運(yùn)動(dòng)干預(yù)毒品成癮環(huán)路：內(nèi)啡肽的調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

孫魯月 周躍輝

曲阜師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院（山東曲阜 273165）

當(dāng)前各種戒毒舉措多以美沙酮替代療法為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但該藥物介入治療的效果存在一定局限性，并伴有副作用(它本身是一種成癮物質(zhì))，尤其不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、有效地預(yù)防復(fù)吸。戒毒的關(guān)鍵和難點(diǎn)在于預(yù)防復(fù)吸。運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是一種潛在的戒毒新方法。大量的流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)和隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠有效降低毒品渴求，減少戒斷癥狀，預(yù)防復(fù)吸[1-4]。2019年司法部發(fā)布《中國(guó)司法行政戒毒工作發(fā)展報(bào)告》，強(qiáng)調(diào)把科學(xué)運(yùn)動(dòng)戒毒作為一種新技術(shù)、新方法部署未來(lái)戒毒工作發(fā)展模式。雖然，大量研究已經(jīng)證實(shí)運(yùn)動(dòng)在毒品成癮者大腦、生理和心理層面產(chǎn)生積極的干預(yù)效果，但運(yùn)動(dòng)干預(yù)戒毒的機(jī)理目前尚不清晰，這將阻礙我國(guó)運(yùn)動(dòng)干預(yù)戒毒工作的開(kāi)展。

毒品成癮可誘發(fā)獎(jiǎng)賞愉悅、學(xué)習(xí)記憶、抑制控制和行為動(dòng)機(jī)等腦神經(jīng)環(huán)路的功能連接失調(diào)，從最初使用毒品到強(qiáng)迫性濫用毒品，意味著前額葉皮層對(duì)其下行海馬、杏仁核等腦區(qū)的執(zhí)行功能紊亂[5，6]。作為一種天然的大腦獎(jiǎng)賞物質(zhì)，內(nèi)啡肽(endorphin，EP)能產(chǎn)生類似毒品的欣快感，通過(guò)參與成癮環(huán)路中獎(jiǎng)賞愉悅感產(chǎn)生、情緒記憶形成、抑制和動(dòng)機(jī)控制的調(diào)節(jié)過(guò)程介導(dǎo)毒品成癮，是毒品成癮的共同作用介質(zhì)[7]。另一方面，運(yùn)動(dòng)可以提高EP的水平，尤其是中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，可短時(shí)間、大幅度地提升機(jī)體中樞和外周的EP 濃度[8-10]。這可能是運(yùn)動(dòng)干預(yù)毒品成癮環(huán)路的作用機(jī)制。因此，本研究將從毒品成癮環(huán)路、EP 在毒品成癮環(huán)路中的作用、運(yùn)動(dòng)對(duì)EP的影響，以及EP在運(yùn)動(dòng)干預(yù)毒品成癮環(huán)路中的作用4個(gè)方面進(jìn)行綜述，旨在揭示運(yùn)動(dòng)戒毒的EP機(jī)制。

1 毒品成癮環(huán)路

美國(guó)藥物依賴研究所在2006年提出了毒品成癮的神經(jīng)環(huán)路理論[5]，認(rèn)為成癮的腦區(qū)可分為獎(jiǎng)賞愉悅、學(xué)習(xí)記憶、抑制控制及行為動(dòng)機(jī)4 條成癮環(huán)路(圖1)。其中，獎(jiǎng)賞環(huán)路的異常激活會(huì)導(dǎo)致記憶環(huán)路損傷，而記憶環(huán)路的損傷又反向強(qiáng)化獎(jiǎng)賞環(huán)路異常。隨著毒品的反復(fù)濫用，條件反射形成并固化，使得這種由毒品誘發(fā)的成癮記憶可通過(guò)聯(lián)想學(xué)習(xí)的方式，進(jìn)一步增強(qiáng)吸毒的動(dòng)機(jī)[11]。同時(shí)，異?；莫?jiǎng)賞環(huán)路改變了前額葉皮層的功能活性，造成情感信息加工與處理障礙，減弱認(rèn)知控制能力，增強(qiáng)用藥沖動(dòng)性，進(jìn)而產(chǎn)生不顧后果的覓藥行為和動(dòng)機(jī)[6，12]。當(dāng)毒品戒斷后，前額葉皮層與杏仁核相互作用，促使戒斷場(chǎng)景重新激活成癮記憶，導(dǎo)致惡性的復(fù)吸循環(huán)[13]。上述研究提示，獎(jiǎng)賞和認(rèn)知(記憶和控制)環(huán)路功能異常，是毒品成癮及復(fù)吸的重要原因。

圖1 毒品成癮環(huán)路[5]

2 內(nèi)啡肽在毒品成癮環(huán)路中的作用

EP 是一種內(nèi)源性的類嗎啡樣肽類激素，包含α、β和γ等亞型，具有鎮(zhèn)痛、獎(jiǎng)賞、情緒、認(rèn)知調(diào)控以及免疫等功能[14，15]。在海馬、皮層、伏隔核和杏仁核等成癮環(huán)路腦區(qū)，分布著大量的阿片受體。外源性阿片樣物質(zhì)(如毒品)與內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合這些受體，導(dǎo)致內(nèi)源性EP 系統(tǒng)的功能損傷，造成獎(jiǎng)賞環(huán)路異常，進(jìn)而也影響到其他環(huán)路，誘發(fā)成癮性認(rèn)知障礙及戒斷癥狀[16，17]。

2.1 參與獎(jiǎng)賞愉悅

條件性位置偏愛(ài)(conditioned place preference，CPP)模型被廣泛應(yīng)用于評(píng)估濫用藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。有研究運(yùn)用該范式建立小鼠可卡因依賴模型，向小鼠側(cè)腦室注射β-EP可顯著增加其活動(dòng)水平(行為敏感性)，并產(chǎn)生了顯著的CPP現(xiàn)象，而采用納洛酮可阻斷β-EP所產(chǎn)生的這種積極效應(yīng)[18]。這說(shuō)明EP是毒品發(fā)揮獎(jiǎng)賞效應(yīng)的關(guān)鍵物質(zhì)。另外，EP 還可通過(guò)與多巴胺(dopamine，DA)、內(nèi)源性大麻素等多個(gè)系統(tǒng)相互作用來(lái)介導(dǎo)毒品獎(jiǎng)賞和強(qiáng)化效應(yīng)。例如，多項(xiàng)研究表明β-EP誘導(dǎo)的藥物強(qiáng)化和DA 釋放的增加呈正相關(guān)[7，16]；內(nèi)源性大麻素受體CB1與EP 高適配受體——μ阿片受體可發(fā)生異二聚化，產(chǎn)生協(xié)同作用，共同抑制γ-氨基丁酸(γaminobutyric acid，GABA)的釋放，強(qiáng)化獎(jiǎng)賞效應(yīng)[19]等。

2.2 參與認(rèn)知調(diào)控

內(nèi)源性腦EP可介導(dǎo)生理遺忘機(jī)制，與DA、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、促腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合作用，影響記憶的獲得、鞏固和恢復(fù)[16]。此外，EP 神經(jīng)元可向前額葉皮層、海馬和杏仁核等中腦邊緣DA獎(jiǎng)賞腦區(qū)發(fā)送投射信號(hào)，參與毒品成癮的認(rèn)知調(diào)控[16]。這些腦區(qū)參與記憶的形成、認(rèn)知控制等神經(jīng)活動(dòng)，其功能完整性與毒品成癮誘發(fā)的病理性記憶形成和抑制控制能力受損密切相關(guān)[17]。例如，負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶的海馬前體細(xì)胞分布有大量阿片受體，增加β-EP 含量或其μ受體活化水平，能顯著提升海馬前體細(xì)胞的增殖水平。相反，阻斷這些受體，則會(huì)抑制海馬前體細(xì)胞的增殖[20]。再者，負(fù)責(zé)高級(jí)認(rèn)知調(diào)控的前額葉皮層EP 及阿片受體功能紊亂，是成癮藥物誘發(fā)認(rèn)知控制損傷的重要原因[6，21]。前額葉皮層也是毒品戒斷場(chǎng)景重新激活成癮記憶的重要樞紐。其可將戒斷場(chǎng)景激活的成癮記憶信號(hào)重新投射到杏仁核另一神經(jīng)元進(jìn)行記憶信號(hào)提取，從而誘導(dǎo)復(fù)吸的發(fā)生[13]。

2.3 參與行為動(dòng)機(jī)

毒品戒斷期間產(chǎn)生的生理(軀體)和心理(精神)戒斷癥狀，是導(dǎo)致復(fù)吸行為動(dòng)機(jī)的主要原因[6]。EP 介導(dǎo)上述戒斷癥狀，尤其β亞型。如海洛因戒斷早期β-EP水平降低，并至少可持續(xù)1個(gè)月，且其吸毒渴望度和焦慮水平與β-EP水平成負(fù)相關(guān)[22]。同時(shí)，阿片受體(尤其是μ阿片受體)也是各種毒品成癮中的重要調(diào)節(jié)介質(zhì)。長(zhǎng)期的毒品濫用也會(huì)造成阿片受體的耐受性，改變其密度和活性，破壞中腦邊緣DA 獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能完整性，致使低劑量的毒品攝入量無(wú)法滿足機(jī)體獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的需求，進(jìn)而產(chǎn)生一系列的軀體和精神戒斷癥狀[23]，造成強(qiáng)烈的吸毒行為動(dòng)機(jī)。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)啡肽的影響

運(yùn)動(dòng)應(yīng)激可通過(guò)體溫升高、氧張力變化、能量代謝、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)軸的激活和血漿離子濃度的變化等方式，引起EP 在下丘腦基底部及延髓孤束核等多個(gè)部位的持續(xù)性應(yīng)答。EP 對(duì)維持運(yùn)動(dòng)中機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有一定的良性作用。如在溫度異常(過(guò)熱或過(guò)冷)的情況下，EP 可發(fā)揮體溫正?；?yīng)，維持運(yùn)動(dòng)中體溫的相對(duì)恒定。另外，作為一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，在大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)應(yīng)激時(shí)，EP還可作用于呼吸中樞，抑制呼吸頻率、降低肺部通氣功能，以延緩呼吸肌的過(guò)度疲勞[15]。由此可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)中EP的釋放可能是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制。

毒品成癮者機(jī)體中內(nèi)源性EP 及其受體在成癮過(guò)程中會(huì)發(fā)生根本性變化，致使成癮者戒斷后血漿β-EP水平較常人普遍偏低[24-26]。而運(yùn)動(dòng)，無(wú)論是長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)[24，25]還是急性運(yùn)動(dòng)[24]，均可促進(jìn)毒品成癮者血漿β-EP 水平的升高。且有研究推測(cè)，運(yùn)動(dòng)促使機(jī)體對(duì)毒品誘導(dǎo)的渴求行為的減弱是由于運(yùn)動(dòng)激活了內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)[27]。這提示，EP 可能在運(yùn)動(dòng)干預(yù)戒毒過(guò)程中發(fā)揮重要作用。但EP 的釋放，尤其是β-EP，受運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及運(yùn)動(dòng)時(shí)間等多種因素的影響(表1)。

表1 不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)β-EP的影響

3.1 運(yùn)動(dòng)方式

當(dāng)前與β-EP 相關(guān)的運(yùn)動(dòng)方式主要為有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)。中高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)已被證明會(huì)增加運(yùn)動(dòng)中及運(yùn)動(dòng)后血漿β-EP濃度[8，10，28-30]。而抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)β-EP水平的影響研究結(jié)果不一致。Elliot等[31]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)16 周的舉重運(yùn)動(dòng)可顯著增加血漿β-EP 的免疫反應(yīng)性。而Pierce 等[32]則表示抗阻運(yùn)動(dòng)不能顯著增加運(yùn)動(dòng)后血漿β-EP水平，并可能會(huì)使其濃度下降。其推測(cè)造成結(jié)果不同的可能原因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)方案及受試者心理狀態(tài)的差異。Hughes 等[33]采用血流限制、不同負(fù)荷等多種抗阻運(yùn)動(dòng)方式進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高負(fù)荷抗阻運(yùn)動(dòng)和血流限制訓(xùn)練均能提高血漿β-EP濃度，而低負(fù)荷抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)其無(wú)明顯影響。由此可見(jiàn)，不同運(yùn)動(dòng)方式均可對(duì)EP產(chǎn)生影響，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能是其中的關(guān)鍵調(diào)控因素。

3.2 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度

β-EP 的變化具有強(qiáng)度依賴性。McMurray 等[28]固定運(yùn)動(dòng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)60%VO2max及以下強(qiáng)度的一次性運(yùn)動(dòng)不會(huì)引起β-EP 變化，80%VO2max才會(huì)明顯提升血漿β-EP濃度；Goldfarb 等[8]研究表明，提高血漿β-EP的臨界閾值強(qiáng)度至少為70%VO2max，此外，強(qiáng)度越大，β-EP 升高速度越快；而張定芳等[29]研究認(rèn)為，血漿β-EP濃度從60%VO2max時(shí)開(kāi)始上升，在90%VO2max時(shí)反而會(huì)出現(xiàn)下降。上述研究提示，β-EP 與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度之間呈倒“U”型關(guān)系，60%VO2max和80%VO2max可能分別是其閾值、峰值強(qiáng)度。

3.3 運(yùn)動(dòng)時(shí)間

運(yùn)動(dòng)時(shí)間不單獨(dú)對(duì)β-EP起作用，可能與強(qiáng)度共同起調(diào)節(jié)作用，即強(qiáng)度越大，β-EP水平升高越明顯，所需時(shí)間也越少。30 s 極強(qiáng)沖刺跑即可引起血漿β-EP 濃度大幅提高，其升高水平至少為靜息水平的2 倍[9]。Goldfarb等[8]對(duì)此也進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示以80%VO2max強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)5 min，血漿β-EP 濃度即可顯著上升；而以70%VO2max強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，需至少15 min才可達(dá)到同等水平。由此可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與運(yùn)動(dòng)時(shí)間的相互作用對(duì)EP水平的影響十分明顯，可能是影響EP水平的最主要因素。

3.4 其他

運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目及訓(xùn)練水平的不同也可導(dǎo)致β-EP 不同的運(yùn)動(dòng)性應(yīng)答。游泳較跑步能釋放更多的β-EP，前者靜息β-EP 水平也較后者高，其可能與BMI、環(huán)境有關(guān)[30]；Farrell 等[10]探討了訓(xùn)練水平對(duì)β-EP的影響，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練者血漿β-EP 水平在極限強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中顯著高于未訓(xùn)練者，其恢復(fù)期β-EP 的下降水平也較后者高，這表明訓(xùn)練水平可改變EP系統(tǒng)對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激(尤其是在極端條件下)的適應(yīng)能力。此外，運(yùn)動(dòng)時(shí)的環(huán)境溫度、個(gè)體差異以及采血的時(shí)間與方式等都有可能會(huì)對(duì)β-EP 水平造成影響，這可能也是造成許多研究結(jié)果不一致的原因。

4 內(nèi)啡肽在運(yùn)動(dòng)干預(yù)毒品成癮環(huán)路中的作用

4.1 發(fā)揮獎(jiǎng)賞替代作用，降低渴求度

渴求度是用于評(píng)價(jià)毒品戒斷者復(fù)吸發(fā)生率的主要指標(biāo)。運(yùn)動(dòng)被證明可有效減緩毒品成癮者的渴求度，預(yù)防復(fù)吸[2，3]。其機(jī)制可能為運(yùn)動(dòng)可調(diào)控紊亂的大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，提高DA 等神經(jīng)遞質(zhì)的含量，從而促進(jìn)機(jī)體對(duì)抗外源性毒品的不良獎(jiǎng)賞刺激，降低毒品渴求。而EP 是機(jī)體獎(jiǎng)賞效應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。β-EP 與機(jī)體獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的中心——中腦邊緣DA 系統(tǒng)存在互促作用。β-EP可通過(guò)與μ阿片受體結(jié)合，抑制GABA能神經(jīng)元，從而使DA 能神經(jīng)元去抑制化，促進(jìn)伏隔核(獎(jiǎng)賞環(huán)路主要腦區(qū))等腦區(qū)DA的釋放，激活獎(jiǎng)賞效應(yīng)，引發(fā)欣快感[15]。這也是阿片類藥物成癮的主要機(jī)制。

EP 在降低渴求度中的具體作用表現(xiàn)在如下兩個(gè)方面：第一，運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的內(nèi)源性EP 可以同毒品產(chǎn)生的外源性EP 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合阿片受體，激活獎(jiǎng)賞效應(yīng)，促進(jìn)伏隔核(獎(jiǎng)賞環(huán)路主要腦區(qū))等腦區(qū)DA的釋放，使機(jī)體產(chǎn)生欣快感。第二，運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)毒品戒斷者EP 的合成，當(dāng)外源性EP 無(wú)法得到補(bǔ)充時(shí)，運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的EP 可發(fā)揮心理代償作用，改善毒品戒斷期所產(chǎn)生的心理戒斷癥狀及不良情緒反應(yīng)。由此可推測(cè)，EP主要通過(guò)發(fā)揮毒品的獎(jiǎng)賞替代效應(yīng)來(lái)降低毒品渴求，即運(yùn)動(dòng)干預(yù)促使機(jī)體產(chǎn)生具有內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)和代償性的EP[34]，拮抗機(jī)體對(duì)外源性毒品的需求，模擬毒品帶來(lái)的興奮刺激，從而實(shí)現(xiàn)降低渴求度的目的。此外，長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)干預(yù)還可以引起阿片受體的適應(yīng)性改變，使大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)趨于正?；痆1，17]，進(jìn)而達(dá)到長(zhǎng)期抑制毒品渴求、降低復(fù)吸率的效果。

4.2 減少戒斷癥狀，降低吸毒動(dòng)機(jī)

戒斷綜合征是指成癮個(gè)體停止或減少用藥后所誘發(fā)的軀體及精神戒斷癥狀。軀體戒斷癥狀是指機(jī)體產(chǎn)生的惡心嘔吐、震顫、肌肉疼痛等一系列身體不適癥狀；而精神戒斷癥狀是指焦慮、抑郁、疲乏及睡眠障礙等。與軀體戒斷癥狀相比，精神戒斷癥狀更難以戒除，其引起的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒狀態(tài)是誘發(fā)強(qiáng)烈吸毒動(dòng)機(jī)的重要原因。而運(yùn)動(dòng)緩解上述戒斷癥狀、降低吸毒動(dòng)機(jī)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制也十分復(fù)雜，涉及包括EP系統(tǒng)在內(nèi)的各神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、內(nèi)分泌以及細(xì)胞間信號(hào)傳遞等多個(gè)方面[34，35]。

β-EP 介導(dǎo)軀體戒斷癥狀。腦室插管灌流及側(cè)腦室微量注射β-EP 可明顯抑制嗎啡引起的扭體、咬牙、濕抖和逃逸等自然戒斷反應(yīng)[36]。且目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)影響中樞及外周內(nèi)源性阿片肽及阿片受體的變化來(lái)降低毒品作用的敏感性，減輕其戒斷癥狀[25，27，37]。推測(cè)運(yùn)動(dòng)通過(guò)EP減少軀體戒斷癥狀的作用機(jī)理可能取決于兩個(gè)方面：其一，運(yùn)動(dòng)促使中樞和外周內(nèi)源性EP 水平升高，改善獎(jiǎng)賞、認(rèn)知等腦部神經(jīng)通路紊亂，促使內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)、DA 能獎(jiǎng)賞系統(tǒng)等各部分腦區(qū)正?；?，從而使戒斷癥狀減輕；其二，軀體戒斷癥狀的產(chǎn)生主要是由機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)導(dǎo)致的，而EP可作用于參與戒斷反應(yīng)的其他遞質(zhì)或激素，如EP可抑制NE(可促進(jìn)機(jī)體敏感性)、5-羥色胺(介導(dǎo)痛覺(jué)及情緒調(diào)節(jié)等)在中樞的活性[15，34]，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)及生理功能，從而維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，減少軀體戒斷癥狀。

此外，運(yùn)動(dòng)還能有效緩解毒品戒斷者的焦慮和抑郁癥狀[2，3]，進(jìn)而緩解精神戒斷癥狀。而進(jìn)一步的機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，跑步等運(yùn)動(dòng)后引起的各種心理效應(yīng)，包括壓力減輕、焦慮緩解、情緒提升以及痛覺(jué)降低等，即“跑步者高潮”與內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)有關(guān)[38]。由此，EP參與毒品戒斷者運(yùn)動(dòng)干預(yù)過(guò)程中情緒的調(diào)控。其主要表現(xiàn)為：一方面，EP尤其是β亞型，可調(diào)節(jié)人的情緒，緩解焦慮、抑郁等負(fù)性情緒狀態(tài)。β-EP神經(jīng)元信號(hào)的增強(qiáng)可顯著增加酒精依賴大鼠對(duì)高架十字迷宮開(kāi)放臂的探究活動(dòng)，表明了β-EP的抗焦慮作用[39]。推測(cè)其機(jī)理與β-EP參與HPA軸(介導(dǎo)中樞壓力應(yīng)激反應(yīng))的活性變化，從而緩解了緊張和壓力，降低了吸毒動(dòng)機(jī)有關(guān)。另一方面，EP及其受體可介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的正性情緒狀態(tài)。阿片受體可介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的積極情緒效應(yīng)，采用納洛酮阻斷該受體可消除運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的正性情緒狀態(tài)[40]，這說(shuō)明阿片受體活化是運(yùn)動(dòng)改善情緒狀態(tài)的必要條件。且血漿β-EP含量的變化可能與心境的改善成正性相關(guān)，可能是介導(dǎo)適宜運(yùn)動(dòng)改善情緒狀態(tài)的一個(gè)重要因素[41]。

4.3 減輕成癮記憶，提高抑制能力

成癮記憶是由于毒品濫用導(dǎo)致海馬、杏仁核等學(xué)習(xí)與記憶腦區(qū)受損而形成的，是誘發(fā)毒品渴求及復(fù)吸的關(guān)鍵。運(yùn)動(dòng)可以改善甚至逆轉(zhuǎn)這種病理性記憶。如長(zhǎng)期接觸嗎啡會(huì)造成海馬區(qū)的損傷從而損害物體位置記憶(一種海馬依賴的空間記憶)，而運(yùn)動(dòng)可以改變海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)，并增加海馬結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)發(fā)生，進(jìn)而改善嗎啡依賴大鼠的空間記憶缺陷[42]。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)多重有益效應(yīng)改善大腦記憶。有研究通過(guò)被動(dòng)回避測(cè)試表明，跑步逆轉(zhuǎn)嗎啡導(dǎo)致的記憶缺陷可能是通過(guò)激活海馬體中某些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而促成的[43]。EP及其受體可能是其中的一分子[44]。EP參與記憶的存儲(chǔ)和攝取過(guò)程，在情感狀態(tài)增強(qiáng)時(shí)可介導(dǎo)人類記憶特定方面的改變，選擇性地修改應(yīng)激條件下的大腦記憶[15]。這可能是毒品成癮者在面臨藥物及藥物相關(guān)線索時(shí)，發(fā)生注意力偏向[45]及強(qiáng)烈用藥動(dòng)機(jī)的原因之一。

運(yùn)動(dòng)還可以改善毒品成癮者的抑制能力，推測(cè)與EP 也有一定聯(lián)系。抑制能力是機(jī)體抵制誘惑或沖動(dòng)行為的一種自我控制過(guò)程，與之相關(guān)的主要腦區(qū)為前額葉皮層。長(zhǎng)期的毒品濫用造成該腦區(qū)損傷，使其對(duì)動(dòng)機(jī)行為的抑制控制能力減弱，進(jìn)而導(dǎo)致強(qiáng)迫性用藥行為的發(fā)生。來(lái)自腦電的證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)尤其是急性中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可有效改善甲基苯丙胺依賴者的抑制能力損傷，其機(jī)制可能與前額葉皮層的激活有關(guān)[46]。而前額葉細(xì)胞中含有大量μ阿片受體及阿片肽，且μ阿片受體的激活與前額葉皮層細(xì)胞的活動(dòng)相關(guān)[26]。加之與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的海馬、杏仁核腦區(qū)均有EP及其受體分布，由此推測(cè)運(yùn)動(dòng)減輕成癮記憶、提高抑制能力的過(guò)程中有EP的參與，但其具體效應(yīng)機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

綜上，EP可在涉及毒品成癮環(huán)路的多個(gè)腦區(qū)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用(圖2)。如EP可通過(guò)抑制腹側(cè)被蓋區(qū)GABA能神經(jīng)元促進(jìn)伏隔核、前額葉皮層等腦區(qū)DA 的釋放，激活獎(jiǎng)賞效應(yīng)；可作用于前額葉皮層和杏仁核，通過(guò)戒斷場(chǎng)景重新激活成癮記憶，誘發(fā)復(fù)吸等。這提示，保持、改善內(nèi)源性EP 及其受體功能，有助于預(yù)防和治療外源性EP樣物質(zhì)或EP受體激動(dòng)劑(如鴉片、嗎啡和海洛因等)誘發(fā)的獎(jiǎng)賞和認(rèn)知環(huán)路損害。一旦EP分泌紊亂，則可能會(huì)加劇這些腦區(qū)的功能損傷，促使毒品誘發(fā)病理性記憶和不良獎(jiǎng)賞效應(yīng)。

圖2 內(nèi)啡肽在運(yùn)動(dòng)干預(yù)毒品成癮環(huán)路中的作用路徑

運(yùn)動(dòng)干預(yù)毒品成癮環(huán)路的途徑主要表現(xiàn)在：首先，運(yùn)動(dòng)通過(guò)提高中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)DA的含量、受體2表達(dá)水平和信號(hào)傳導(dǎo)能力，以及降低谷氨酸濃度等途徑，促使紊亂的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能正常化，降低渴求度[2]；其次，運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)控神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、突觸可塑性改變、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)等分子事件，緩解成癮環(huán)路的認(rèn)知損傷，減輕成癮記憶，增加拒毒控制力[17]；再者，運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸及NE等激素水平等方式，改善壓力及內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善焦慮、抑郁等情緒狀態(tài)[34，47]，促進(jìn)生理和心理健康，減少毒品相關(guān)的戒斷癥狀，降低吸毒動(dòng)機(jī)。而這3條途徑均與EP直接或間接相關(guān)。EP的主要作用在于產(chǎn)生欣快感，重塑獎(jiǎng)賞通路，在抑制控制、記憶等功能的調(diào)節(jié)方面雖不具有決定性作用，但也可產(chǎn)生一定影響。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)促進(jìn)中樞釋放EP等肽類神經(jīng)遞質(zhì)，改善阿片受體功能等方式干預(yù)毒品成癮，發(fā)揮以上相關(guān)效應(yīng)。這提示，基于EP成癮環(huán)路的運(yùn)動(dòng)干預(yù)處方，將為戒毒的運(yùn)動(dòng)干預(yù)實(shí)踐提供更加有效的循證依據(jù)。

5 小結(jié)與展望

5.1 小結(jié)

5.1.1 獎(jiǎng)賞環(huán)路和認(rèn)知(學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知控制)環(huán)路功能異常，是毒品成癮的重要原因。

5.1.2 EP在毒品成癮環(huán)路中參與獎(jiǎng)賞愉悅、認(rèn)知調(diào)控和行為動(dòng)機(jī)等過(guò)程。

5.1.3 EP 的釋放，尤其β-EP 受運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及運(yùn)動(dòng)時(shí)間等因素影響。其中運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是影響EP 釋放的最主要因素，且兩者可能存在“U”型關(guān)系。

5.1.4 EP 在運(yùn)動(dòng)干預(yù)毒品成癮環(huán)路中的作用主要表現(xiàn)為發(fā)揮獎(jiǎng)賞替代效應(yīng)，降低渴求度，減少軀體癥狀，降低吸毒動(dòng)機(jī)，以及減輕成癮記憶，提高抑制能力。

5.2 展望

5.2.1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)毒品戒斷者康復(fù)的作用機(jī)理研究，將有助于運(yùn)動(dòng)干預(yù)戒毒實(shí)踐的廣泛開(kāi)展。然而，當(dāng)前研究主要集中在外周血液、腦電、生理和行為等層面，缺乏圍繞毒品成癮腦神經(jīng)環(huán)路的運(yùn)動(dòng)干預(yù)機(jī)理研究，尤其運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)成癮腦區(qū)肽類神經(jīng)遞質(zhì)的生物學(xué)作用研究相對(duì)較少?？紤]到肽類遞質(zhì)EP 在成癮環(huán)路中發(fā)揮著獎(jiǎng)賞替代、認(rèn)知改善與動(dòng)機(jī)調(diào)控等效應(yīng)，且在毒品成癮相關(guān)的獎(jiǎng)賞、記憶和抑制控制等腦區(qū)中存在著大量阿片受體，后續(xù)研究可通過(guò)基礎(chǔ)研究，從細(xì)胞、分子層面，探討EP在運(yùn)動(dòng)干預(yù)毒品成癮環(huán)路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

5.2.2 基于EP成癮環(huán)路的運(yùn)動(dòng)干預(yù)處方，將為戒毒的運(yùn)動(dòng)干預(yù)實(shí)踐提供更加有效的循證依據(jù)。需要注意的是，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)EP 作用于成癮環(huán)路，但針對(duì)毒品成癮人群，不同類型、強(qiáng)度、時(shí)間和頻次的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，EP 反應(yīng)如何？與正常人的EP 反應(yīng)是否具有差異性？尚需進(jìn)一步深入探究。此外，在制定運(yùn)動(dòng)處方時(shí)，由于毒品成癮者的身體狀況及機(jī)能較差，運(yùn)動(dòng)方案的不合理可能造成其系統(tǒng)功能的進(jìn)一步紊亂，故如何科學(xué)地制定毒品戒斷者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案也是一個(gè)值得關(guān)注的課題。