李秀業(yè)，楊 霽，趙惠敏

藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(drug-induced interstitial lung diseases, DILD)是由不同種類藥物引起的肺部彌漫性疾病，以肺部小血管、肺間質(zhì)及肺泡纖維化和炎癥為主要變化，可以引起多種多樣的臨床表現(xiàn)[1]。DILD并不少見，在美國占所有肺間質(zhì)疾病的1.9%～3.5%[2]，在中國的發(fā)病率常被低估。目前，已知有幾百種藥物可以引起DILD，如抗腫瘤、抗微生物、心血管藥物，以及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑和生物免疫制劑等。DILD臨床表現(xiàn)多樣無特異性，缺乏特異性的血清標(biāo)志物，并且肺部組織病理類型與其他間質(zhì)性肺疾病相似，使其診斷比較困難，導(dǎo)致誤診誤治較多。本研究回顧性分析2014年1月—2020年1月在我院治療DILD病例的臨床資料，共診治DILD 10例，其中4例曾被誤診誤治，誤診率40%，現(xiàn)分析其誤診原因并總結(jié)防范措施，以提高臨床醫(yī)師對本病的認識，降低誤診率。

1 病例資料

【例1】男，68歲。因咳嗽伴活動后氣短20 d，加重10余天入院。患者20 d前受涼后出現(xiàn)咳嗽，無明顯咳痰，伴活動后呼吸困難，無發(fā)熱、乏力、食欲缺乏、體質(zhì)量減輕，未處理?；颊?0余天前上述癥狀加重，于社區(qū)醫(yī)院就診，胸部X線檢查示：雙肺炎癥，給予頭孢類藥物及茶堿片，癥狀無改善并呈進行性加重。既往高血壓病、2型糖尿病10余年；自身免疫性腦炎、癲癇3個月余，現(xiàn)口服奧卡西平0.3 g，2/d。查體：體溫35.9℃，心率78/min，呼吸22/min，血壓123/62 mmHg，意識清楚，口唇無發(fā)紺，全身皮膚黏膜正常，淺表淋巴結(jié)未觸及增大；胸廓對稱，雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音，未聞及胸膜摩擦音；心、腹查體無異常，雙下肢無水腫。醫(yī)技檢查：①血氣分析示：pH值7.46、氧分壓52 mmHg、二氧化碳分壓48 mmHg、血氧飽和度0.88；②胸部X線檢查示：雙肺滲出性病變。入院診斷考慮肺炎。給予莫西沙星抗感染治療，患者咳嗽、咳痰及喘息癥狀無改善，然后完善胸部CT檢查，與3個月前胸部CT檢查結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)：①雙肺彌漫性間質(zhì)性肺炎，間質(zhì)纖維化，較前新出現(xiàn)；②肺氣腫及雙肺多發(fā)實性微結(jié)節(jié)，大致同前。分析病情：患者3個月前胸部CT正常，本次出現(xiàn)雙肺彌漫性網(wǎng)格影、斑片狀影等間質(zhì)改變，結(jié)合患者3個月前因自身免疫性腦炎、癲癇發(fā)作口服奧卡西平治療，發(fā)病時間與應(yīng)用奧卡西平相同，高度懷疑與應(yīng)用該藥物相關(guān)，考慮奧卡西平致DILD，囑患者停用奧卡西平，并口服潑尼松40 mg，1/d，癥狀緩解出院。患者院外潑尼松逐漸減量，總療程半年，隨訪至今未復(fù)發(fā)。奧卡西平致DILD患者治療前后胸部CT檢查見圖1。

圖1 奧卡西平致藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者治療前后胸部CT檢查(男，68歲)

【例2】男，78歲。因間斷胸悶1年，加重伴發(fā)熱6 d入院?；颊?年前活動過程中出現(xiàn)胸悶、氣短，未予診治。6個月前無明顯誘因出現(xiàn)胸痛，行冠狀動脈造影顯示：冠心病，左主干+雙支病變，術(shù)后予二級預(yù)防藥物治療好轉(zhuǎn)出院。6 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39℃，伴寒戰(zhàn)、咳嗽、咳少量黃痰，伴胸悶、憋氣，無胸痛、咯血等；于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院查血常規(guī)顯示白細胞明顯升高(12.8×109/L)；胸部X線檢查可見雙肺滲出影，以左下肺為主；考慮肺部感染，給予頭孢類藥物及左氧氟沙星治療3 d，自覺癥狀未好轉(zhuǎn)，遂就診我院急診科考慮“心功能不全合并肺部感染”收入心內(nèi)科。患者有腦梗死病史6年，無后遺癥；肥厚型心肌病1年；陣發(fā)性心房顫動病史2～3年，半年前行射頻消融術(shù)治療，術(shù)后堅持口服胺碘酮0.2 g/d。查體：體溫36.3℃，心率53/min，呼吸18/min，血壓118/53 mmHg。意識清楚，口唇無發(fā)紺，全身皮膚黏膜正常，淺表淋巴結(jié)未觸及增大；胸廓對稱，雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音，未聞及胸膜摩擦音；心、腹查體無異常，雙下肢輕度水腫。實驗室檢查：①血氣分析示：pH值7.4、氧分壓71 mmHg、二氧化碳分壓31 mmHg、血氧飽和度0.94；②血常規(guī)檢查示：白細胞11.6×109/L、中性粒細胞8.6×109/L?；颊呷朐汉蠼o予改善心功能及抗感染治療，咳嗽、氣短癥狀無改善，后完善胸部CT檢查示：雙肺多發(fā)斑片狀陰影伴小葉間隔增厚，雙肺胸膜下多發(fā)細網(wǎng)格樣改變伴散在磨玻璃樣陰影，伴胸膜下線。請呼吸科會診考慮患者本次主要為胺碘酮致DILD，轉(zhuǎn)入呼吸科給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注治療，1/d，3 d后改為潑尼松30 mg口服，1/d。半個月后復(fù)查胸部CT示：間質(zhì)性肺炎明顯吸收，遂出院，院外潑尼松逐漸減量，總療程半年，隨訪至今未復(fù)發(fā)。

【例3】男，66歲。因咳痰伴憋氣3周入院。患者3周前出現(xiàn)咳痰、憋氣癥狀，咳黃黏痰，量多，咳嗽時前胸疼痛，活動受限，日?；顒蛹闯霈F(xiàn)憋氣，休息可有改善，伴食欲減退，全身乏力。否認發(fā)熱、寒戰(zhàn)，否認心悸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、雙下肢水腫。遂來我院門診就診，血常規(guī)示：白細胞8×109/L、中性粒細胞百分比0.756。給予阿奇霉素0.5 g口服，1/d，共治療4 d，效果不佳。遂再次來我院，完善胸部X線檢查示：雙肺滲出影，以“肺炎”收入院。既往史：40年前因幽門梗阻行胃大部切除術(shù)；1年半前因心室顫動行起搏器植入術(shù)，術(shù)后規(guī)律服用硫酸氫氯吡格雷25 mg/d，胺碘酮0.2 g/d，美托洛爾25 mg/d。查體：體溫36.5℃，心率68/min，呼吸18/min，血壓88/55 mmHg。意識清楚，口唇無發(fā)紺，全身皮膚黏膜正常，淺表淋巴結(jié)未觸及增大；胸廓對稱，雙肺呼吸音粗，左肺聞及中量濕啰音，雙肺未聞及胸膜摩擦音；心律齊，未聞及雜音；腹部查體無異常，雙下肢無水腫。醫(yī)技檢查：①血常規(guī)示：白細胞8×109/L、血紅蛋白127 g/L、血小板351×109/L、中性粒細胞百分比0.756；②胸部X線檢查示：雙肺多發(fā)滲出影，起搏器植入術(shù)后；③血氣分析示：pH值7.45、氧分壓68 mmHg、二氧化碳分壓39 mmHg、血氧飽和度0.94；④胸部高分辨CT示：雙肺多發(fā)斑片狀、索條狀高密度影，考慮炎癥。患者入院后給予美洛西林鈉舒巴坦鈉及痰熱清注射液治療，癥狀無改善。詳細詢問病史，患者半年前體檢胸部X線片可見肺間質(zhì)改變，給予抗感染治療后復(fù)查胸部CT示雙肺胸膜下斑片及索條影增多，可見網(wǎng)格樣改變；結(jié)合患者1年半前行起搏器植入術(shù)后規(guī)律服用胺碘酮，服藥1年后逐漸出現(xiàn)活動后憋氣、咳嗽，查體左下肺可聞及爆裂音，未見杵狀指；考慮患者為胺碘酮致DILD，機化性肺炎可能，加用甲潑尼龍40 mg靜脈滴注，1/d，1周后改為口服潑尼松30 mg，1/d，并逐漸減量，隨訪至今未復(fù)發(fā)。胺碘酮致DILD患者治療前后胸部CT檢查見圖2。

圖2 胺碘酮致藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病患者治療前后胸部CT檢查(男，66歲)

【例4】女，56歲。因活動后喘憋2個月余，進行性加重2周入院。既往因左側(cè)乳腺癌在我院乳腺外科行左側(cè)乳腺改良根治術(shù)，術(shù)后給予紫杉醇300 mg+吡柔比星70 mg輔助化療，化療前患者胸部X線片正常，查體：體溫36.0℃，心率94/min，呼吸18/min，血壓150/90 mmHg，意識清、精神好，口唇無發(fā)紺，左側(cè)乳腺癌術(shù)后，胸廓對稱，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音；心律齊，未聞及雜音；腹部查體無異常，雙下肢無水腫?；颊咻o助化療45 d后出現(xiàn)咳嗽癥狀，同時伴喘息活動后加重，于社區(qū)醫(yī)院就診考慮支氣管哮喘，給予茶堿片后癥狀略有改善。患者于我院繼續(xù)輔助化療后再次出現(xiàn)活動后喘憋，并呈進行性加重，查體：體溫36.5℃，心率68/min，呼吸18/min，血壓128/63 mmHg；意識清楚，口唇無發(fā)紺，全身皮膚黏膜正常，淺表淋巴結(jié)未觸及增大；胸廓對稱，雙肺底可聞及少許爆裂音，未聞及胸膜摩擦音；心、腹查體無異常，雙下肢無水腫。醫(yī)技檢查：①血氣分析示：pH值7.37、氧分壓82 mmHg、二氧化碳分壓31 mmHg、血氧飽和度0.97；②胸部CT示：雙肺下葉外帶間質(zhì)增厚，呈細網(wǎng)格狀改變；患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，查閱文獻并結(jié)合病史、用藥史考慮診斷為紫杉醇致DILD，囑患者停用紫杉醇，并予祛痰、吸氧等對癥處理，患者咳嗽、氣短癥狀逐漸緩解，半個月后復(fù)查胸部CT示雙下肺間質(zhì)性肺炎明顯吸收，隨訪至今未復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1疾病概述 DILD是指由藥物引起的以肺泡壁為主要病變部位，同時波及細支氣管、肺泡腔、肺小血管的炎癥和間質(zhì)纖維化，從而引起一系列病理和生理變化，近年來其發(fā)病率越來越高。目前認為DILD主要有兩種發(fā)病機制，且二者可能是相互作用、相互依賴的。①直接肺細胞損傷：這是一種直接的、劑量依賴的毒性損傷，導(dǎo)致肺細胞或肺功能膜內(nèi)皮直接的損傷，可能是一種或多種細胞毒性機制起作用。②免疫調(diào)節(jié)的肺損傷：部分患者在服用特定藥物時會出現(xiàn)由免疫介導(dǎo)的肺損傷，藥物可以引起不同類型的變態(tài)反應(yīng)，其中多數(shù)變態(tài)反應(yīng)是由T淋巴細胞介導(dǎo)的[3]。在臨床上，DILD可由多種藥物引起，其發(fā)病可能在用藥后1 d內(nèi)，也可能在用藥幾年后才出現(xiàn)。DILD可表現(xiàn)為無癥狀或僅有輕度的咳嗽，或是咳嗽、喘息癥狀逐漸加重，嚴重者可導(dǎo)致呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征甚至死亡。有研究報道，DILD發(fā)病時的嚴重程度是患者病死率最可靠的預(yù)測因子，而引起DILD的危險因素還包括性別、年齡、吸煙、藥物劑量及肺部基礎(chǔ)疾病等[4]。

2.2臨床表現(xiàn) DILD的臨床表現(xiàn)是非特異性的，可出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病共同的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、干咳、進行性或活動性呼吸困難、低氧血癥等[5]，查體可聞及肺部爆裂音和杵狀指，少部分患者可沒有肺部陽性體征。晚期患者可出現(xiàn)發(fā)紺、乏力、體質(zhì)量下降，未經(jīng)治療者常因呼吸衰竭死亡。本組4例均出現(xiàn)咳嗽、氣短及喘息癥狀，2例查體可聞及爆裂音，1例出現(xiàn)發(fā)熱，均未出現(xiàn)杵狀指。

2.3輔助檢查 ①高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)：HRCT是目前評估DILD的最佳非侵入性診斷方法。DILD的HRCT影像表現(xiàn)與其他原因引起的間質(zhì)性肺疾病或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相似，常見影像類型包括：非特異性間質(zhì)性肺炎、普通型肺炎、過敏性肺炎、彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎和彌漫性肺泡出血等。Cleverley等[6]報道，HRCT預(yù)測DILD組織病理學(xué)表現(xiàn)的準(zhǔn)確率僅45%，但在疾病診斷和治療反應(yīng)監(jiān)測方面具有較高價值。②血清標(biāo)志物：涎液化糖鏈抗原(KL-6)是一種黏液類糖蛋白，由Ⅱ型肺泡細胞和支氣管上皮細胞分泌，能夠反映肺泡上皮細胞及肺間質(zhì)的損傷程度，是間質(zhì)性肺疾病的標(biāo)志物[7]。然而，在DILD中KL-6的特異性尚未確定，有文獻報道，只在彌漫性肺泡損傷和慢性間質(zhì)性肺炎患者中發(fā)現(xiàn)KL-6水平增加，而嗜酸粒細胞性肺炎、過敏性肺炎和機化性肺炎未見升高[8]。此外，有文獻報道表面活性蛋白A和D也是肺纖維化的特定標(biāo)志物[9]。③支氣管鏡和支氣管灌洗：支氣管鏡檢查有助于確定DILD的存在，支氣管灌洗的關(guān)鍵作用是幫助排除其他原因，特別是感染；也可用于淋巴瘤、血管炎、肺出血或傳染性病原體肺炎的鑒別診斷。④肺活檢：肺活檢的作用僅限于小型研究，由于DILD沒有特定的組織病理學(xué)表現(xiàn)[10]，在診斷DILD時，活檢的常規(guī)使用證據(jù)有限，但在診斷不確定或排除其他原因時能起到一定作用。

2.4診斷 根據(jù)美國胸腔學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會的分類[11]，DILD是公認的彌漫性肺病亞型，但其臨床、病理和影像學(xué)特征是無特異性的，很難與其他間質(zhì)性肺炎相鑒別。另外，DILD的臨床表型、影像學(xué)和組織病理學(xué)表現(xiàn)在不同藥物之間及同種藥物的不同患者之間差異很大。因此，DILD是一種排除診斷，這給臨床醫(yī)師帶來了嚴重的挑戰(zhàn)。DILD的診斷通常需要有以下要點：①用藥與呼吸道體征和癥狀之間有明確的時間關(guān)聯(lián)，并且此種藥物是曾經(jīng)出現(xiàn)并報道過的DILD。②最重要的是排除其他原發(fā)或繼發(fā)肺疾病，如感染、肺水腫、輻射引起的肺部損傷、基礎(chǔ)疾病進展等，而肺癌并發(fā)DILD患者，則難以鑒別是藥物性肺損傷還是肺癌進展。③停用藥物后癥狀是否隨著停藥而消退。④大部分患者同時應(yīng)用多種藥物，需要證實其中某種藥物可導(dǎo)致患者肺部病變，同時應(yīng)排除其他藥物沒有引起DILD。⑤特定的血清學(xué)標(biāo)志物、胸部影像學(xué)、組織病理學(xué)和臨床特征通常不能明確診斷DILD。因此，臨床診斷DILD需綜合臨床特點、用藥史、組織病理學(xué)及胸部影像學(xué)表現(xiàn)。最后根據(jù)上述結(jié)果總體評價藥物與肺部損傷的關(guān)系，劃分為3個等級：明確因果關(guān)系、可能性很大及可能[12]。本文4例起病均與用藥有明顯的時間關(guān)系，其中例2和例3的肺部影像學(xué)改變與既往文獻報道相似，故服用該藥引起肺損傷的可能性很大。

2.5治療 對于DILD的治療，沒有明顯缺氧的患者初始治療是立即停用可疑或致病藥物，嚴重缺氧的患者初始治療是在停用致病藥物的同時給予糖皮質(zhì)激素，推薦口服潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)，出現(xiàn)呼吸衰竭時可酌情應(yīng)用甲潑尼龍500～1000 mg/d，治療3 d后逐漸減量[13-14]。對于糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或不能耐受者，可考慮加用免疫抑制劑治療，常用的藥物有硫唑嘌呤、環(huán)孢素等[13]。大多數(shù)患者在停藥及糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療后呼吸道癥狀逐漸緩解，肺功能逐漸恢復(fù)，本文4例經(jīng)治療后均恢復(fù)良好，少數(shù)肺損傷嚴重或發(fā)現(xiàn)較晚呈肺纖維化改變的患者預(yù)后較差。

2.6誤診原因分析

2.6.1對本病認識不足，發(fā)病率被低估：DILD是引起彌漫性肺病的常見原因，部分臨床醫(yī)師對藥物相關(guān)性肺疾病不甚了解，而且對DILD的臨床特點和影像學(xué)表現(xiàn)不熟悉，診斷思維狹隘，是導(dǎo)致DILD誤診的主要原因。本文2例胺碘酮引起的DILD中，1例因既往冠心病冠狀動脈造影術(shù)后入住心內(nèi)科，本次出現(xiàn)胸悶、憋氣伴咳痰、發(fā)熱誤診為心功能不全合并肺部感染，心內(nèi)科未明確診斷僅給予對癥支持治療效果不佳，經(jīng)呼吸科會診才明確診斷。另1例也是初診考慮為肺炎，治療效果不佳，完善胸部CT檢查并詳細詢問病史明確診斷。上述2例說明DILD在臨床中并不少見，要時刻警惕，并且初診患者因所患疾病不同可能就診不同科室，如抗心律失常藥物導(dǎo)致者在心內(nèi)科，而抗甲狀腺功能亢進藥物導(dǎo)致者在內(nèi)分泌科，所以不但要提高呼吸科醫(yī)師的相關(guān)知識，還需要加強相關(guān)科室醫(yī)師對DILD的認識。

2.6.2臨床表現(xiàn)多種多樣，且無特異性：①起病時間長短不一：可以從用藥后當(dāng)天至數(shù)年發(fā)生。②臨床表現(xiàn)嚴重程度不一：可以無癥狀，也可以出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至引起急性呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致死亡。③肺損傷病理表現(xiàn)多樣：同一種藥物可以引起不同的病理改變，如胺碘酮致DILD病理可表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎和過敏性肺炎等[15]；不同的藥物又可出現(xiàn)相似的病理改變。本文例1和例3均有咳嗽、咳痰癥狀誤診為肺炎；例2因既往冠心病冠狀動脈造影術(shù)后，出現(xiàn)咳嗽、胸悶伴發(fā)熱癥狀，誤診為心功能不全合并肺部感染；例4因喘憋癥狀較明顯誤診為支氣管哮喘。

2.6.3臨床診斷較為困難：DILD缺乏特異性的血清標(biāo)志物，無特異診斷手段，因此要求醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者臨床特點、實驗室檢查、影像學(xué)檢查并排除其他病因進行綜合診斷。病理學(xué)檢查并不能確診DILD，由于其無法區(qū)分原發(fā)還是藥物繼發(fā)間質(zhì)性病變，故需綜合考慮并明確肺部病理學(xué)改變與藥物暴露之間可能存在的因果關(guān)系，并除外其他的肺部疾病。

2.6.4缺乏特異性影像學(xué)和病理表現(xiàn)：藥物引起的肺損傷胸部影像學(xué)及病理表現(xiàn)無特異性，不同藥物引起的間質(zhì)性肺疾病呈多樣性，同一種藥物可以引起不同的胸部影像學(xué)及病理改變，不同藥物也可以引起相似的影像學(xué)及病理改變。如胺碘酮可以引起過敏性肺炎表現(xiàn)，也可以引起機化性肺炎表現(xiàn)。本文例2和例3均為胺碘酮致DILD患者，其中例2肺部影像為非特異性間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)，例3肺部影像為機化性肺炎樣表現(xiàn)，給臨床診斷帶來一定的困難。

2.6.5由于胸部影像學(xué)的不同誤診為其他疾?。篋ILD影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，當(dāng)胸部CT主要表現(xiàn)為外周及胸膜下分布的斑片實變影時，易誤診為普通肺炎(如例2)，而有時機化性肺炎可表現(xiàn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)，需與肺惡性腫瘤、肺結(jié)核等相鑒別。胸部影像學(xué)表現(xiàn)為蜂窩肺時如未詳細詢問病史，特別是用藥史就很容易誤診為特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

2.7防范誤診措施 ①臨床醫(yī)師應(yīng)加強學(xué)習(xí)，了解DILD相關(guān)知識及最新進展，同時還要了解其他相關(guān)學(xué)科知識，拓展診斷思維，仔細查體，全面分析病情。②臨床診斷中應(yīng)盡可能詳細的詢問病史，尤其是用藥史，特別是存在肺部間質(zhì)病變的患者一定詢問長期用藥史并警惕出現(xiàn)DILD的可能性。③在臨床工作中出現(xiàn)無法解釋的肺部新發(fā)病灶或呼吸系統(tǒng)癥狀患者，均需排除DILD可能。④對于突然出現(xiàn)的肺部病變尤其是間質(zhì)性病變，不能用感染、腫瘤或其他常見病因解釋者，應(yīng)除外藥物因素。⑤對長期應(yīng)用胺碘酮、甲氨蝶呤等較易引起肺損傷藥物的患者，應(yīng)注意有無引起肺毒性的危險因素，盡量減少劑量和縮短用藥時間，并定期復(fù)查胸部影像學(xué)檢查和肺功能，以便早期發(fā)現(xiàn)。建議長期口服胺碘酮者每半年復(fù)查肺功能和胸部X線片，彌散功能較前減少>20%者應(yīng)進一步完善胸部CT檢查明確診斷[16]。

綜上所述，DILD在臨床上較常見，常因臨床表現(xiàn)及胸部影像學(xué)表現(xiàn)不典型而漏診、誤診。DILD臨床表現(xiàn)多種多樣，診斷需結(jié)合臨床、實驗室及影像學(xué)資料，并明確用藥與DILD的發(fā)病有相關(guān)性，給醫(yī)師的診治工作帶來了較大挑戰(zhàn)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強對DILD的認識，掌握其影像學(xué)特點，對藥物性肺損傷保持高度警惕性，仔細鑒別診斷，以減少誤診。