新型冠狀病毒疫苗潛在不良反應的研究進展*

馮基花，張劍鋒

(廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，廣西南寧 530007)

0 引言

新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起了新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease-2019,COVID-19，簡稱新冠肺炎)的全球暴發(fā)、大流行[1,2]。截至2021年5月28日，新冠肺炎已在全球200多個國家暴發(fā)、流行，累計報告確診病例168 599 045例，死亡3 507 477例[3]，其中我國確診病例110 263例，死亡4 973例[4]。目前，新冠肺炎仍無特異性治療手段，預防性接種疫苗是最有效的防控手段。

疫苗在人類健康史上具有里程碑意義，疫苗接種是迄今為止最成功的公共衛(wèi)生干預措施之一[5]，天花的消滅就是最好的例證。新冠疫情暴發(fā)以來，世界各國均鼓勵新型冠狀病毒預防用疫苗的研發(fā)。截至2021年5月28日全球附條件上市或緊急授權(quán)使用的新冠疫苗有17個，我國自主研發(fā)的有5個[3,6]。疫苗接種如出現(xiàn)不良事件而沒有恰當處理，尤其是嚴重不良事件，不僅對個體產(chǎn)生不良影響，也會對傳染病防控造成不良后果[7]。在大規(guī)模接種的背景下，疫苗接種的安全性和有效性同等重要。本文對全球已投入使用的新冠疫苗的安全性進行總結(jié)，分析其潛在的不良反應，提出加強應對新冠疫苗接種不良事件及醫(yī)療應急保障的思考。

1 新冠疫苗接種的急迫性

全球新冠疫情仍處在高發(fā)期或平臺期。截至2021年5月28日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)公布全球24 h新增新冠肺炎確診病例545 102例，新增死亡病例12 406例[3]。流行病學研究顯示，隨著疫情的快速傳播，新冠病毒的基本再生數(shù)(Ro)由起初推測的2.2-2.7上升到5.7[8]，意味著新冠病毒的傳播能力明顯高于1918年的流感大流行和2003年的SARS-CoV[9](Ro值為2.0-3.0)、MERS-CoV (Ro值為0.9)，以及2009年的流感大流行(Ro值為1.5)，與2003年的SARS病毒相比，SARS-CoV-2進入細胞的受體親和力更高[10]。已有研究顯示，需要住院的新冠肺炎患者比例仍高達20%，需要重癥監(jiān)護的患者比例為1∶1600，65歲以下患者的病死率為0.6%-2.8%，70歲以上的病死率為5.4%-16.6%[9]。新冠肺炎的全球大流行，給全球造成了巨大的醫(yī)療、經(jīng)濟和社會破壞[11,12]。新冠病毒是新發(fā)現(xiàn)的病毒，目前沒有特異性抗病毒治療手段，新冠病毒可能會持續(xù)人傳人感染，長期影響社會發(fā)展，從而引起各種次生危害，故接種預防性新冠疫苗是當下形勢最有效的防控策略。研究顯示，完全控制新冠肺炎需免疫人群覆蓋60%-70%才能達到群體免疫[13]。截至2021年5月25日，全球接種15.46億劑次，我國共接種新冠病毒疫苗5.47億劑次[3,14]。因而，緊急接種安全有效的新冠疫苗，將對遏制全球新冠疫情起決定性作用。

2 新冠疫苗的類型

截至2021年5月28日，WHO公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)和London School of Hygiene & Tropical Medicine追蹤的數(shù)據(jù)顯示[3,6,15]，全球共286項在研新冠疫苗，其中已上市17項，進入臨床研究102項，處于臨床前研究184項；進入臨床研究的疫苗中，共有蛋白質(zhì)亞單位疫苗、病毒載體(非復制)疫苗、DNA疫苗、滅活疫苗、RNA疫苗、病毒載體(復制)疫苗、病毒樣顆粒疫苗、VVr抗原呈遞細胞疫苗、減毒疫苗、Wnr抗原呈遞細胞疫苗等10個平臺研發(fā)的疫苗；進入臨床試驗1次給藥的疫苗14項，2次的66項(0+14，0+21，0+28 d)，3次的1項(0，28，56 d)，給藥次數(shù)不詳?shù)?1項；口服疫苗3項，皮下注射疫苗5項，皮內(nèi)注射疫苗4項，肌肉注射疫苗76項，滴鼻疫苗7項，給藥途徑不詳?shù)囊呙?4項。

目前我國附條件上市或緊急使用的疫苗有5種，其中有國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責任公司(北京所)、武漢生物制品研究所有限責任公司(武漢所)和北京科興中維生物技術(shù)有限公司(科興中維)等3家公司生產(chǎn)的3種滅活疫苗；康希諾生物股份公司(康希諾)生產(chǎn)的重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)、安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司(智飛龍科馬)生產(chǎn)的重組新冠病毒疫苗(CHO細胞)；目前的適用人群為18歲及以上；給藥途徑均推薦為肌肉注射，3種滅活疫苗接種2劑，5型腺病毒載體接種1劑，重組新冠病毒疫苗 (CHO細胞)接種3劑[16]。

3 新冠疫苗接種潛在的不良反應

我國《全國疑似預防接種異常反應監(jiān)測方案》中，疑似預防接種異常反應(Adverse Event Following Immunization，AEFI)是指在預防接種后發(fā)生的懷疑與預防接種有關(guān)的反應或事件[17]。按照發(fā)生原因，AEFI分為5種類型：疫苗不良反應、疫苗質(zhì)量問題相關(guān)反應、接種差錯相關(guān)反應、心因性反應、偶合癥。

疫苗不良反應是合格的疫苗在實施規(guī)范接種后發(fā)生的、由疫苗本身特性引起的、與預防接種目的無關(guān)或意外的有害反應，是五大類AEFI中唯一真正由疫苗本身引起的，包括一般反應和異常反應。一般反應是指在免疫接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的性質(zhì)引起的，對機體僅造成一過性生理功能障礙的反應。主要有發(fā)熱和局部紅腫，同時可能伴有全身不適、倦怠、乏力、食欲不振等綜合癥狀。異常反應是指合格的疫苗在實施規(guī)范接種過程中或者實施規(guī)范接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯的藥品不良反應。

按嚴重程度[17]，AEFI分為嚴重AEFI和非嚴重AEFI。嚴重AEFI是指導致死亡、危及生命、導致永久或顯著的傷殘或器官功能損傷的AEFI，包括過敏性休克、過敏性喉頭水腫、過敏性紫癜、血小板減少性紫癜、局部過敏壞死反應(Arthus反應)、熱性驚厥、癲癇、臂叢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、格林巴利綜合征、腦病、腦炎和腦膜炎、疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗骨髓炎、全身播散性卡介苗感染、暈厥、中毒性休克綜合征、全身化膿性感染等。

WHO專家指南指出[18]，常見的疫苗不良反應反應輕微，嚴重AEFI比較罕見。2018年全國上報的40種疫苗248 582例AEFI顯示[19]，AEFI總報告發(fā)生率45.89/10萬劑，嚴重AEFI 發(fā)生率0.29/10萬劑，非嚴重AEFI 發(fā)生率45.59/10萬劑(表1)。AEFI多為急性發(fā)作，69.80%的不良反應發(fā)生在接種后24 h內(nèi)， 97.91%發(fā)生在72 h內(nèi)；81.53%的過敏性反應在接種后24 h內(nèi)發(fā)生，78.18%的神經(jīng)系統(tǒng)反應在接種后24 h內(nèi)發(fā)生；治愈或好轉(zhuǎn)率96.97%、加重或后遺癥0.04%、死亡0.05%；在死亡病例中，81.75%為偶合癥，異常反應18例(0.007%)。其他國家報告的嚴重AEFI為加拿大1.1/10萬劑、智利1.22/10萬劑、澳大利亞2.7/10萬人口、意大利(1-20)/10萬劑，加拿大、澳大利亞、意大利等報告的死亡率分別為0.18%、0.05%、0.14%[20-23]。

表1 中國2018年疫苗AEFI報告發(fā)生率[19]

2021年5月28日，中國疾病預防控制中心在其官網(wǎng)發(fā)布了全國新冠病毒疫苗預防接種不良反應監(jiān)測信息概況：2020年12月15日至2021年4月30日，31個省、直轄市、自治區(qū)以及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團報告接種新冠病毒疫苗2.65億劑次，報告預防接種不良反應發(fā)生率為11.86/10萬劑次，其中一般反應9.84/10萬劑次，異常反應2.02/10萬劑次，嚴重異常反應發(fā)生率為0.07/10萬劑次，發(fā)生概率在極其罕見(低于萬分之一)的范圍以內(nèi)[24]；異常反應報告發(fā)生率低于既往疫苗不良反應。國外新冠疫苗現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果顯示，疫苗不良反應絕大多數(shù)為預期內(nèi)所監(jiān)測的，非預期內(nèi)的不良反應發(fā)生率低，7 d或28 d內(nèi)不良反應率與既往疫苗不良反應相似，絕大部分為輕至中度，且以局部反應為主。常見的局部不良反應主要為注射部位疼痛、紅腫、皮疹、硬結(jié)、癢等；系統(tǒng)性不良反應主要為疲勞、發(fā)熱、腹瀉、咳嗽、肌肉疼痛、頭痛、惡心、食欲減退、寒戰(zhàn)等。但目前已有嚴重罕見不良反應的報道，如Pirer/BioNTechn(輝瑞制藥有限公司)生產(chǎn)的新型mRNA疫苗出現(xiàn)嚴重的過敏反應[25]，AstraZeneca(阿斯利康制藥有限公司)和Janssen Pharmaceutical(Johnson & Johnson)(強生公司)生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗出現(xiàn)嚴重血栓事件，并且出現(xiàn)死亡事件[26-29]。多數(shù)不良反應具有自限性并在數(shù)天內(nèi)痊愈，罕見嚴重不良反應，如過敏性休克、喉頭水腫、血栓等需要及時救治。我國投入使用的5款疫苗目前未見有疫苗相關(guān)威脅生命的嚴重不良反應和死亡病例報道(表2)。

表2 已投入使用的新冠疫苗不良反應一覽表

不同制造商生產(chǎn)的疫苗引起不良反應的發(fā)生率和程度略有差異，不良反應分類及程度評估方法亦有差異。新冠疫苗大規(guī)模接種期間，應繼續(xù)密切監(jiān)測疫苗的AEFI，重點是罕見、特別關(guān)注的安全事件(Adverse Events of Special Interest,AESI)[30]。針對此，應急疫苗安全平臺(Safety Platform for Emergency vACcines,SPEAC)擬定了AESI清單[31]。另外，現(xiàn)有研究顯示抗體滴度與疾病嚴重程度呈正相關(guān)，如更高滴度的抗S、抗NigG、抗GgM與患者病情嚴重程度、年齡大相關(guān)，在癥狀開始時病情嚴重的患者抗NIGM和IGG更高[32-35]。SARS-CoV和MERS-CoV疫苗的研究過程結(jié)果顯示，動物在疫苗免疫后再次暴露于活病毒的情況下，接種疫苗的動物出現(xiàn)疾病加重的情況[36-38]，這些提示SARS-CoV-2 感染后可能存在抗體增強效應(Antibody-Dependent Enhancement，ADE)。目前尚無明確的臨床特征或通過檢測抗體、T 細胞或固有免疫應答的免疫學檢測方法或生物標記物，可將任何嚴重的COVID-19與ADE疾病區(qū)分開[39]；且抗體下降是否會出現(xiàn)ADE也尚未清楚，需要更多的數(shù)據(jù)[40]。

4 新冠疫苗接種AEFI的監(jiān)測

AEFI監(jiān)測對評估疫苗的安全性極其重要。美國從1990年開始建立疫苗不良反應的報告系統(tǒng)(Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS，https://vaers.hhs.gov/index.html)，責任報告人和受種者均可進行網(wǎng)上報告并獲取AEFI相關(guān)信息，但該系統(tǒng)未包含AEFI的因果關(guān)系分析和判斷。我國建立了覆蓋疫苗“研發(fā)-生產(chǎn)-流通-接種”的全生命周期監(jiān)管體系，建立有覆蓋全國疫苗接種后的AEFI監(jiān)測系統(tǒng)，可以在信息系統(tǒng)進行網(wǎng)絡(luò)直報(https://10.249.6.18:8880/portal或https://10.249.6.18:8881/cdc/login)。目前我國AEFI監(jiān)測主要是被動監(jiān)測，國家尚未建立可持續(xù)的主動監(jiān)測[41]。另一方面，目前我國AEFI的診斷和分類由疾控機構(gòu)組織成立調(diào)查診斷專家組進行調(diào)查和診斷，一線臨床醫(yī)師參與相對較少，一定程度上限制了對AEFI的快速識別、救治和監(jiān)測。

5 新冠疫苗接種AEFI醫(yī)療保障和救治

雖然嚴重AEFI極為罕見，發(fā)生率極低，但在短時間大規(guī)模疫苗接種的背景下，仍會有一定病例數(shù)的嚴重AEFI發(fā)生，比如過敏性休克、急性喉頭水腫等，需要及時有效救治，保障受種者的生命安全。為此，國家制定并印發(fā)新冠疫苗接種系列技術(shù)規(guī)范，遵循“邊臨床救治、邊調(diào)查核實，及時溝通、妥善處置”的原則；由二級以上醫(yī)院派駐的急診急救醫(yī)務人員做好現(xiàn)場醫(yī)療保障，臨時接種點現(xiàn)場配置救護車提供轉(zhuǎn)運保障[42]。已發(fā)布《疫苗接種不良事件緊急處理中國急診專家共識》，強調(diào)嚴重AEFI緊急處理原則：患者發(fā)生AEFI，第一時間都應該進行急診氣道呼吸循環(huán)(ABC)評估，在此基礎(chǔ)上采取進一步的緊急處理措施[7]，強調(diào)腎上腺素注射液在不良反應中的核心地位，推薦AEFI嚴重過敏反應如過敏性休克等，第一時間肌肉注射腎上腺素[7,18,43]。新冠疫苗接種后可能會發(fā)生急性喉頭水腫，其緊急處理除了遵循過敏性休克處理原則給予腎上腺素外，最為關(guān)鍵的是保持氣道通暢，有條件時對成人優(yōu)選緊急環(huán)甲膜穿刺或緊急氣管切開，基層醫(yī)療機構(gòu)可使用50 mL注射器針頭替代。影響嚴重AEFI成功救治的關(guān)鍵因素和環(huán)節(jié)主要有：(1)相關(guān)制度、流程和管理是否安全化；(2)接種點現(xiàn)場或到達現(xiàn)場的急救人員能否早期識別和規(guī)范救治；(3)能否通過救治體系快速處置與分流病人；(4)接種點及就近保障醫(yī)療機構(gòu)是否具備相關(guān)急救能力和設(shè)備。目前尚缺乏快速識別嚴重AEFI的系統(tǒng)和嚴重AEFI程序化救治流程，且醫(yī)務人員對AEFI緊急救治處置的水平參差不齊，急需加強各級醫(yī)務人員嚴重AEFI救治的培訓和隊伍建設(shè)。

6 展望

新冠肺炎疫情防控形勢仍異常嚴峻，新冠疫苗接種率仍較低，故大量生產(chǎn)安全有效的疫苗并推廣接種是當務之急。目前雖有疫苗相關(guān)嚴重過敏、嚴重血栓事件報道，但絕大部分不良反應為輕中度，具有自限性，無需特殊治療，數(shù)天內(nèi)可痊愈；嚴重不良反應發(fā)生率低。在大規(guī)模接種背景下，我國已采取多種措施保障安全有效的疫苗接種和AEFI監(jiān)測。新冠疫苗短期內(nèi)在人群中附條件上市或授權(quán)緊急使用，仍存在不少難點，如罕見AEFI和嚴重AEFI的防治和長期的安全監(jiān)測，尤其是mRNA疫苗既往無人群接種經(jīng)驗，新冠疫苗潛在的不良反應機制及醫(yī)療救治等領(lǐng)域有待進一步研究。