郭獨一 任 昀 楊詩源 張春雷 姜 薇

北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京，100191

皮膚是一種內(nèi)分泌器官，可合成多種激素和激素受體。目前，按性激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和臨床功能可將其大致分為三類：類固醇激素，如雄激素、雌激素、孕激素；糖蛋白類激素，如促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone, FSH)、促性腺激素釋放激素；肽類激素，如催乳素(prolactin, PRL)、縮宮素等[1]。皮脂腺是皮膚中雄激素代謝和作用的主要場所，常見的雄激素包括睪酮(testosterone, TT)、雄烯二酮(4-androstene-3-17-dione, A4)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate, DHEAS)等。雄激素與痤瘡的發(fā)病密切相關(guān)，多囊卵巢綜合征被認為是青年女性痤瘡患者中高雄激素血癥最常見的病因[2]。除雄激素以外，其他性激素在痤瘡發(fā)病中的作用尚不清楚。近年來，雄激素與肥胖和血脂的關(guān)系也逐漸得到關(guān)注，有研究指出雄激素在降低血脂和肥胖的風(fēng)險方面發(fā)揮著一定作用[3]。雖然既往已有部分研究探討了痤瘡、性激素和血脂的關(guān)系，但直接證據(jù)仍較匱乏。本研究旨在通過大樣本研究，從多個角度分析青春期后女性痤瘡患者臨床、性激素和血脂的關(guān)聯(lián)，豐富痤瘡的病因?qū)W理論，為其內(nèi)分泌或代謝診療提供更多線索。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我們于2019年3月至2020年8月在北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科門診連續(xù)收集了青春期后(18～30歲)女性尋常痤瘡患者524例，同時從我院體檢中心連續(xù)收集50名年齡、性別相匹配，無痤瘡和多囊卵巢綜合征病史的健康女性作為對照。聚合性痤瘡，玫瑰痤瘡，化妝品、潤油劑、藥物等所致的特殊類型的痤瘡已被除外，所有研究對象均無吸煙、慢性失眠、肝臟疾病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺疾病、庫欣綜合征)或婦科腫瘤等疾病。懷孕、哺乳期或在6個月內(nèi)口服激素、抗生素或異維A酸等藥物治療痤瘡者均被除外。我們詳細記錄了所有受試者的病史并對其進行全面的體格檢查，包括身高、體重和腰圍(呼氣末髖骨以上的腹圍)，計算身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)，根據(jù)中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南[4]，將BMI<18.5 kg/m2定義為偏瘦組，18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2定義為正常組，由于青年女性肥胖人數(shù)較少，故將BMI≥24 kg/m2統(tǒng)一歸為超重組。采用全球痤瘡分級系統(tǒng)(Global Acne Grading System, GASS)[5]評估痤瘡患者前額、左頰、右頰、鼻部、下頜和胸部/上背部六個部位的痤瘡嚴(yán)重程度，每個部位以0～4分進行分級，該部位內(nèi)最嚴(yán)重的皮損決定局部評分，總體評分是六個部分評分加權(quán)后的總和。所有患者均接受了盆腔超聲檢查，根據(jù)鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，符合以下兩項及以上特征者即可診斷為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)：(1)高雄激素的臨床和(或)生化表現(xiàn)；(2)稀發(fā)排卵或無排卵；(3)超聲檢查提示卵巢體積≥10 mL，和(或)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個。

采集受試者及健康對照者早期卵泡期(自發(fā)月經(jīng)出血后第1～4天)空腹血樣，檢測其甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、PRL、FSH、LH、TT、A4和DHEAS濃度。本研究已獲得北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與者均簽署知情同意書，同意入組并將血液標(biāo)本用于本研究。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Kolmogorov-Smirnov檢驗分析連續(xù)變量的正態(tài)性。正態(tài)分布參數(shù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用單因素方差分析(ANOVA)和LSD事后檢驗分析不同組間參數(shù)的差異。非正態(tài)參數(shù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，使用Kruskal-Wallis檢驗(Bonferroni校正)檢測不同組間的差異。輕、中、重度痤瘡患者中多囊卵巢綜合征的患病率差異采用卡方檢驗。本研究使用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

在524例痤瘡患者中，輕、中、重度痤瘡患者分別為239例、207例和78例，三組痤瘡患者和健康對照的臨床特征及激素水平見表1。各組研究對象在年齡、身高方面無統(tǒng)計學(xué)差異。重度痤瘡患者的體重和BMI顯著高于中度痤瘡患者，腰圍和TG顯著高于輕、中度痤瘡患者。三組痤瘡患者的PRL、A4和DHEAS水平均顯著高于健康對照，且中、重度痤瘡患者的A4水平顯著高于輕度痤瘡患者。輕、重度痤瘡患者的FSH水平顯著高于健康對照。輕、中、重度痤瘡患者中PCOS的患病率分別為25.94%，27.05%和34.62%，三組間的患病率無統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 三組痤瘡患者和健康對照組臨床、血脂和性激素情況

為了除外PCOS對性激素的多重影響，我們對不合并PCOS的379例單純痤瘡進行了性激素分組分析。按照我院檢驗科正常范圍參考值，將上述痤瘡患者分為高A4組(>11.5 nmol/L，62例)和正常A4組(≤11.5 nmol/L，317例)，兩組的臨床特征、性激素和血脂水平見表2。由研究結(jié)果可知，與正常A4組相比，高A4組的痤瘡嚴(yán)重程度總評分無統(tǒng)計學(xué)差異，但其前額皮損顯著加重。高A4組痤瘡患者的TG水平顯著降低，HDL-C水平顯著升高，且其PRL、LH、TT及DHEAS水平也均顯著升高。同時我們也發(fā)現(xiàn)，高PRL組(>25 ng/mL，36例)的痤瘡患者其A4水平也顯著高于正常PRL水平(≤25 ng/mL，343例)的痤瘡患者(圖1)。此外，我們也將痤瘡患者按FSH, LH水平高低分組進行比較，均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)；按TT、DHEAS水平的高低分組進行比較，組間除了雄激素水平的差異，無其他統(tǒng)計學(xué)差異，故未在結(jié)果中展示。另一方面，我們將524例痤瘡患者按BMI分組進行比較,其中偏瘦組有110例，正常體重組有382例，偏重組有32例。正常組[(7.60±2.71)μmol/L]和超重組[(7.72±2.93)μmol/L]的DHEAS水平均顯著高于偏瘦組[(6.72±2.36)μmol/L](圖2)。

圖1 高催乳素組和正常催乳素組痤瘡患者的雄烯二酮比較：前組的雄烯二酮水平顯著高于后組(P=0.009) 圖2 不同體重組痤瘡患者的硫酸脫氫表雄酮比較：正常體重組和超重組的硫酸脫氫表雄酮水平顯著高于偏瘦組(P=0.007)，但兩組之間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異

表2 高雄烯二酮與正常雄烯二酮的痤瘡患者臨床、血脂和性激素(除外PCOS)情況

3 討論

目前普遍認為雄激素與痤瘡的發(fā)病密切相關(guān)，但雄激素尤其總TT水平在痤瘡患者和健康對照間有顯著差異的報道并不多。2013年，一項包含38例女性尋常型痤瘡患者和36名健康對照的研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡組黃體期的血清TT水平顯著高于對照組[7]。同年，另一項包含835例女性痤瘡患者(平均年齡27歲)的研究發(fā)現(xiàn)，輕、中、重度痤瘡患者之間游離TT、A4和DHEAS水平無統(tǒng)計學(xué)差異，但該研究未對激素檢測時間做限定，沒有考慮月經(jīng)周期對雄激素的影響[8]。2016年，Kiayani等[9]對531例女性痤瘡患者(平均年齡21歲)進行研究，發(fā)現(xiàn)極輕度、輕度和中度痤瘡患者的總TT亦無統(tǒng)計學(xué)差異，該研究亦未限定激素檢測時間。2020年，國內(nèi)一項包含190例青春期后女性痤瘡患者和80名健康對照的研究表明，青春期后女性痤瘡患者卵泡期的TT水平顯著高于健康對照，但未發(fā)現(xiàn)FSH水平的差異[10]。在我們的研究中，雖然輕、中、重度痤瘡患者的TT均值高于健康對照，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)合既往研究結(jié)果，我們認為血清總TT可能不是痤瘡患者高雄激素血癥較為敏感的指標(biāo)。我們研究發(fā)現(xiàn)三組痤瘡患者的A4、DHEAS水平顯著升高，且在不同嚴(yán)重程度的痤瘡病例組間，A4水平出現(xiàn)了顯著差異(表1)。2010年，國內(nèi)一項包含30例青春期后女性痤瘡患者和30名健康對照的研究也發(fā)現(xiàn)，痤瘡組的A4和DHEAS顯著高于健康對照，與我們的結(jié)果較為一致[11]。為了除外PCOS對多種激素和代謝的影響，我們僅對不合并PCOS的單純痤瘡患者進行討論。我們發(fā)現(xiàn)，A4水平較高的痤瘡患者前額皮損會明顯加重(表2)，推測可能與面部T區(qū)(油脂分泌旺盛區(qū))皮脂腺細胞中雄激素受體和mRNA的表達水平較U區(qū)(油脂分泌水平較低區(qū))顯著增加有關(guān)[12]。由研究結(jié)果可知，痤瘡患者是否存在高雄激素血癥檢測A4的水平可能更有臨床價值。我們發(fā)現(xiàn)，A4與多種性激素存在相關(guān)性，除雄激素外，痤瘡患者的PRL水平較健康對照也顯著升高。既往研究表明，A4主要由腎上腺和性腺產(chǎn)生，是類固醇性激素的重要中間代謝體。DHEAS僅可由腎上腺合成，在外周組織中可部分轉(zhuǎn)化為A4，A4又可進一步轉(zhuǎn)化為TT而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[13]。此外，高水平的PRL可選擇性作用于腎上腺皮質(zhì)，刺激DHEAS等雄激素的合成[14]。另一方面，LH可通過激活雷帕霉素復(fù)合-1介導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng)，參與雄激素生物合成中類固醇生成酶的調(diào)節(jié)[15],還可以通過激活環(huán)磷酸腺苷依賴途徑刺激卵巢間質(zhì)細胞合成雄激素。多種激素間相關(guān)作用，在不同程度上影響著痤瘡發(fā)病。在我們的研究中，以FSH和LH濃度高低進行分組，未發(fā)現(xiàn)組間性激素的顯著統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與高FSH(24例)和高LH(27例)的痤瘡患者比例較小有關(guān)，我們將擴大樣本量繼續(xù)進行研究。

不僅如此，我們的研究表明，高A4組的痤瘡患者TG水平顯著降低而HDL-C水平顯著升高。2019年，Wang等提出雄激素可能通過增加內(nèi)皮細胞脂肪酶的表達抑制飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥，從而起到降脂的作用[3]。此外，DHEAS被發(fā)現(xiàn)有促進胰島素分泌的功能，并能增加肝臟、脂肪組織和肌肉的胰島素敏感性，從而降低糖尿病和中心型肥胖的風(fēng)險[16]。在我們的研究中，體重、腰圍和BMI在不同濃度的A4和DHEAS組中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，但BMI較高的痤瘡患者DHEAS水平顯著高于BMI偏低者。有研究發(fā)現(xiàn)，在學(xué)齡兒童中肥胖和DHEAS呈正相關(guān)，肥胖可影響腎上腺功能促使DHEAS分泌，增多的DHEAS對肥胖和潛在的代謝紊亂可能是一種保護機制[17]。結(jié)合既往研究，我們認為肥胖與雄激素有一定關(guān)聯(lián)，A4等雄激素在降低血脂方面可能發(fā)揮著積極作用。

青春期后女性痤瘡患者易合并多種性激素異常，尤其是雄激素水平的升高。性激素間相互作用，在不同程度上影響?zhàn)畀彴l(fā)病。A4較高的痤瘡患者前額皮損偏重，此外A4在降低血脂方面可能發(fā)揮了積極作用。通過本研究，我們對青春期后女性痤瘡患者的臨床、性激素和血脂的關(guān)聯(lián)有了更豐富的認識，但具體機制還需更多深入的研究進一步闡明。