莊曉鵬　劉佳運(yùn)

摘要：對(duì)國(guó)內(nèi)外經(jīng)顱聚焦超聲技術(shù)的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，介紹了在經(jīng)顱聚焦超聲中常用的換能器類型、刺激參數(shù)與超聲作用機(jī)理，并對(duì)經(jīng)顱聚焦超聲在神經(jīng)外科中的應(yīng)用進(jìn)行了分析，探討了未來可能的研究方向。

關(guān)鍵詞：經(jīng)顱聚焦超聲;超聲換能器;神經(jīng)外科

0? ? 引言

大腦是一個(gè)結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜的系統(tǒng)，大腦區(qū)域的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和連接每隔幾毫米就會(huì)發(fā)生顯著變化。腦疾病的發(fā)生往往與大腦的異常放電、神經(jīng)元丟失或神經(jīng)回路的紊亂有關(guān)。神經(jīng)調(diào)節(jié)與刺激被認(rèn)為是替代藥物治療的有效方法，可以降低腦疾病發(fā)作的頻率并減輕其癥狀。常見的神經(jīng)調(diào)節(jié)與刺激治療方法主要有腦深部電刺激（DCS）、經(jīng)顱磁刺激（TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）。對(duì)于DCS，其需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)將刺激器植入患者腦內(nèi)，有可能引起手術(shù)并發(fā)癥，且刺激焦點(diǎn)定位困難，這限制了該技術(shù)在神經(jīng)外科領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用。TMS基于電磁感應(yīng)原理，產(chǎn)生的磁場(chǎng)能在大腦內(nèi)誘導(dǎo)感應(yīng)電流，使大腦中的神經(jīng)元或軸突去極化。tDCS通過頭皮上的電極施加低振幅直流電，電流會(huì)穿過頭骨進(jìn)入大腦。然而，無論是TMS還是tDCS，在大腦中產(chǎn)生的電場(chǎng)都是厘米量級(jí)空間分辨率，其僅對(duì)大腦皮層產(chǎn)生作用，無法實(shí)現(xiàn)緊密的空間聚焦和對(duì)腦深部核團(tuán)的刺激。

經(jīng)顱聚焦超聲因其無創(chuàng)傷、可對(duì)腦深部核團(tuán)進(jìn)行空間特異性刺激和雙向可逆神經(jīng)調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，得到了廣泛的關(guān)注。目前，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開展多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究來證明該技術(shù)的有效性和安全性。本文總結(jié)了在經(jīng)顱聚焦超聲中常用的超聲換能器、刺激參數(shù)與作用機(jī)理，并對(duì)經(jīng)顱聚焦超聲在神經(jīng)外科中的應(yīng)用進(jìn)行了研究。

1? ? 超聲換能器

常用于經(jīng)顱聚焦超聲的換能器主要有單陣元聚焦換能器、陣列換能器和聲全息透鏡。Samoudi等人為了調(diào)節(jié)下丘腦區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)，根據(jù)聚焦的深度和神經(jīng)核團(tuán)的大小，定制設(shè)計(jì)了一種單陣元聚焦換能器，相較于陣列換能器，其對(duì)驅(qū)動(dòng)電路要求低，控制電路簡(jiǎn)單，成本低[1]。然而，該換能器無法實(shí)現(xiàn)焦斑的電子轉(zhuǎn)向和控制，只能通過機(jī)械掃描的方式進(jìn)行掃描移動(dòng)。同時(shí)，由于只有一個(gè)陣元，所以無法通過相控聚焦的方式補(bǔ)償顱骨和軟組織引起的相位畸變，進(jìn)而影響治療效果。Yang等人為了實(shí)現(xiàn)更好的電子聚焦和更大的偏轉(zhuǎn)角度，開發(fā)了一種可用于非人靈長(zhǎng)類經(jīng)顱聚焦超聲調(diào)節(jié)的可擴(kuò)展二維平面陣列[2]。Chaplin等人設(shè)計(jì)了一種磁共振系統(tǒng)兼容的球形聚焦隨機(jī)稀疏陣列換能器，用于靶向刺激獼猴的體感皮層（S1區(qū)域），在治療過程中，可通過磁共振成像系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和引導(dǎo)[3]。Jiménez-

Gambín等人利用3D打印技術(shù)打印聲學(xué)全息透鏡，在顱骨內(nèi)產(chǎn)生圖案復(fù)雜的聲場(chǎng)空間分布，在體外測(cè)量實(shí)驗(yàn)中，換能器配合全息透鏡產(chǎn)生的焦點(diǎn)與目標(biāo)吻合一致，證明該換能器可用于研究分布式網(wǎng)絡(luò)刺激對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的影響[4]。

2? ? 刺激參數(shù)與作用機(jī)理

超聲刺激參數(shù)方案主要由5個(gè)要素組成：頻率、占空比、脈沖重復(fù)頻率、脈沖持續(xù)時(shí)間和超聲強(qiáng)度。頻率是指單位時(shí)間內(nèi)振蕩周期的數(shù)目，由于頻率與波長(zhǎng)成反比，頻率越高，焦斑體積越小，但聲衰減和散射效應(yīng)也越顯著。若衰減效應(yīng)明顯，將導(dǎo)致頭皮處沉積能量過高，從而灼傷皮膚。因此，應(yīng)根據(jù)刺激靶點(diǎn)的位置深度以及透過顱骨的厚度，選擇合適的頻率。占空比是指一個(gè)脈沖循環(huán)內(nèi)刺激時(shí)間所占的比例，脈沖重復(fù)頻率是指脈沖傳遞的速率，脈沖持續(xù)時(shí)間是指從第一個(gè)脈沖開始到最后一個(gè)脈沖終止的總時(shí)間。相比于連續(xù)波超聲，即占空比為100%的刺激方案，脈沖波超聲可以降低神經(jīng)激活的閾值，減小大腦軟組織過熱的風(fēng)險(xiǎn)。

一般來說，聲波對(duì)神經(jīng)元的作用可分為局部熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)以及空化效應(yīng)。在低強(qiáng)度超聲下產(chǎn)生的微熱效應(yīng)可改變突觸的微結(jié)構(gòu)以及突觸前后的連接，進(jìn)而暫時(shí)抑制神經(jīng)信號(hào)的傳遞。熱效應(yīng)程度主要與聲強(qiáng)有關(guān)，一般通過空間峰值時(shí)間平均強(qiáng)度（Ispta）和空間峰值脈沖平均強(qiáng)度（Isppa）進(jìn)行衡量。機(jī)械效應(yīng)是指當(dāng)超聲波對(duì)目標(biāo)神經(jīng)元施加穩(wěn)定的壓力時(shí)，傳遞的機(jī)械能拉伸和扭曲細(xì)胞膜，從而改變機(jī)械敏感因子的離子通道通透性，引起細(xì)胞膜去極化，并進(jìn)行突觸傳遞，增加神經(jīng)元放電。而空化效應(yīng)是指在負(fù)壓峰值區(qū)域充滿氣體的微氣泡由于壓力的急劇變化，發(fā)生非線性膨脹并在慣性空化的過程中坍塌，進(jìn)而破壞了周圍的腦組織。機(jī)械效應(yīng)和空化效應(yīng)主要通過機(jī)械指數(shù)（MI）進(jìn)行衡量。2017年，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督局發(fā)布了經(jīng)顱超聲的指南，建議最大的Ispta為94 mW/cm2，Isppa為190 W/cm2，MI指數(shù)應(yīng)小于1.9。不同的持續(xù)時(shí)間和聲波脈沖參數(shù)，將會(huì)對(duì)神經(jīng)元組織產(chǎn)生不同的影響。關(guān)于各種生物效應(yīng)產(chǎn)生的閾值，不同生物之間可能會(huì)存在較大差異，需要進(jìn)一步開展更加細(xì)致的研究，確定合理的安全閾值。

3? ? 經(jīng)顱聚焦超聲的應(yīng)用

經(jīng)顱聚焦超聲按照使用的能量強(qiáng)度可分為高強(qiáng)度應(yīng)用和低強(qiáng)度應(yīng)用。高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）通過在顱內(nèi)產(chǎn)生熱效應(yīng)，誘導(dǎo)組織發(fā)生均質(zhì)化和蛋白質(zhì)變性，產(chǎn)生永久性病變，常用于特發(fā)性震顫的消融治療。INSIGHTEC公司開發(fā)了Exablate系統(tǒng)，基于1 024個(gè)陣元的換能器，其無須手術(shù)切口即可實(shí)現(xiàn)精確加熱和消融深層大腦的目標(biāo)，并通過磁共振系統(tǒng)進(jìn)行成像指導(dǎo)治療。低強(qiáng)度聚焦超聲（LIFU）應(yīng)用主要包括血腦屏障開放（BBB）和超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)與刺激（UNMS）?；贚IFU的神經(jīng)調(diào)節(jié)，可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)地修復(fù)或抑制神經(jīng)元的活動(dòng)。為避免溫度升高，同時(shí)保證超聲穿透深度，大多數(shù)人類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的神經(jīng)調(diào)節(jié)研究使用的換能器頻率在200～650 kHz，并采用脈沖波的形式激勵(lì)，占空比通常為50%。過低的頻率，可能會(huì)導(dǎo)致顱骨內(nèi)產(chǎn)生顯著的駐波效應(yīng)，影響治療效果。在小動(dòng)物的神經(jīng)調(diào)節(jié)中，由于顱骨厚度小，對(duì)超聲波的衰減效果不明顯，因此可以采用更高的頻率來調(diào)節(jié)，從而減小大腦內(nèi)焦斑的體積，實(shí)現(xiàn)空間特異性刺激。Zhou等人基于單元件聚焦可穿戴換能器，發(fā)射低頻低強(qiáng)度脈沖超聲刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，有效改善了帕金森小鼠模型的運(yùn)動(dòng)缺陷[5]。Min B K等人對(duì)大鼠腹膜注射戊四氮誘導(dǎo)急性癲癇，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱聚焦超聲可抑制癲癇的發(fā)生[6]。Legon等人首次報(bào)道了超聲波對(duì)人類運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性和運(yùn)動(dòng)行為的影響，并證實(shí)了超聲波抑制神經(jīng)元的有效性[7]。

4? ? 未來研究方向

盡管經(jīng)顱聚焦超聲的安全性和有效性得到了證實(shí)，但由于受到換能器固有的體積、能量傳輸效率、腦體積大小等因素的影響，目前大多數(shù)動(dòng)物研究都僅限于在麻醉或重鎮(zhèn)靜的情況下進(jìn)行刺激，極大地限制了該技術(shù)在需要行為評(píng)估的神經(jīng)疾病治療中的探索。因此，需要開發(fā)一種可植入微型換能器，一方面可以通過外科手術(shù)，在顱骨處植入微型換能器，從而避免顱骨對(duì)聲波的能量衰減和折射，減小頭皮處潛在的熱損失風(fēng)險(xiǎn);另一方面，可以對(duì)自由移動(dòng)、清醒的動(dòng)物模型進(jìn)行經(jīng)顱聚焦超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)，進(jìn)一步深入評(píng)估超聲對(duì)動(dòng)物行為的影響。與此同時(shí)，由于大腦是一個(gè)有機(jī)的整體，神經(jīng)功能異常的發(fā)生通常涉及大腦多個(gè)功能相連的區(qū)域。例如，Mueller等人研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦下核深部腦刺激相比單側(cè)刺激，能更有效地改善運(yùn)動(dòng)和步態(tài)得分[8]。因此，探索不同腦疾病動(dòng)物模型的多靶點(diǎn)治療方案的可行性和有效性具有重要意義。目前大多數(shù)研究集中于對(duì)大腦皮層的刺激，而關(guān)于超聲對(duì)大腦深部神經(jīng)核團(tuán)的影響的研究較少，對(duì)完整神經(jīng)回路影響的機(jī)理理解尚處于起步階段，有必要進(jìn)一步開展相關(guān)研究，促進(jìn)其在臨床中的應(yīng)用與發(fā)展。

5? ? 結(jié)語

這篇綜述介紹了在經(jīng)顱聚焦超聲中常用的超聲換能器類型，并分析了不同換能器各自的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)以及未來的發(fā)展趨勢(shì)。同時(shí)，總結(jié)了經(jīng)顱聚焦超聲在神經(jīng)外科領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并提出了尚待解決的問題。經(jīng)顱聚焦超聲因其具有無創(chuàng)、高精度的空間聚焦特性和高穿透深度，逐漸發(fā)展成為神經(jīng)外科領(lǐng)域潛在有效的治療手段，并將促進(jìn)人類對(duì)大腦的進(jìn)一步了解。

[參考文獻(xiàn)]

[1] SAMOUDI M A，VAN RENTERGHEM T，BOTTELDOOREN D.Comp-

utational modeling of a single-element transcr-

anial focused ultrasound transducer for subthal-

amic nucleus stimulation[J].Journal of Neural Engineering，2019，16（2）：15-26.

[2] YANG Y，WANG C Z，LI Y C，et al.Development of scalable 2D plane array for transcranial ultra-

sonic neuromodulation on non-human primates：An ex vivo study[J].IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering，2020，28（2）：361-369.

[3] CHAPLIN V，PHIPPS M A，CASKEY C F.A random phased-

array for MR-guided transcranial ultrasound neuromodulation in non-human primates[J].Physics in Medicine & Biology，2018，63（10）：15-16.

[4] JIM？魪NEZ-GAMB？魱N S，JIM？魪NEZ N，BENLLOCH J M，et al.

Holograms to focus arbitrary ultrasonic fields through the skull[J].Physical Review Applied， 2019，12（1）：14-16.

[5] ZHOU H，NIU L L，XIA X X，et al.Wearable ultrasound improves motor function in an MPTP mouse model of Parkinson's disease[J]. IEEE Transactions on Biomedical Engineering，2019，66（11）：3006-3013.

[6] MIN B K，BYSTRITSKY A，JUNG K I，et al.Focused ultrasound-mediated suppression of chemically-

induced acute epileptic EEG activity[J].BMC Neuroscience，2011，12（1）：23.

[7] LEGON W，BANSAL P，TYSHYNSKY R，et al.Transcranial focused ultrasound neuromodulation of the human primary motor cortex[J]. Scientific Reports， 2018，8（1）：1-14.

[8] MUELLER K，JECH R，R■■I■KA F，et al.Brain connecti-

vity changes when comparing effects of subthalamic deep brain stimulation with levodopa treatment in Parkinson's disease[J]. NeuroImage： Clinical，2018，19：1025-1035.