譚雪瑩，張 晶，任衛(wèi)東，于佳慧

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，遼寧 沈陽 110004)

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一。以蒽環(huán)類(antharcycline， ANT)為基礎(chǔ)的新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NACT)對綜合治療乳腺癌具有重要意義[1]，但存在不良反應(yīng)，以心臟毒性最嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為心臟收縮功能不同程度減低，出現(xiàn)充血性心力衰竭甚至死亡，是乳腺癌患者除癌癥復(fù)發(fā)外死亡的第二大危險(xiǎn)因素[2]。臨床常以心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ， cTnⅠ)、心電圖(electrocardiograph， ECG)及超聲心動(dòng)圖評價(jià)心臟功能，但不易檢出早期亞臨床心功能損傷[3]。二維斑點(diǎn)追蹤成像(two-dimensional speckle tracking imaging， 2D-STI)縱向應(yīng)變可敏感地定量評價(jià)心肌運(yùn)動(dòng)。本研究采用2D-STI技術(shù)定量分析乳腺癌患者接受NACT期間左心室心肌縱向分層應(yīng)變，評價(jià)其左心室收縮功能變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—10月47例于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院接受NACT的乳腺癌患者，均為女性，年齡32～64歲，平均(51.3±52.0)歲；平均收縮壓(112.85±8.77)mmHg，舒張壓(76.13±4.74)mmHg；心率(72.5±8.2)次/分；體質(zhì)量指數(shù)(20.36±2.13)kg/m2，體表面積(1.63±0.88)m2；其中39例浸潤性導(dǎo)管癌和8例浸潤性小葉癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受6個(gè)周期ANT藥物治療，間期為21天；②超聲心動(dòng)圖圖像符合2D-STI技術(shù)分層應(yīng)變分析要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)接受放射治療、內(nèi)分泌治療或靶向治療；②存在心血管危險(xiǎn)因素如高血壓或糖尿病等；③罹患心臟病，如冠心病、心肌病、心律失常或心力衰竭等或應(yīng)用心臟相關(guān)藥物；④NACT前心肌酶譜明顯異常。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips IE33超聲診斷儀，S5-1相控陣探頭，頻率1.0～3.0 MHz，于NACT前(T0)、每次NACT后(T1～T6)進(jìn)行檢查。囑患者左側(cè)臥、平靜呼吸，由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師測量室間隔舒張末期厚度(interventricular septum thickness at end-diastole, IVSD)、左心室后壁舒張末期厚度(left ventricular posterior wall depth at end-diastole， LVPWD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension， LVEDD)及左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension， LVESD)；采用Simpson法于心尖兩腔及四腔切面測量左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)；以脈沖多普勒測量二尖瓣口舒張?jiān)缙?、晚期峰值流?E、A峰)，并計(jì)算E/A；于心尖四腔、三腔及兩腔切面采集3個(gè)心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像，導(dǎo)入Qlab 13.0工作站，以aCMQ斑點(diǎn)追蹤軟件程序描畫心內(nèi)膜，軟件自動(dòng)追蹤心肌，獲得各切面左心室內(nèi)膜下心肌、中層心肌及外膜下心肌的應(yīng)變曲線及應(yīng)變值，記錄左心室整體縱向應(yīng)變(left ventricular global longitudinal strain， LVGLS)、心內(nèi)膜下心肌(global longitudinal strain in subendocardial myocardium， GLS-Endo)、中層心肌(global longitudinal strain in middle myocardium， GLS-Mid)及心外膜下心肌(global longitudinal strain in subepicardial myocardium， GLS-Epi)縱向應(yīng)變。以上結(jié)果均測量3次，計(jì)算均值，并保存牛眼圖。

1.3 相關(guān)指標(biāo) 獲取T0～T6各時(shí)間點(diǎn)cTnⅠ值及常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)ECG，并計(jì)算ECG異常率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示計(jì)量資料，采用重復(fù)測量方差分析比較各時(shí)間點(diǎn)的相關(guān)參數(shù)；以百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)比較各時(shí)間點(diǎn)ECG異常率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 cTnⅠ與ECG T0～T6各時(shí)間點(diǎn)cTnⅠ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。期間ECG出現(xiàn)輕度異常，包括竇性心律不齊、室性期前收縮、房性期前收縮、竇性心動(dòng)過速及T波改變，但各時(shí)間點(diǎn)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 乳腺癌患者NACT前后各時(shí)間點(diǎn)cTnⅠ與ECG比較(n=47)

2.2 超聲心動(dòng)圖及頻譜多普勒參數(shù) T0～T6各時(shí)間點(diǎn)常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)IVSD、LVPWD、LVEDD、LVESD及各多普勒參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；T0～T3時(shí)間點(diǎn)間LVEF差異均無明顯變化(P均>0.05)，T4～T6均較前一時(shí)間點(diǎn)及T0明顯降低(P均<0.05)，見表2。

表2 乳腺癌患者NACT前后各時(shí)間點(diǎn)超聲心動(dòng)圖及頻譜多普勒參數(shù)(n=47，±s)

表2 乳腺癌患者NACT前后各時(shí)間點(diǎn)超聲心動(dòng)圖及頻譜多普勒參數(shù)(n=47，±s)

注：*：與前一時(shí)間點(diǎn)比較P<0.05；#：與T0比較P<0.05

時(shí)間點(diǎn)IVSD(mm)LVPWD(mm)LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)E(cm/s)A(cm/s)E/AT07.42±0.677.35±0.7545.46±2.6226.92±1.9562.40±2.0175.48±8.8358.87±9.201.30±0.16T17.47±0.727.24±0.8445.61±2.5826.93±1.9362.40±2.0675.43±9.2759.50±5.451.28±0.98T27.46±0.647.31±0.7345.64±2.5626.96±1.7962.20±2.1075.85±6.0958.77±8.771.32±0.20T37.43±0.697.30±0.7845.64±2.8326.91±1.8461.92±2.0074.31±6.2758.85±7.751.28±0.19T47.43±0.727.40±0.8145.55±2.4226.87±1.5061.56±1.85*#75.22±7.0058.80±7.971.32±0.27T57.45±0.717.33±0.7945.75±2.4826.88±2.1561.05±1.75*#73.00±7.6158.86±9.071.27±0.25T67.45±0.687.31±0.787.31±0.7827.05±1.5960.17±1.83*#73.40±6.9559.27±16.121.33±0.38F值0.730.531.550.756.580.860.050.62P值0.630.780.190.61<0.010.520.100.71

2.3 2D-STI參數(shù) T0時(shí)間點(diǎn)，整體心肌、內(nèi)膜下、中層及外膜下應(yīng)變曲線走行基本一致，峰值為負(fù)(圖1)。T0～T6期間各參數(shù)呈下降趨勢；與T0相比，LVGLS及GLS-Endo于T1開始降低(P均<0.05)；GLS-Mid及GLS-Epi于T3開始降低(P均<0.05)，見表3；以GLS-Endo下降最為明顯(圖2)。

圖1 患者女，48歲，乳腺癌，2D-STI顯示NACT前心肌縱向應(yīng)變曲線走行基本一致 A.心內(nèi)膜下心??； B.中層心肌； C.心外膜下心肌

圖2 患者女，52歲，乳腺癌，NACT前后T0～T6心內(nèi)膜下心肌縱向應(yīng)變牛眼圖 A.T0； B.T1； C.T2； D.T3； E.T4； F.T5； G.T6 (GLS-Endo-Peak-A4C：心尖四腔切面縱向應(yīng)變；GLS-Endo-Peak-A2C：心尖兩腔切面縱向應(yīng)變；GLS-Endo-Peak-A3C：心尖三腔切面縱向應(yīng)變；GLS-Endo-Peak-Avg：心內(nèi)膜下心肌縱向應(yīng)變)

表3 乳腺癌患者NACT前后各時(shí)間點(diǎn)2D-STI參數(shù)(n=47，±s)

表3 乳腺癌患者NACT前后各時(shí)間點(diǎn)2D-STI參數(shù)(n=47，±s)

注：*：與前一時(shí)間點(diǎn)比較P<0.05；#：與T0比較P<0.05

時(shí)間點(diǎn)LVGLS(%)GLS-Endo(%)GLS-Mid(%)GLS-Epi(%)T021.92±1.4223.72±1.6221.68±1.5220.37±1.22T121.74±1.37*#23.29±1.66*#21.53±1.4620.41±1.32T221.05±1.38*#21.55±1.50*#21.28±1.9120.32±1.25T319.96±1.07*#21.04±1.58*#19.98±1.70*#18.87±0.93*#T419.30±1.21*#20.37±1.45*#19.61±1.64*#17.93±0.93*#T518.71±1.20*#19.71±1.59*#19.30±1.60*#17.11±1.05*#T618.14±1.25*#19.24±1.58*#18.86±1.76*#16.32±1.15*#F值3.8593.052.4510.56P值<0.01<0.010.04<0.01

3 討論

心臟功能會(huì)影響實(shí)施麻醉和圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，故對計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)的乳腺癌患者需評估其心臟功能[4]，臨床一般觀察2～3個(gè)NACT周期。本研究于化療前及每個(gè)化療周期結(jié)束后的7個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即T0～T6，對左心室收縮功能共進(jìn)行7次評價(jià)，詳細(xì)完整記錄各參數(shù)的變化特點(diǎn)和趨勢，旨在觀察心臟功能早期改變。

ANT產(chǎn)生心臟毒性的機(jī)制較為復(fù)雜，可能因氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，也可通過拓?fù)洚悩?gòu)酶激活細(xì)胞凋亡通路擾亂鈣離子和鐵離子穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)某些特定的miRNA、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、激素受體等多種介質(zhì)及多個(gè)信號通路，最終造成心肌損傷[5]。ANT所致心臟毒性具有劑量依賴性，累積劑量<500、500～600和>600 mg/m2患者發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)分別為5%、18%和36%[6]。既往研究[7]認(rèn)為累積劑量300～700 mg/m2時(shí)，心臟收縮功能大多無明顯降低；但JURCUT等[8]發(fā)現(xiàn)即使ANT累積劑量<300 mg/m2，仍與發(fā)生心臟事件的危險(xiǎn)比呈指數(shù)關(guān)系，甚至<200 mg/m2時(shí)心臟活檢已可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞層次改變。本研究中，隨著累積劑量增加，應(yīng)變絕對值不斷減低，與JURCUT等[8]的結(jié)果相符合。

臨床多通過cTnⅠ、ECG及超聲心動(dòng)圖監(jiān)測心臟功能。根據(jù)cTnⅠ變化診斷乳腺癌化療藥物心臟毒性的敏感度較高，但特異度較差，且在體內(nèi)存在一定時(shí)限，可能出現(xiàn)假陰性；而ECG改變通常為非特異性和一過性的。常規(guī)超聲心動(dòng)圖可評價(jià)無癥狀心臟收縮功能損傷，通常以LVEF<50%或較用藥前下降10%判斷產(chǎn)生心臟毒性[9]，但受心臟負(fù)荷的影響，測量誤差較大，僅能反映左心室整體收縮功能，且對早期收縮功能改變敏感性差。本研究發(fā)現(xiàn)LVEF于T4時(shí)間點(diǎn)開始出現(xiàn)明顯變化，而其他常規(guī)參數(shù)在NACT期間均無明顯變化，表明常規(guī)參數(shù)對評價(jià)左心室早期的收縮功能改變的敏感性較低。

左心室心肌包括心內(nèi)膜下、心外膜下的縱行肌纖維(決定縱向運(yùn)動(dòng))及中層的環(huán)形肌纖維(決定圓周及徑向運(yùn)動(dòng))，縱向運(yùn)動(dòng)對于維持正常心功能具有絕對優(yōu)勢，故左心室整體縱向應(yīng)變可用于評價(jià)心臟毒性事件[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)NACT期間縱向應(yīng)變降低明顯早于LVEF，提示其對于評價(jià)心臟早期收縮功能改變的敏感性優(yōu)于常規(guī)超聲指標(biāo)。

本研究中，GLS-Endo于T1時(shí)間點(diǎn)開始降低，而GLS-Mid和GLS-Epi在T3開始降低，提示心內(nèi)膜下心肌對藥物損傷反應(yīng)最為敏感，可能與心內(nèi)膜下心肌纖維厚密、呈右手螺旋縱斜形走行有關(guān)，而中層心肌纖維呈橫斜形走行，心外膜下心肌纖維走行雖與心內(nèi)膜下相同，但較為菲?。恍膬?nèi)膜下心肌主要產(chǎn)生縱向應(yīng)變，對左心室整體縱向應(yīng)變的影響最大[10]。此外，ANT在全身循環(huán)中的半衰期為30～50 h[6]，藥物在心腔和冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)內(nèi)往復(fù)，經(jīng)微循環(huán)毛細(xì)血管壁到達(dá)心肌細(xì)胞基質(zhì)，再經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散到心肌細(xì)胞，使胞內(nèi)藥物積累濃度達(dá)到胞外的10～500倍[11]；心腔內(nèi)的ANT也可通過心內(nèi)膜-內(nèi)膜下層對心內(nèi)膜下心肌產(chǎn)生損傷[7]；走行于心外膜的冠狀動(dòng)脈多粗大，而穿入心室壁到達(dá)心內(nèi)膜下后則發(fā)出密集的微動(dòng)脈和毛細(xì)血管網(wǎng)，使得心內(nèi)膜下心肌微循環(huán)血管網(wǎng)最為豐富，ANT含量也更多[8]。

綜上，2D-STI技術(shù)可較準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)心臟早期功能受損，以GLS-Endo最為敏感，可為評估接受NACT的乳腺癌患者左心室收縮功能提供重要信息。但本研究觀察期短，未進(jìn)行長期預(yù)后相關(guān)分析，有待進(jìn)一步完善。