《2021年亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南：藥物性肝損傷》摘譯

袁琳娜，那恒彬 譯，李 武 審校

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染與肝病科，昆明 650032

[本文首次發(fā)表于HepatolInt,2021]

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是導(dǎo)致肝損傷的誘因或常見因素，臨床表現(xiàn)與急慢性肝病表現(xiàn)相似，目前由于缺乏具有診斷意義的輔助檢查手段及發(fā)病率低等原因，臨床中DILI往往確診困難。在亞太地區(qū)，結(jié)核病的高發(fā)病率以及傳統(tǒng)藥物和補(bǔ)充藥物的普遍使用導(dǎo)致DILI發(fā)病率較高。目前中國(guó)的DILI患病率約為24/100 000。亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)對(duì)DILI的共識(shí)指南主要關(guān)注特異質(zhì)性DILI，旨在向肝病學(xué)專家、胃腸病學(xué)專家、內(nèi)科醫(yī)生和其他臨床工作人員提供DILI的有關(guān)信息，提高對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)、診斷，幫助管理DILI患者的藥物使用，同時(shí)為抗結(jié)核治療(anti-tuberculosis therapy，ATT)引起的DILI的診斷和治療提供基于臨床實(shí)踐的建議。指南中的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度采用GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法(表1)。

表1 證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度

1 危險(xiǎn)因素

(1)年齡可能是老年人膽汁淤積型DILI患病率較高的危險(xiǎn)因素。(B)

(2)女性可能更易患DILI。(C)

(3)肝細(xì)胞型DILI的女性和年輕患者更易進(jìn)展為急性肝衰竭。(B)

(4)長(zhǎng)期飲酒在對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。(C)

(5)根據(jù)目前的證據(jù)水平，妊娠作為DILI的危險(xiǎn)因素值得商榷。(C)

(6)使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊藥物時(shí)，代謝綜合征和肥胖會(huì)增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)。(A)

(7)潛在的肝病增加了DILI的發(fā)生、不良后果和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。(A)

2 診斷

尚無明確的研究或?qū)嶒?yàn)手段可以證實(shí)某種藥物是肝損傷的原因，根據(jù)病史、血液檢查、肝臟成像和/或肝活檢排除其他可能的肝損傷原因?qū)υ\斷DILI至關(guān)重要。準(zhǔn)確的用藥史、起病史、病程、肝功能化驗(yàn)是診斷的重要線索。大量研究證明使用草藥和膳食補(bǔ)充劑(herbal and dietary supplements,HDS)，其肝毒性會(huì)導(dǎo)致DILI。

診斷DILI應(yīng)至少滿足以下條件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN)；(2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原發(fā)性病理改變時(shí))；(3)ALT≥3×ULN并且TBil>2×ULN。

目前尚無診斷DILI的特異性生物標(biāo)志物。DILI的診斷依賴于血清生化學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查，以排除其他的肝損傷原因。DILI患者應(yīng)該通過血清生化學(xué)檢查進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，直到指標(biāo)完全正常，以保證診斷的可靠性。R值為血清ALT/ULN與血清ALP/ULN的比值，可以據(jù)R值將急性DILI分為以下3類：R≥5提示肝細(xì)胞型；R≤2提示膽汁淤積型；2

所有疑似DILI的患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲檢查，以排除肝臟局灶性病變和腫瘤、膽道擴(kuò)張或梗阻以及胰腺病變。也可以根據(jù)患者情況考慮完善CT、MRI、MRCP或PET掃描等檢查。大量DILI病例報(bào)告中描述了肝臟的各種組織病理學(xué)特征表明肝組織學(xué)結(jié)果是非特異性的，不能作為DILI的診斷依據(jù)。但在罕見病因所致肝病難以明確診斷時(shí)，若肝組織學(xué)檢查利大于弊，可將其視為最終的診斷方法。

推薦意見：

(1)對(duì)疑似DILI的患者應(yīng)全面評(píng)估，包括了解藥物攝入史，根據(jù)血清生化學(xué)檢查評(píng)估肝損傷類型，排除其他肝病病因。了解藥物對(duì)肝臟的潛在不良影響以及對(duì)DILI的高度認(rèn)識(shí)可以提高病史記錄的準(zhǔn)確性。(A1)

(2)根據(jù)第1次可用的生化學(xué)檢查中的基線血清ALT和ALP比率，可以將DILI分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型或混合型。R值是反映DILI生化損傷與病理損傷模式的標(biāo)準(zhǔn)化的可靠指標(biāo)。(B1)

(3)藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎并不少見，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)、血清學(xué)檢測(cè)和肝活組織檢查。(A1)

(4)藥物相關(guān)性脂肪肝是一種罕見疾病，可能是由特定藥物尤其是激素引起的。這些藥物應(yīng)被視為脂肪肝的危險(xiǎn)因素；診斷本病前應(yīng)排除肝病的其他可能原因。(B1)

(5)在監(jiān)測(cè)DILI過程中，血清Alb、INR和膽紅素、ALT水平測(cè)定應(yīng)作為評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)工具。(C1)

(6)所有疑似DILI的患者均應(yīng)行肝炎病毒學(xué)檢測(cè)、抗核抗體、抗平滑肌抗體和血清IgG水平檢測(cè)，尤其在肝細(xì)胞或混合型肝損傷時(shí)。(B1)

(7)所有疑似DILI的患者應(yīng)常規(guī)行腹部超聲檢查。如有臨床指征，可考慮完善CT、MRI、MRCP和PET掃描。(B1)

(8)只有在需要排除其他診斷或停用可疑藥物后無反應(yīng)時(shí)，可考慮肝組織學(xué)檢查。(C2)

3 因果關(guān)系評(píng)估

因果關(guān)系評(píng)估量表在臨床中大量應(yīng)用，但在沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的情況下對(duì)藥物不良反應(yīng)的評(píng)估將導(dǎo)致評(píng)估人員之間的廣泛分歧。RUCAM量表對(duì)與DILI有關(guān)的7個(gè)方面，包括發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因素、伴隨使用的藥物、非藥物原因、既往使用的可能導(dǎo)致肝損傷的藥物以及再給藥的反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)總分，將患DILI的可能性分為排除(<1分)、不太可能(1～2分)、可能(3～5分)、很可能(6～8分)或極有可能(>8分)。最新的美國(guó)和歐洲指南建議使用RUCAM作為正式評(píng)估藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的首選方法。

推薦意見：

(1)RUCAM量表是指導(dǎo)系統(tǒng)客觀評(píng)價(jià)疑似DILI患者的首選因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法。(C)

(2)亟待驗(yàn)證新的生物標(biāo)志物，以早期檢測(cè)和評(píng)估特發(fā)性DILI。(C1)

4 預(yù)后與慢性化

DILI的預(yù)后多變，當(dāng)出現(xiàn)以下危險(xiǎn)因素時(shí)提示預(yù)后不良：(1)發(fā)病時(shí)膽紅素升高；(2)肝細(xì)胞損傷；(3)使用某些藥物如異煙肼、鹵烷和磺胺。肝細(xì)胞損傷、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性DILI的真實(shí)發(fā)病率受社區(qū)高發(fā)的脂肪肝和酒精性肝病的影響很難確診。

5 治療

治療DILI的關(guān)鍵原則是：(1)高懷疑指數(shù)及時(shí)診斷；(2)識(shí)別致病因素；(3)在不可逆轉(zhuǎn)的肝損傷之前及時(shí)停藥。

消膽胺可通過干擾來氟米特及代謝產(chǎn)物的腸肝循環(huán)而加速其清除。左旋肉堿是可用于急性過量或治療性劑量丙戊酸鹽引起的肝毒性和肝性腦病解毒劑。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是谷胱甘肽前體，是對(duì)乙酰氨基酚肝毒性的解毒劑。NAC聯(lián)合潑尼松龍治療由氟吡啶引起的嚴(yán)重特發(fā)性DILI，2周內(nèi)ALT、AST和INR明顯改善。NAC可降低與肝性腦病和不良預(yù)后有關(guān)的IL-17，并通過降低ALT和膽紅素水平改善肝損傷，但在兒童中未顯示出益處。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)可改善藥物所致的淤膽性肝損傷，但尚無對(duì)照試驗(yàn)表明UDCA對(duì)DILI有益。

約40%的特發(fā)性藥物性急性肝衰竭(drug-induced acute liver failure，DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治療DILI-ALF可在1至5年內(nèi)獲得約70%～80%的生存收益。在ALF中，高容量血漿置換可以改善患者的無移植存活率。

推薦意見：

(1)DILI的早期診斷,及時(shí)停藥,避免重復(fù)使用致病藥物十分重要。

(2)來氟米特誘導(dǎo)的DILI推薦使用消膽胺以加速排泄。(B2)

(3)左旋肉堿是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血癥的解毒劑。(B2)

(4)NAC是對(duì)乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒劑(A1)。NAC與潑尼松龍合用可改善氟吡汀誘導(dǎo)的DILI的肝生化指標(biāo)和功能(B1)。

(5)UDCA可改善膽汁淤積型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝損傷尚不確定。(C2)

(6)除上述情況外，尚無足夠的證據(jù)推薦膽堿胺、肉堿、NAC和UDCA用于DILI。(C2)

(7)DILI-ALF急需考慮肝移植。(B2)建議成人DILI-ALF患者靜脈注射NAC。(A1)

(8)在肝移植不可行或肝源無法獲得的情況下，可行高容量血漿置換。(C2)

6 預(yù)防

6.1 肝功能監(jiān)測(cè)的價(jià)值 DILI最佳治療是及早診斷，并在癥狀出現(xiàn)前停藥。肝酶升高是懷疑和診斷DILI的第1個(gè)跡象。連續(xù)肝功能檢查(liver function tests，LFT)的概念旨在較早階段識(shí)別易患DILI人群，以便及時(shí)停藥。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或飲酒，或有任何其他危險(xiǎn)因素的患者均有必要增加監(jiān)測(cè)頻率。指南建議在異煙肼治療最初的8周內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)1次LFT，之后每4周監(jiān)測(cè)1次，直到抗結(jié)核治療結(jié)束。ALT>3×ULN并伴有乏力、黃疸、惡心伴或不伴腹痛癥狀，或在無癥狀時(shí)ALT>5×ULN均應(yīng)停藥。

如果長(zhǎng)時(shí)間服用潛在的肝毒性藥物(如異煙肼或聯(lián)合抗結(jié)核藥物)，建議行LFT；如果轉(zhuǎn)氨酶顯著升高應(yīng)考慮停藥。(A)

6.2 類效應(yīng)和交叉反應(yīng) 某些藥物發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)很高。了解類效應(yīng)和交叉反應(yīng)的重要性在于當(dāng)患者出現(xiàn)DILI時(shí)換用肝毒性最小的次選藥物。

為DILI患者選擇替代治療時(shí)，了解類效應(yīng)和交叉反應(yīng)十分重要。(A)

7 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)-中藥性肝損傷

阿育吠陀及相關(guān)草藥(ayurvedic and allied herbal medications，AHM)與DILI相關(guān)的發(fā)病率、分布和決定因素的研究很少。

由于大多數(shù)患者不主動(dòng)報(bào)告?zhèn)鹘y(tǒng)中醫(yī)藥(traditional Chinese medicine，TCM)/HDS用藥史，因此仔細(xì)詢問用藥史獲取TCM/HDS的用藥信息是診斷的關(guān)鍵。TCM/HDS相關(guān)DILI通常因診斷較晚而比常規(guī)藥物所致的肝損傷更嚴(yán)重。診斷策略與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。綜合分析TCM/HDS的用藥史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查，甚至肝組織學(xué)檢查，排除其他肝損傷病因，可最終明確診斷。AHM相關(guān)DILI的診斷是排除性的。在混合草藥制劑或可能含有摻假和污染物的情況下很難確定實(shí)際的草藥成分。為排除競(jìng)爭(zhēng)原因或確定潛在的慢性肝病與預(yù)后不良相關(guān)的肝損傷組織學(xué)類型時(shí)推薦肝活檢。

RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果關(guān)系評(píng)估的最佳選擇。在臨床上，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)起草的因果關(guān)系評(píng)估指南中提出了證據(jù)鏈方法，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證。DILI歸因于AHM重要的是按照專家共識(shí)確定所需關(guān)鍵元素的最小數(shù)量評(píng)估因果關(guān)系，應(yīng)盡可能檢索和分析牽涉到的藥物，以檢測(cè)潛在的毒素、摻雜物和肝毒性重金屬，這些都可能有助于預(yù)后評(píng)估。

TCM/HDS產(chǎn)品并不總是安全的，越來越多的證據(jù)表明，它們可以誘導(dǎo)所有類型的肝損傷，包括一些特殊的表型。臨床表現(xiàn)非特異性且多種多樣，從無癥狀的肝酶升高到ALF不等。AHM相關(guān)DILI患者可僅有肝功能檢查異常，也可出現(xiàn)乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎在內(nèi)的肝病癥狀。

及時(shí)停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持療法。這包括使用UDCA、消膽胺、皮質(zhì)類固醇、NAC、營(yíng)養(yǎng)療法及血漿置換或其他體外肝臟支持。異甘草酸鎂(magnesium Isoglycyrrhizinate，MgIG)是一種有效安全治療DILI的甘草酸制劑，已被CFDA批準(zhǔn)用于治療DILI引起的急性肝細(xì)胞損傷。用藥期間必須對(duì)肝損傷進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要進(jìn)行及早識(shí)別并尋求肝移植。

TCM/HDS DILI的預(yù)防管理包括提高公眾對(duì)TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，對(duì)使用潛在風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的人群進(jìn)行定期肝生化檢查以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷信號(hào)，以及監(jiān)管部門制訂TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝毒性的監(jiān)管策略。

推薦意見：

(1)在診斷TCM/HDS相關(guān)DILI時(shí)，詳細(xì)的病史記錄和獲取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1)

(2)TCM/HDS相關(guān)DILI的診斷策略主要是排除其他病因，與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。(C1)

(3)TCM/HDS相關(guān)DILI患者應(yīng)立即停用可疑產(chǎn)品。必須進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直到肝損傷恢復(fù)。(C1)

(4)在中國(guó)，MgIG是CFDA批準(zhǔn)治療包括DILI的急性肝細(xì)胞損傷的有效藥物。(A1)

(5)在缺乏公私部門及行業(yè)合作調(diào)查和藥物監(jiān)管的情況下，AHM的使用普及率和AHM相關(guān)DILI在一般人群和患者群體中的發(fā)病率仍然未知。(B)

(6)RUCAM及系統(tǒng)客觀的臨床和研究評(píng)估，要求報(bào)告DILI的最少關(guān)鍵元素，并可用于評(píng)估疑似AHM相關(guān)肝損傷的患者之間的因果關(guān)系。(B2)

(7)與AHM相關(guān)的DILI可出現(xiàn)不同的癥狀和體征。無論是新發(fā)還是潛在的慢性肝病患者可能沒有癥狀，或表現(xiàn)為急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤膽型肝炎、肉芽腫性肝炎或竇狀隙梗阻綜合征。(B)

(8)AHM相關(guān)DILI的診斷是一種排除性診斷，時(shí)間相關(guān)性和因果關(guān)系評(píng)估可輔助診斷，在多種草藥組合或多草藥配方的情況下很難識(shí)別導(dǎo)致肝損傷的實(shí)際藥物或成分或其相互作用。但理想狀態(tài)下才能獲得中草藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床中往往難以獲得。(B2)

(9)AHM相關(guān)DILI的診斷不要求肝組織學(xué)檢查，有條件時(shí)建議與草藥的檢索和分析同時(shí)進(jìn)行，以排除相互競(jìng)爭(zhēng)的原因，確定潛在的慢性化及預(yù)后。。(B2)

(10)AHM相關(guān)DILI的治療首先是停用相關(guān)藥物，提供支持性和針對(duì)性的對(duì)癥治療，識(shí)別不良預(yù)后的臨床因素，重要的是及早識(shí)別需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1)

8 抗結(jié)核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，AT-DILI)

一線ATT中異煙肼、利福平和吡嗪酰胺最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是AT-DILI?；颊呖赡軟]有癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特異性癥狀。盡管3/4有臨床意義的肝炎發(fā)生在治療的前2個(gè)月，但在ATT整個(gè)治療過程中肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。

在診斷AT-DILI之前，必須排除肝生化檢查異常的其他原因。所有患者都需要篩查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并詢問其他肝毒性藥物的使用情況。

對(duì)接受ATT患者行肝生化基線檢測(cè)和后續(xù)監(jiān)測(cè)有助于檢測(cè)肝毒性的早期發(fā)生。AST和ALT水平提示肝細(xì)胞損傷，血清膽紅素和ALP評(píng)估其損傷嚴(yán)重程度。在有黃疸、嚴(yán)重疾病和既往肝病的患者中通過定期檢查PT和INR來監(jiān)測(cè)合成功能。APASL制定的指南，與美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、英國(guó)胸科學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織制定的指南比較見表2。

推薦意見：

綜合上述指南意見，并基于亞太地區(qū)普遍存在乙型肝炎相關(guān)肝病(乙型肝炎的高發(fā)病率)的實(shí)際，建議按以下步驟監(jiān)測(cè)AT-DILI：

(1)所有患者在開始ATT前均應(yīng)行基線HBsAg、抗 HCV、肝生化和腹部超聲檢查。(B1)

(2)無AT-DILI危險(xiǎn)因素的患者，除非出現(xiàn)癥狀，否則不建議在治療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)肝生化。(A1)

表2 AT-DILI監(jiān)測(cè)建議比較

(3)對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者，在前8周內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)1次肝生化。此后，每個(gè)月1次肝生化檢查直到治療結(jié)束，特別是有藥物性肝炎危險(xiǎn)因素的個(gè)體。(B2)

(4)ATT全程必須定期密切監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格觀察臨床癥狀和評(píng)估肝生化檢查。大多數(shù)肝損傷發(fā)生在治療開始的前2個(gè)月。(A1)

9 非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI

推薦意見：

(1)某些藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1)

(2)慢性肝病患者易感DILI的認(rèn)識(shí)日益增加。(B2)

(3)潛在肝病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。(B1)