公顏平，曲皖君，蔣來，洪慧

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科，合肥 230001

卵巢顆粒細(xì)胞瘤(GCT)占所有卵巢癌患者的2%～3%[1]。根據(jù)2014年世界衛(wèi)生組織卵巢腫瘤組織學(xué)分類，GCT分為卵巢成年型顆粒細(xì)胞瘤(AGCT)和卵巢幼年型顆粒細(xì)胞瘤(JGCT)兩種類型[2]。其中，AGCT占卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤的95%。主要發(fā)生于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，表現(xiàn)出難以預(yù)測(cè)的晚期復(fù)發(fā)特征[3-6]。在已有的相關(guān)文獻(xiàn)中，絕經(jīng)、腫瘤直徑、雌激素和CA125水平、國際婦產(chǎn)聯(lián)合會(huì)(FIGO)分期、殘留病變、多部位復(fù)發(fā)和核分裂象的存在被認(rèn)為是影響AGCT預(yù)后的可能相關(guān)因素[7-10]。由于只有少數(shù)病例報(bào)告，復(fù)發(fā)性AGCT的治療和預(yù)后的相關(guān)影響因素仍不能確定[11-15]。本文對(duì)我院收治的12例復(fù)發(fā)性AGCT患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合文獻(xiàn)探討可能影響預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年6月至2020年10月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的12例復(fù)發(fā)性AGCT且隨訪資料完整的患者，以上患者均在外院接受了初次治療，3例在三級(jí)甲等醫(yī)院，9例在二級(jí)及以下醫(yī)院。12例均為經(jīng)初步治療證明無腫瘤的患者。通過查閱患者既往所有外院病歷及我院病歷，詳細(xì)記錄了患者的首次發(fā)病年齡、復(fù)發(fā)年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、復(fù)發(fā)部位、初次手術(shù)和再次手術(shù)情況、術(shù)后的治療情況、病理記錄情況。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：隨訪后有完整臨床及病理資料并經(jīng)組織病理學(xué)確診為卵巢AGCT患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤患者，初次發(fā)現(xiàn)卵巢GCT患者。

1.3 分期及減瘤手術(shù)效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)。滿意的減瘤手術(shù)定義為患者術(shù)后所有肉眼可見病灶已切除或殘余腫瘤的最大直徑0.5 cm,不滿意組定義為患者術(shù)后殘余腫瘤的最大直徑達(dá)到1.0 cm[16]。

1.4 治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解(CR)為所有病灶完全消失至少維持4周;部分緩解(PR)為兩個(gè)最大直徑乘積縮小至少50%,至少維持4周;疾病進(jìn)展(PD)為兩個(gè)最大直徑乘積的變化增加超過25%,或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(SD)為兩個(gè)最大直徑乘積的變化介于PR和PD之間。

1.5 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)通過電話采訪和門診隨訪獲得。利用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。觀測(cè)資料均為計(jì)數(shù)資料，以例數(shù)及百分比描述，統(tǒng)計(jì)比較利用Fisher確切概率法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 12例患者初次診斷年齡為29～61歲，中位年齡50歲。典型首發(fā)臨床表現(xiàn)為：腹痛2例，月經(jīng)失調(diào)2例，盆腔包塊6例，B超發(fā)現(xiàn)盆腔包塊2例。腫瘤分期：Ⅰ期6例，占50%；Ⅱ～Ⅲ期6例，占50%。

2.2 首次發(fā)現(xiàn)治療情況 12例患者初次均接受手術(shù)治療，4例接受患側(cè)附件切除術(shù),2例接受雙側(cè)附件切除術(shù)，2例行全面分期手術(shù)，1例接受減瘤手術(shù)并達(dá)到滿意減瘤，1例接受全子宮+患側(cè)附件切除術(shù)，1例接受次全子宮切除術(shù)+患側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)。術(shù)中見：腫瘤最大直徑≥10 cm為6例，腫瘤最大直徑< 10 cm為6例。5例接受術(shù)后化療，7例術(shù)后未行任何治療。所有患者術(shù)后定期隨訪。

2.3 無進(jìn)展生存期(PFS)及復(fù)發(fā)特點(diǎn) 12例復(fù)發(fā)患者距離初次治療的中位PFS為96月(9～228月)。近期復(fù)發(fā)(< 10年) 患者7例，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)(≥10年)患者5例。兩組初治時(shí)的臨床及病理資料相比較，結(jié)果顯示：7例近期復(fù)發(fā)患者中Ⅱ～Ⅲ期占71.4%，核分裂象> 5個(gè)/10 HPF占85.7%，2例≥10個(gè)/10 HPFs，單側(cè)占85.7%，腫瘤最大直徑≥10 cm占28.6%；5例遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者中Ⅱ～Ⅲ期占20%，核分裂象> 5個(gè)/10 HPF占20%，0例≥10個(gè)/10 HPFs，單側(cè)占40%，腫瘤最大直徑≥10 cm占60%。回顧12例患者的病理報(bào)告，12例患者均行A-inhibin檢查，其中陽性(+～+++)9例，陰性3例；12例復(fù)發(fā)患者行CK-67蛋白檢查，5例為陰性，其余陽性者均低于30%。近期復(fù)發(fā)患者與遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者的年齡、臨床分期、腫瘤最大直徑(雙側(cè)卵巢腫瘤以直徑較大的一側(cè)記錄)、包膜完整性、核分裂象、核異型性、免疫組織化學(xué)標(biāo)志物(A-inhibin、CK-67)、是否行化療、單雙側(cè)、生育史、單部位及多部位復(fù)發(fā)相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

表1 復(fù)發(fā)性卵巢成人型顆粒細(xì)胞瘤患者近期復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的影響因素[例(%)]

2.4 腫瘤復(fù)發(fā)部位 12例復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)診斷年齡為33～74歲，中位年齡為60歲。盆腔復(fù)發(fā)9例，合并腹腔復(fù)發(fā)6例，其中2例伴有腹水，合并腹腔及肝臟轉(zhuǎn)移3例，合并陰道右側(cè)頂端包塊1例；腹膜后轉(zhuǎn)移3例，其中2例為腹膜后腫塊，1例為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，首發(fā)表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大，且伴有頸部、縱膈、肺門、膈上、腹腔、腹膜后廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.5 復(fù)發(fā)后治療情況及再次復(fù)發(fā)情況 12例復(fù)發(fā)患者中，復(fù)發(fā)后11例接受再次手術(shù)治療，均達(dá)到滿意減瘤，1例保留生育功能，6例局限腫瘤(單盆腔復(fù)發(fā)4例及單腹膜后包塊2例)術(shù)后無肉眼腫瘤殘留；1例因表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大無明顯包塊接受放化療治療。此11例接受再次手術(shù)患者9例復(fù)發(fā)后接受輔助化療，其中1例為術(shù)前輔助化療，1例為術(shù)前術(shù)后均輔助化療，8例為手術(shù)后輔助化療，化療方案包括TP、CP、DP、VP、BVP、BEP、阿帕替尼靶向、長(zhǎng)瑞麗珠單抗+白蛋白結(jié)合紫杉醇。此11例接受再次手術(shù)患者中7例再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)性包塊。

2.6 復(fù)發(fā)治療后的再次復(fù)發(fā)及生存情況 12例復(fù)發(fā)患者隨訪時(shí)間53～257月，中位隨訪時(shí)間為116月。12例患者均存活，9例處于SD期，1例處于PR期，2例處于PD期?；颊叩膹?fù)發(fā)-無進(jìn)展生存期(R-PFS)范圍為14～77個(gè)月，中位R-PFS為41個(gè)月?；颊叩膹?fù)發(fā)-總體生存期(R-OS)范圍為14～84個(gè)月，中位R-OS為53個(gè)月。12例復(fù)發(fā)患者11例接受再次手術(shù)患者中7例再次出現(xiàn)確診的影像學(xué)或穿刺活檢病理證實(shí)的復(fù)發(fā)，其中4例接受手術(shù)治療，2例為腹壁轉(zhuǎn)移；3例接受化療。中位復(fù)發(fā)時(shí)間為33個(gè)月。

3 討論

成人型卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者的發(fā)病高峰在圍絕經(jīng)期[17]。其典型臨床表現(xiàn)為盆腔腫塊或內(nèi)分泌特別是雌激素分泌引起的綜合征性的功能性腫瘤[18-19]。大多數(shù)患者在初次發(fā)現(xiàn)時(shí)接受了手術(shù)，然而有近40%的術(shù)后復(fù)發(fā)的患者沒有臨床表現(xiàn)，而在定期隨訪時(shí)被發(fā)現(xiàn)。本研究納入的復(fù)發(fā)性成人顆粒細(xì)胞瘤的患者中3例表現(xiàn)為腹痛，1例表現(xiàn)為左上腹包塊，1例表現(xiàn)為頸部包塊，7例(58%)患者在隨訪過程中被發(fā)現(xiàn)，提示卵巢顆粒細(xì)胞瘤術(shù)后隨訪的重要性。

AGCT具有發(fā)病率和復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)[5,8,11,13-14,17]。大約75%的AGCT患者處于Ⅰ期，病變局限于卵巢，手術(shù)切除后預(yù)后良好。但，20%～25%的AGCT患者會(huì)復(fù)發(fā)，且以長(zhǎng)期復(fù)發(fā)為特征，中位復(fù)發(fā)時(shí)間一般為4～6年，最長(zhǎng)可達(dá)40年[5]。本研究中12例復(fù)發(fā)性AGCT 患者確診復(fù)發(fā)時(shí)距離初次治療的間隔時(shí)間8～128月，復(fù)發(fā)中位時(shí)間8年，與前人研究基本一致。

Zhao等[20]認(rèn)為PFS< 61個(gè)月為第2次復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并且能有效預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的化療敏感性及預(yù)后?？赡苁怯捎赑FS較短的患者容易對(duì)鉑類化療產(chǎn)生耐藥性，從而降低了復(fù)發(fā)后化療的療效[21]。本研究PFS為96月，≥96月患者復(fù)發(fā)后再復(fù)發(fā)平均時(shí)間為36.25月，相較于< 96月患者34.25月長(zhǎng)。本組認(rèn)為患者PFS越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)后預(yù)后越好，在臨床實(shí)踐中應(yīng)積極治療。

Miller等[22]的研究結(jié)果顯示近期復(fù)發(fā)患者的腫瘤細(xì)胞的核分裂象與異型性明顯高于遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者，而遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者無明顯差別。本研究中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者80.0%核分裂象≤5個(gè)/10 HPF;近期復(fù)發(fā)患者85.7%核分裂象> 5個(gè)/10 HPF，2例≥10個(gè)/10 HPF，提示核分裂象高者可能更易近期復(fù)發(fā)，而早期、核分裂象低者很難依據(jù)臨床病理因素判斷哪些患者可能出現(xiàn)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。

盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)尚未被作為AGCT患者的常規(guī)手術(shù)，因?yàn)榇祟惢颊叩牧馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移率(LNM)僅為4.5%～5.5%[23-24]。但復(fù)發(fā)性AGCT腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更容易發(fā)生[14,23]。Brown等[25]的研究提示，盡管在初始治療時(shí)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍可能在復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生。因此，評(píng)估復(fù)發(fā)性AGCT患者腹膜后淋巴結(jié)的狀態(tài)十分重要，淋巴結(jié)腫大患者應(yīng)積極行淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究結(jié)果顯示，12例復(fù)發(fā)性AGCT患者中有3例在首次手術(shù)時(shí)接受了淋巴結(jié)切除術(shù)，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)時(shí)2例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均存在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，復(fù)發(fā)時(shí)充分評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)是檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的必要條件。

復(fù)發(fā)性AGCT累及盆腹腔的多個(gè)象限和多個(gè)器官，治療是困難的，也沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。根據(jù)具體病情綜合選擇多種治療方案，如手術(shù)、化療、放療和內(nèi)分泌治療，是目前比較明確的治療方法。多項(xiàng)研究表明，手術(shù)仍然是復(fù)發(fā)性AGCT的首選治療方法[13-14]。研究表明，不僅初次手術(shù)中殘留腫瘤的患者增加了新治療的AGCT患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且在復(fù)發(fā)性AGCT減瘤手術(shù)中也存在殘留腫瘤影響患者復(fù)發(fā)后的預(yù)后[13,25-26]。這一發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)性AGCT患者的低惡性程度和缺乏大量腹水有關(guān)，他們有更好的一般條件和手術(shù)耐受性[13]。本研究11例復(fù)發(fā)后手術(shù)患者中,復(fù)發(fā)后完全切除的患者R-OS較長(zhǎng)(中位R-OS 53月)。因此，本組認(rèn)為手術(shù)是治療復(fù)發(fā)性AGCT最重要的治療方案，積極的多學(xué)科手術(shù)應(yīng)盡可能多的完全切除，改善患者的預(yù)后。

化療在復(fù)發(fā)性AGCT初始治療中的作用一直存在爭(zhēng)議。對(duì)于初始治療的AGCT患者，接受化療的患者多為IC期或以上。研究表明，術(shù)后輔助化療并不能改善患者的預(yù)后，也不能延長(zhǎng)患者的PFS或R-OS[27-28]。Zhao等[20]對(duì)31例行手術(shù)治療的復(fù)發(fā)性AGCT患者進(jìn)行單變量分析表明,術(shù)后化療及化療療程數(shù)并不影響復(fù)發(fā)性AGCT患者的R-PFS或R-OS,這表明紫杉醇+鉑類方案和四個(gè)療程可作為復(fù)發(fā)性AGCT患者復(fù)發(fā)后化療的選擇。本研究發(fā)現(xiàn)同分期初次發(fā)現(xiàn)患者單純手術(shù)的復(fù)發(fā)PFS明顯短于手術(shù)+術(shù)后輔助化療的患者，手術(shù)聯(lián)合化療可能更有利于患者的預(yù)后。

對(duì)于AGCT患者治療后的隨訪還應(yīng)注重腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)，因本研究初次治療欠規(guī)范，腫瘤指標(biāo)檢查差異較大，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究[9]表明，GCT患者的血漿抑制素水平明顯升高，升高程度與腫瘤大小直接相關(guān)。抑制素有望成為本病有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物，用于監(jiān)測(cè)病情，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。本組12例患者均未行血抑制素的檢測(cè)，與對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足及醫(yī)院條件有關(guān)，但病理結(jié)果抑制素陽性占75%(9/12)，預(yù)示著術(shù)后隨訪也許應(yīng)包括血漿抑制素的監(jiān)測(cè)。

AGCT是一種低度惡性、晚期復(fù)發(fā)、多部位復(fù)發(fā)的腫瘤[29-30]。PFS越長(zhǎng)的患者，復(fù)發(fā)后預(yù)后越好[31-32]。晚期、病理結(jié)果核分裂象及異型性高的患者更容易復(fù)發(fā)。評(píng)估復(fù)發(fā)性AGCT患者腹膜后淋巴結(jié)的狀態(tài)十分重要，淋巴結(jié)腫大患者應(yīng)積極行淋巴結(jié)清掃術(shù)[33]。復(fù)發(fā)后的治療建議行最大程度的減瘤手術(shù)，完全切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療可以改善復(fù)發(fā)性AGCT患者的預(yù)后。