公顏平,曲皖君,蔣來,洪慧
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科,合肥 230001
卵巢顆粒細(xì)胞瘤(GCT)占所有卵巢癌患者的2%~3%[1]。根據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織卵巢腫瘤組織學(xué)分類,GCT分為卵巢成年型顆粒細(xì)胞瘤(AGCT)和卵巢幼年型顆粒細(xì)胞瘤(JGCT)兩種類型[2]。其中,AGCT占卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤的95%。主要發(fā)生于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女,表現(xiàn)出難以預(yù)測(cè)的晚期復(fù)發(fā)特征[3-6]。在已有的相關(guān)文獻(xiàn)中,絕經(jīng)、腫瘤直徑、雌激素和CA125水平、國際婦產(chǎn)聯(lián)合會(huì)(FIGO)分期、殘留病變、多部位復(fù)發(fā)和核分裂象的存在被認(rèn)為是影響AGCT預(yù)后的可能相關(guān)因素[7-10]。由于只有少數(shù)病例報(bào)告,復(fù)發(fā)性AGCT的治療和預(yù)后的相關(guān)影響因素仍不能確定[11-15]。本文對(duì)我院收治的12例復(fù)發(fā)性AGCT患者進(jìn)行回顧性分析,結(jié)合文獻(xiàn)探討可能影響預(yù)后的因素。
1.1 一般資料 收集2015年6月至2020年10月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的12例復(fù)發(fā)性AGCT且隨訪資料完整的患者,以上患者均在外院接受了初次治療,3例在三級(jí)甲等醫(yī)院,9例在二級(jí)及以下醫(yī)院。12例均為經(jīng)初步治療證明無腫瘤的患者。通過查閱患者既往所有外院病歷及我院病歷,詳細(xì)記錄了患者的首次發(fā)病年齡、復(fù)發(fā)年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、復(fù)發(fā)部位、初次手術(shù)和再次手術(shù)情況、術(shù)后的治療情況、病理記錄情況。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):隨訪后有完整臨床及病理資料并經(jīng)組織病理學(xué)確診為卵巢AGCT患者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤患者,初次發(fā)現(xiàn)卵巢GCT患者。
1.3 分期及減瘤手術(shù)效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)。滿意的減瘤手術(shù)定義為患者術(shù)后所有肉眼可見病灶已切除或殘余腫瘤的最大直徑0.5 cm,不滿意組定義為患者術(shù)后殘余腫瘤的最大直徑達(dá)到1.0 cm[16]。
1.4 治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]:完全緩解(CR)為所有病灶完全消失至少維持4周;部分緩解(PR)為兩個(gè)最大直徑乘積縮小至少50%,至少維持4周;疾病進(jìn)展(PD)為兩個(gè)最大直徑乘積的變化增加超過25%,或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(SD)為兩個(gè)最大直徑乘積的變化介于PR和PD之間。
1.5 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)通過電話采訪和門診隨訪獲得。利用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。觀測(cè)資料均為計(jì)數(shù)資料,以例數(shù)及百分比描述,統(tǒng)計(jì)比較利用Fisher確切概率法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 一般情況 12例患者初次診斷年齡為29~61歲,中位年齡50歲。典型首發(fā)臨床表現(xiàn)為:腹痛2例,月經(jīng)失調(diào)2例,盆腔包塊6例,B超發(fā)現(xiàn)盆腔包塊2例。腫瘤分期:Ⅰ期6例,占50%;Ⅱ~Ⅲ期6例,占50%。
2.2 首次發(fā)現(xiàn)治療情況 12例患者初次均接受手術(shù)治療,4例接受患側(cè)附件切除術(shù),2例接受雙側(cè)附件切除術(shù),2例行全面分期手術(shù),1例接受減瘤手術(shù)并達(dá)到滿意減瘤,1例接受全子宮+患側(cè)附件切除術(shù),1例接受次全子宮切除術(shù)+患側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)。術(shù)中見:腫瘤最大直徑≥10 cm為6例,腫瘤最大直徑< 10 cm為6例。5例接受術(shù)后化療,7例術(shù)后未行任何治療。所有患者術(shù)后定期隨訪。
2.3 無進(jìn)展生存期(PFS)及復(fù)發(fā)特點(diǎn) 12例復(fù)發(fā)患者距離初次治療的中位PFS為96月(9~228月)。近期復(fù)發(fā)(< 10年) 患者7例,遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)(≥10年)患者5例。兩組初治時(shí)的臨床及病理資料相比較,結(jié)果顯示:7例近期復(fù)發(fā)患者中Ⅱ~Ⅲ期占71.4%,核分裂象> 5個(gè)/10 HPF占85.7%,2例≥10個(gè)/10 HPFs,單側(cè)占85.7%,腫瘤最大直徑≥10 cm占28.6%;5例遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者中Ⅱ~Ⅲ期占20%,核分裂象> 5個(gè)/10 HPF占20%,0例≥10個(gè)/10 HPFs,單側(cè)占40%,腫瘤最大直徑≥10 cm占60%。回顧12例患者的病理報(bào)告,12例患者均行A-inhibin檢查,其中陽性(+~+++)9例,陰性3例;12例復(fù)發(fā)患者行CK-67蛋白檢查,5例為陰性,其余陽性者均低于30%。近期復(fù)發(fā)患者與遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者的年齡、臨床分期、腫瘤最大直徑(雙側(cè)卵巢腫瘤以直徑較大的一側(cè)記錄)、包膜完整性、核分裂象、核異型性、免疫組織化學(xué)標(biāo)志物(A-inhibin、CK-67)、是否行化療、單雙側(cè)、生育史、單部位及多部位復(fù)發(fā)相比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05),見表1。
表1 復(fù)發(fā)性卵巢成人型顆粒細(xì)胞瘤患者近期復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的影響因素[例(%)]
2.4 腫瘤復(fù)發(fā)部位 12例復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)診斷年齡為33~74歲,中位年齡為60歲。盆腔復(fù)發(fā)9例,合并腹腔復(fù)發(fā)6例,其中2例伴有腹水,合并腹腔及肝臟轉(zhuǎn)移3例,合并陰道右側(cè)頂端包塊1例;腹膜后轉(zhuǎn)移3例,其中2例為腹膜后腫塊,1例為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,首發(fā)表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大,且伴有頸部、縱膈、肺門、膈上、腹腔、腹膜后廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
2.5 復(fù)發(fā)后治療情況及再次復(fù)發(fā)情況 12例復(fù)發(fā)患者中,復(fù)發(fā)后11例接受再次手術(shù)治療,均達(dá)到滿意減瘤,1例保留生育功能,6例局限腫瘤(單盆腔復(fù)發(fā)4例及單腹膜后包塊2例)術(shù)后無肉眼腫瘤殘留;1例因表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大無明顯包塊接受放化療治療。此11例接受再次手術(shù)患者9例復(fù)發(fā)后接受輔助化療,其中1例為術(shù)前輔助化療,1例為術(shù)前術(shù)后均輔助化療,8例為手術(shù)后輔助化療,化療方案包括TP、CP、DP、VP、BVP、BEP、阿帕替尼靶向、長(zhǎng)瑞麗珠單抗+白蛋白結(jié)合紫杉醇。此11例接受再次手術(shù)患者中7例再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)性包塊。
2.6 復(fù)發(fā)治療后的再次復(fù)發(fā)及生存情況 12例復(fù)發(fā)患者隨訪時(shí)間53~257月,中位隨訪時(shí)間為116月。12例患者均存活,9例處于SD期,1例處于PR期,2例處于PD期?;颊叩膹?fù)發(fā)-無進(jìn)展生存期(R-PFS)范圍為14~77個(gè)月,中位R-PFS為41個(gè)月?;颊叩膹?fù)發(fā)-總體生存期(R-OS)范圍為14~84個(gè)月,中位R-OS為53個(gè)月。12例復(fù)發(fā)患者11例接受再次手術(shù)患者中7例再次出現(xiàn)確診的影像學(xué)或穿刺活檢病理證實(shí)的復(fù)發(fā),其中4例接受手術(shù)治療,2例為腹壁轉(zhuǎn)移;3例接受化療。中位復(fù)發(fā)時(shí)間為33個(gè)月。
成人型卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者的發(fā)病高峰在圍絕經(jīng)期[17]。其典型臨床表現(xiàn)為盆腔腫塊或內(nèi)分泌特別是雌激素分泌引起的綜合征性的功能性腫瘤[18-19]。大多數(shù)患者在初次發(fā)現(xiàn)時(shí)接受了手術(shù),然而有近40%的術(shù)后復(fù)發(fā)的患者沒有臨床表現(xiàn),而在定期隨訪時(shí)被發(fā)現(xiàn)。本研究納入的復(fù)發(fā)性成人顆粒細(xì)胞瘤的患者中3例表現(xiàn)為腹痛,1例表現(xiàn)為左上腹包塊,1例表現(xiàn)為頸部包塊,7例(58%)患者在隨訪過程中被發(fā)現(xiàn),提示卵巢顆粒細(xì)胞瘤術(shù)后隨訪的重要性。
AGCT具有發(fā)病率和復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)[5,8,11,13-14,17]。大約75%的AGCT患者處于Ⅰ期,病變局限于卵巢,手術(shù)切除后預(yù)后良好。但,20%~25%的AGCT患者會(huì)復(fù)發(fā),且以長(zhǎng)期復(fù)發(fā)為特征,中位復(fù)發(fā)時(shí)間一般為4~6年,最長(zhǎng)可達(dá)40年[5]。本研究中12例復(fù)發(fā)性AGCT 患者確診復(fù)發(fā)時(shí)距離初次治療的間隔時(shí)間8~128月,復(fù)發(fā)中位時(shí)間8年,與前人研究基本一致。
Zhao等[20]認(rèn)為PFS< 61個(gè)月為第2次復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并且能有效預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的化療敏感性及預(yù)后??赡苁怯捎赑FS較短的患者容易對(duì)鉑類化療產(chǎn)生耐藥性,從而降低了復(fù)發(fā)后化療的療效[21]。本研究PFS為96月,≥96月患者復(fù)發(fā)后再復(fù)發(fā)平均時(shí)間為36.25月,相較于< 96月患者34.25月長(zhǎng)。本組認(rèn)為患者PFS越長(zhǎng),復(fù)發(fā)后預(yù)后越好,在臨床實(shí)踐中應(yīng)積極治療。
Miller等[22]的研究結(jié)果顯示近期復(fù)發(fā)患者的腫瘤細(xì)胞的核分裂象與異型性明顯高于遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者,而遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者無明顯差別。本研究中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者80.0%核分裂象≤5個(gè)/10 HPF;近期復(fù)發(fā)患者85.7%核分裂象> 5個(gè)/10 HPF,2例≥10個(gè)/10 HPF,提示核分裂象高者可能更易近期復(fù)發(fā),而早期、核分裂象低者很難依據(jù)臨床病理因素判斷哪些患者可能出現(xiàn)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。
盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)尚未被作為AGCT患者的常規(guī)手術(shù),因?yàn)榇祟惢颊叩牧馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移率(LNM)僅為4.5%~5.5%[23-24]。但復(fù)發(fā)性AGCT腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更容易發(fā)生[14,23]。Brown等[25]的研究提示,盡管在初始治療時(shí)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍可能在復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生。因此,評(píng)估復(fù)發(fā)性AGCT患者腹膜后淋巴結(jié)的狀態(tài)十分重要,淋巴結(jié)腫大患者應(yīng)積極行淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究結(jié)果顯示,12例復(fù)發(fā)性AGCT患者中有3例在首次手術(shù)時(shí)接受了淋巴結(jié)切除術(shù),未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)時(shí)2例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,均存在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此,復(fù)發(fā)時(shí)充分評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)是檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的必要條件。
復(fù)發(fā)性AGCT累及盆腹腔的多個(gè)象限和多個(gè)器官,治療是困難的,也沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。根據(jù)具體病情綜合選擇多種治療方案,如手術(shù)、化療、放療和內(nèi)分泌治療,是目前比較明確的治療方法。多項(xiàng)研究表明,手術(shù)仍然是復(fù)發(fā)性AGCT的首選治療方法[13-14]。研究表明,不僅初次手術(shù)中殘留腫瘤的患者增加了新治療的AGCT患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),而且在復(fù)發(fā)性AGCT減瘤手術(shù)中也存在殘留腫瘤影響患者復(fù)發(fā)后的預(yù)后[13,25-26]。這一發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)性AGCT患者的低惡性程度和缺乏大量腹水有關(guān),他們有更好的一般條件和手術(shù)耐受性[13]。本研究11例復(fù)發(fā)后手術(shù)患者中,復(fù)發(fā)后完全切除的患者R-OS較長(zhǎng)(中位R-OS 53月)。因此,本組認(rèn)為手術(shù)是治療復(fù)發(fā)性AGCT最重要的治療方案,積極的多學(xué)科手術(shù)應(yīng)盡可能多的完全切除,改善患者的預(yù)后。
化療在復(fù)發(fā)性AGCT初始治療中的作用一直存在爭(zhēng)議。對(duì)于初始治療的AGCT患者,接受化療的患者多為IC期或以上。研究表明,術(shù)后輔助化療并不能改善患者的預(yù)后,也不能延長(zhǎng)患者的PFS或R-OS[27-28]。Zhao等[20]對(duì)31例行手術(shù)治療的復(fù)發(fā)性AGCT患者進(jìn)行單變量分析表明,術(shù)后化療及化療療程數(shù)并不影響復(fù)發(fā)性AGCT患者的R-PFS或R-OS,這表明紫杉醇+鉑類方案和四個(gè)療程可作為復(fù)發(fā)性AGCT患者復(fù)發(fā)后化療的選擇。本研究發(fā)現(xiàn)同分期初次發(fā)現(xiàn)患者單純手術(shù)的復(fù)發(fā)PFS明顯短于手術(shù)+術(shù)后輔助化療的患者,手術(shù)聯(lián)合化療可能更有利于患者的預(yù)后。
對(duì)于AGCT患者治療后的隨訪還應(yīng)注重腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè),因本研究初次治療欠規(guī)范,腫瘤指標(biāo)檢查差異較大,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究[9]表明,GCT患者的血漿抑制素水平明顯升高,升高程度與腫瘤大小直接相關(guān)。抑制素有望成為本病有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物,用于監(jiān)測(cè)病情,預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。本組12例患者均未行血抑制素的檢測(cè),與對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足及醫(yī)院條件有關(guān),但病理結(jié)果抑制素陽性占75%(9/12),預(yù)示著術(shù)后隨訪也許應(yīng)包括血漿抑制素的監(jiān)測(cè)。
AGCT是一種低度惡性、晚期復(fù)發(fā)、多部位復(fù)發(fā)的腫瘤[29-30]。PFS越長(zhǎng)的患者,復(fù)發(fā)后預(yù)后越好[31-32]。晚期、病理結(jié)果核分裂象及異型性高的患者更容易復(fù)發(fā)。評(píng)估復(fù)發(fā)性AGCT患者腹膜后淋巴結(jié)的狀態(tài)十分重要,淋巴結(jié)腫大患者應(yīng)積極行淋巴結(jié)清掃術(shù)[33]。復(fù)發(fā)后的治療建議行最大程度的減瘤手術(shù),完全切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療可以改善復(fù)發(fā)性AGCT患者的預(yù)后。