5H), 7.16～7.19(m, 3H);13C NMRδ: 28.3, 39.0, 48.4, 55.6, 80.7, 112.4, 113.8, 126.2, 128.1, 128.4, 128.9, 139.6, 155.9, 159.0, 175.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O4Na{[M+Na]+} 393.1785, found 393.1781。

2l: 白色固體, m.p.231.1～231.9 ℃，產(chǎn)率83%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.30(s, 3H), 2.83～2.88(m, 1H), 3.38～3.42(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.82～3.89(m, 1H), 5.24(brs, 1H), 5.83(brs, 1H), 6.75～6.78(m, 1H), 6.83(br s, 1H), 6.90(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.99～7.03(m, 4H);13C NMRδ: 21.0, 28.3, 38.6, 48.5, 55.6, 80.7, 112.4, 113.8, 128.4, 128.8, 135.6, 136.4, 155.9, 158.9, 175.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O4Na{[M+Na]+} 407.1941, found 407.1943。

2m: 白色固體, m.p.148.8～149.2 ℃，產(chǎn)率85%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.80～2.86(m, 1H), 3.31～3.36(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 1H), 5.59(brs, 1H), 6.36(brs, 1H), 6.72～6.75(m, 2H), 6.79～6.81(m, 1H), 6.88～6.93(m, 3H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.18～7.21(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.0, 49.1, 55.2, 80.9, 113.7, 114.6, 114.8(d,JCF=23.3 Hz), 128.3, 128.4, 129.9, 131.1, 131.6, 155.4, 158.1, 161.2(d,JCF=245.2 Hz), 175.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H25N2O4FNa{[M+Na]+} 411.1691, found 411.1693。

2n: 白色固體, m.p.139.1～139.8 ℃，產(chǎn)率84%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.82～2.88(m, 1H), 3.34～3.39(m, 1H), 3.90(s, 1H), 5.72(brs, 1H), 6.48(brs, 1H), 6.81(br s, 1H), 6.88～6.93(m, 3H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.14～7.21(m, 2H);13C NMRδ: 21.0, 28.3, 38.4, 49.1, 80.9, 114.7(d,JCF=23.1 Hz), 114.9(d,JCF=23.2 Hz), 128.3, 128.8, 129.0, 131.1, 135.8, 135.9, 155.3, 161.7(d,JCF=244.1 Hz), 175.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H25N2O3FNa{[M+Na]+} 395.1741, found 395.1744。

2 結(jié)果與討論

2. 1 合成

對底物通過擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)活性較高，TLC檢測10 h基本能反應(yīng)完全, 但R1為給電子取代基時，活性降低，產(chǎn)率偏低，產(chǎn)率為67%～91%。

2.2 單晶結(jié)構(gòu)

在無水乙醇溶劑中對化合物2e進(jìn)行了單晶培養(yǎng)，經(jīng)XRD分析確證白色晶體2e(CCDC: 2042993)的結(jié)構(gòu)。圖1 為化合物2e的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1 分析可知，化合物2e屬monoclinic晶系，P21/n空間群，晶胞參數(shù)a=11.0233(7) ?，b=12.6187(10) ?，c=16.9741(11) ?，α=90°，β=103.305(6)°，γ=90°。

圖1化合物2e的單晶結(jié)構(gòu)

發(fā)展了一種使用氨水對各種取代的N-Boc氧化吲哚1進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，合成α-烷基苯乙酰胺的新方法，合成了14個新穎的α-烷基苯乙酰胺2a～2n，產(chǎn)率67%～91%, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，并且經(jīng)過單晶2e進(jìn)一步確定了其結(jié)構(gòu)。該方法可以合成一系列α-烷基苯乙酰胺，可作為后續(xù)天然產(chǎn)物或藥物分子合成的中間體，也可為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。