李美榮，王曉偉，牛美娜，王海翠，朱雙雙

0 引言

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管、口腔或肺而引發(fā)的特異性癥狀和/或并發(fā)癥，為消化系統(tǒng)常見病，近年來我國(guó)患病率呈上升趨勢(shì)，部分地區(qū)已接近歐美國(guó)家[1]。GERD病因復(fù)雜，是多因素作用的結(jié)果。食管裂孔疝(Hiatal hernia，HH)是指膈肌薄弱和食管裂孔擴(kuò)大而引發(fā)的腹腔內(nèi)臟器進(jìn)入胸腔所致的病變。HH可減弱食管抗反流防御機(jī)制和酸清除能力，是 GERD發(fā)病及進(jìn)展的重要影響因素[2]。研究表明，GERD合并HH與未合并HH的GERD相比，患者的反流、酸暴露癥狀更嚴(yán)重，發(fā)生食管狹窄、消化道潰瘍等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大[3]。質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors，PPIs)是治療GERD的首選藥物，2019共識(shí)意見[4]建議，對(duì)于難治性GERD，應(yīng)加大PPIs的用藥劑量，同時(shí)為了更好地控制癥狀及促進(jìn)黏膜愈合，治療周期應(yīng)至少延長(zhǎng)至8周。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，有些患者對(duì)部分PPIs的反應(yīng)性差，癥狀消除不明顯，復(fù)發(fā)率高，臨床療效不令人滿意。因此，如何選擇PPI 藥物以優(yōu)化 PPI 治療，是臨床研究的熱點(diǎn)之一。本研究擬通過觀察不同種類PPIs聯(lián)合胃腸動(dòng)力藥莫沙必利、鋁碳酸鎂治療GERD合并HH的療效，為合理使用PPIs提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至 2019年8月我院120例GERD合并HH患者，所有患者均符合《新編食管病學(xué)》[5]中GERD及HH診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①24 h食管pH值監(jiān)測(cè)提示有病理性酸反流，與患者反酸、燒心等癥狀有關(guān)；②高分辨率食管測(cè)壓顯示下食管括約肌壓力低于正常，抵御反流功能減弱；③胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)HH，存在胸悶、咳嗽、哮喘等食管外癥狀；④檢查前1周內(nèi)停止使用抗酸藥及胃動(dòng)力藥；⑤年齡18歲以上；⑥患者對(duì)檢查和治療的依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心肺肝腎等疾病、消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變、惡性腫瘤、凝血機(jī)制異常、腹部手術(shù)史；②近2周持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素、鈣拮抗劑治療；③對(duì)所用藥物難以耐受；④妊娠期、哺乳期婦女。

將納入患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各60例。研究組，男37例，女23例；年齡23～71歲，平均(46.98±17.26) 歲；病程3.5～7年，平均(6.45±1.38)年；類型包括滑動(dòng)型49例、食管型7例、混合型2例、巨大型2例。對(duì)照組，男38例，女22例；年齡 22～70歲，平均(45.69±18.07)歲；病程4～8年，平均(6.27±1.29)年；類型包括滑動(dòng)型51例，食管型5例，混合型3例，巨大型1例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 所有患者治療期間以易消化、低刺激食物為主，適當(dāng)攝入高蛋白類食物，少食多餐，用餐后避免彎腰、平臥。對(duì)照組餐前口服蘭索拉唑腸溶片(汕頭鮀濱制藥廠，規(guī)格：15 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10980136)，30 mg/次，1次/d；餐前口服枸櫞酸莫沙必利(商品名：瑞琪，江蘇豪森藥業(yè)，規(guī)格：5 mg/片，批號(hào)：20171109) 5 mg，3次/d；同時(shí)口服鋁碳酸鎂咀嚼片(商品名：達(dá)喜，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：0.5 g/片，批號(hào)：20160310) 1 g，3次/d，餐后1 h嚼服。療程8周。研究組餐前口服埃索美拉唑鎂腸溶片(阿斯利康制藥公司，規(guī)格：20 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046380)，40 mg/次，1次/d；同時(shí)口服枸櫞酸莫沙必利和鋁碳酸鎂。療程8周。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)內(nèi)鏡黏膜分級(jí)及臨床癥狀評(píng)分進(jìn)行療效評(píng)定。內(nèi)鏡分級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)：黏膜正常為0 級(jí)；點(diǎn)條狀糜爛2 處以下為Ⅰa級(jí)；點(diǎn)條狀糜爛2 處或以上為Ⅰb 級(jí)；有條狀糜爛，融合率75%以下為Ⅱ級(jí)；糜爛呈全周性，融合率75%及以上為Ⅲ級(jí)[6]。根據(jù)反酸、燒心、胸痛等典型癥狀的嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率進(jìn)行臨床癥狀評(píng)分。無(wú)燒心、反酸、胸骨后不適等癥狀為0分；有輕微臨床癥狀，每月均發(fā)生為1分；有較明顯臨床癥狀，每周均發(fā)生為2分；有很明顯臨床癥狀，且每天均發(fā)生為3分[7]。臨床癥狀積分降低≥80%，內(nèi)鏡下黏膜正?；虺潭雀纳?級(jí)及以上為顯效；臨床癥狀積分降低50%～79%，內(nèi)鏡下黏膜正常或程度改善1級(jí)為有效；臨床癥狀積分降低<50%與內(nèi)鏡下黏膜均無(wú)改善甚至加重為無(wú)效[8]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 酸反流及胃蛋白酶原Ⅰ(PepsinogenⅠ，PGⅠ) 采用pH 值監(jiān)測(cè)儀(荷蘭MMS公司)行食管24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)，指標(biāo)包括酸暴露時(shí)間和酸反流次數(shù)。分別于治療前后采用真空促凝管抽取患者空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，待統(tǒng)一檢測(cè)。采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)PGⅠ血清水平(試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司)。

1.4.2 胃腸激素及一氧化氮 抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，離心，取上清，采用放射免疫法測(cè)定兩組治療前后胃動(dòng)素(Motilin，MOT)、胃泌素(Gastrin，GAS)、血管活性腸肽(Vasoactive intestinal peptide，VIP)等胃腸激素水平，檢測(cè)試劑盒由上海史瑞可生物科技有限公司提供。血清一氧化氮(NO)水平檢測(cè)采用硝酸還原酶法，檢測(cè)試劑盒由上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司提供。

1.4.3 藥物不良反應(yīng) 觀察記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組內(nèi)鏡黏膜分級(jí)比較 治療后，兩組患者內(nèi)鏡黏膜分級(jí)均有改善，研究組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.19，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者內(nèi)鏡黏膜分級(jí)比較(例)

2.2 兩組臨床癥狀評(píng)分比較 兩組治療后反酸、燒心、胸痛等評(píng)分下降(P<0.05)，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀評(píng)分比較(分)

2.3 兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組(91.67%vs.71.67%，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.4 兩組酸反流情況及PG血清濃度水平比較 治療后，兩組患者酸暴露時(shí)間、酸反流次數(shù)、PGⅠ水平均低于治療前(P<0.05)，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者酸反流情況及PG血清濃度水平比較

2.5 兩組血清胃腸激素及NO濃度水平比較 治療后，兩組患者M(jìn)OT、GAS水平增高，VIP、NO水平下降(P<0.05)，且研究組MOT、GAS高于對(duì)照組(P<0.05)，VIP、NO低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清胃腸激素和NO水平比較

2.6 兩組藥物不良反應(yīng)比較 兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者發(fā)生腹瀉、腹痛、乏力、惡心嘔吐等輕微不良反應(yīng)，未影響治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

近年來隨著工作生活壓力的增大和高脂飲食方式的改變，我國(guó) GERD 患病率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。抑酸分泌是治療GERD的主要方法，在食管黏膜愈合及反流癥狀控制方面，PPIs明顯優(yōu)于H2受體阻滯藥。

埃索美拉唑是近年研發(fā)的奧美拉唑的S-異構(gòu)體，其口服后1 h 即達(dá)血藥高峰，肝代謝率低，生物利用率高，對(duì)胃酸分泌的抑制作用增強(qiáng)。與蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑等第一代PPIs相比，埃索美拉唑與CYP450 酶系統(tǒng)的親和力小，潛在藥物相互作用少，個(gè)體差異小。埃索美拉唑口服后，首過效應(yīng)少，生物利用度高，藥學(xué)效應(yīng)強(qiáng)于第一代PPIs。埃索美拉唑40 mg與奧美拉唑60～80 mg的抑酸強(qiáng)度相當(dāng)[9]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)，埃索美拉唑?qū)p度GERD的療效與奧美拉唑相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于中重度GERD的療效更優(yōu)[10]。單純的抗酸療法無(wú)法顯著改善胃反流，故臨床上多以PPIs聯(lián)合促動(dòng)力藥使用。促動(dòng)力藥如莫沙必利能有效增加食管下括約肌壓力、加速胃排空、刺激食管蠕動(dòng)以及增強(qiáng)食管對(duì)酸的清除力[11-12]。鋁碳酸鎂具有獨(dú)特的層狀結(jié)構(gòu)，嚼服后能夠吸附于黏膜表面，直接中和胃酸，降低食管內(nèi)酸度；同時(shí)還能可逆性結(jié)合胃蛋白酶和膽汁酸，抑制卵磷脂激活，迅速緩解燒心癥狀，其抑酸作用優(yōu)于法莫替丁[13]，是治療GERD的良好藥物。

HH可進(jìn)一步加重GERD胃腸功能紊亂和臨床癥狀，為GERD的高危因素之一。2019版GERD外科診療共識(shí)[4]建議，對(duì)于合并HH的GERD患者，PPI劑量應(yīng)加倍。治療周期以8周為佳[14]，研究顯示，療程8周可將療程4周的臨床癥狀緩解率及食管黏膜愈合率增加10%[15]。一項(xiàng)早期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于1次/d、30 mg/次口服蘭索拉唑，燒心癥狀仍不能緩解的患者，改用埃索美拉唑40 mg/d口服，其燒心癥狀得到明顯改善，其臨床療效與雙倍劑量蘭索拉唑相當(dāng)[16]。本研究中，采用埃索美拉唑治療的研究組患者黏膜愈合、核心癥狀、酸反流等方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，分析原因可能為埃索美拉唑是近年新研發(fā)的PPIs，達(dá)血藥高峰時(shí)間更短、肝代謝率更低、生物利用率更高、抑制胃酸分泌的靶向作用更強(qiáng)。研究表明，埃索美拉唑單一劑量給藥即可使患者胃內(nèi)pH值大于4的時(shí)間達(dá)到12 h以上[17]。在用藥不良反應(yīng)方面，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(可能與樣本量有關(guān))，分析可能原因，埃索美拉唑作為一種新型的光學(xué)異構(gòu)體，其光學(xué)性質(zhì)更趨于穩(wěn)定[18]，不良反應(yīng)更少，表明埃索美拉唑治療可使GERD合并HH患者獲益更大。一項(xiàng)有關(guān)PPIs在治療RE中的療效的網(wǎng)狀 Meta分析[19]結(jié)果也顯示，眾多PPIs中，埃索美拉唑與莫沙必利聯(lián)用治療RE的效果最好，尤其適宜于短期、大劑量應(yīng)用治療。

GERD是多種因子共同參與和作用的結(jié)果，在GERD的發(fā)病機(jī)制中，胃酸可促使PG轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶，從而引發(fā)食管黏膜的病理改變，導(dǎo)致反流的相關(guān)癥狀[20-22]。PGⅠ是由胃主細(xì)胞分泌的，在提示反流癥狀方面比PGⅡ更敏感，其血清濃度能夠客觀反映患者的反流程度[23]。GAS可調(diào)節(jié)消化腺分泌、提高食管括約肌張力和增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)[24-26]；MOT具有促進(jìn)胃蠕動(dòng)和收縮食管括約肌的作用；而VIP有抑制胃蠕動(dòng)、降低食管括約肌張力以及胃排空延緩的作用。NO作為一種重要的信使分子和炎癥介質(zhì)，可激活鳥苷環(huán)化酶，增加環(huán)磷鳥苷生成，后者可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，從而影響下食管括約肌功能；此外，NO還可與超氧化物反應(yīng)形成過氧化亞硝酸，破壞胃食管交界處上皮完整性，造成該處黏膜損傷[27]。研究證實(shí)，血清NO表達(dá)水平與GERD病情程度密切相關(guān)[28]。本研究中，兩組患者治療后MOT、GAS水平增高，PGⅠ、VIP、NO水平下降，且研究組優(yōu)于對(duì)照組，表明研究組治療方案在改善胃腸分泌、抑制胃酸、緩解炎癥等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，這可能是其療效增益的內(nèi)在機(jī)制之一。

綜上所述，與蘭索拉唑聯(lián)合莫沙必利、鋁碳酸鎂相比，埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利、鋁碳酸鎂治療GERD合并HH的療效更為顯著。