諾模圖對早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測價值

周文凱 劉釗 馬鈺棟 許牧臣 王人顥

(徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院普外科，江蘇 徐州 221004)

雖然根治性胃切除加淋巴結(jié)清掃是胃癌的標準治療方法[1-2]，但許多患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥。內(nèi)鏡切除作為一種微創(chuàng)治療方法在世界范圍內(nèi)得到越來越廣泛的應用，以避免胃切除加淋巴結(jié)清掃后的不良結(jié)果，并改善早期胃癌(early gastric cancer, EGC)患者的生活質(zhì)量[3-4]。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的發(fā)展，大多數(shù)EGC可通過微創(chuàng)內(nèi)鏡治療，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)已被確定為治療EGC的一種比外科手術(shù)更標準的治療方法[5-6]。日本胃腸內(nèi)窺鏡學會和日本胃癌協(xié)會將ESD的絕對適應證歸為僅局限于黏膜、無潰瘍性發(fā)現(xiàn)、腫瘤直徑≤2 cm的分化型早期胃癌[7-8]。然而，一項Meta分析顯示，ESD術(shù)后腫瘤復發(fā)率高于手術(shù)切除[9]，其原因與異時性新原發(fā)腫瘤、未治愈的ESD、同步多原發(fā)瘤[10]和術(shù)前隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。諾模圖已經(jīng)被用來量化幾種癌癥淋巴結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[11-12]。既往有研究證實了諾模圖在預測EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險中的價值，但存在樣本量過少或缺乏驗證隊列等缺點[13-14]。本研究的目的為開發(fā)和驗證諾模圖，識別ESD術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險較高的早期胃癌患者，幫助臨床醫(yī)師在內(nèi)鏡治療后是否追加外科手術(shù)做出更恰當?shù)臎Q策。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2015年1月1日～2020年6月31日徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的332例EGC患者的數(shù)據(jù)，以繪制諾模圖。所有患者都接受了手術(shù)，并根據(jù)日本胃癌協(xié)會(Japanese Gastric Cancer Association, JGCA)的規(guī)定進行了根治性(R0)切除和D2淋巴結(jié)清掃，組織學證實為原發(fā)性EGC。納入標準：①根治性胃切除并行淋巴結(jié)清掃。②組織病理學證實為局限于黏膜層或黏膜下層的胃腺癌。③臨床病理資料完整者。排除標準：①胃切除手術(shù)史。②內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)后追加手術(shù)治療。③進展期胃癌。④新輔助治療史。⑤其他類型胃腫瘤，如淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、間質(zhì)瘤等。

1.2 組織病理學評價 腫瘤的最大直徑被記錄為腫瘤的大小。將腫瘤位置劃分為胃上1/3、胃中1/3和胃下1/3。腫瘤浸潤深度分為黏膜或黏膜下層。肉眼分型采用巴黎分型，分為隆起型、表淺型、凹陷型。腫瘤分化分為兩組：分化組，包括高分化腺癌和中分化腺癌；未分化組，包括低分化腺癌和未分化腺癌。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移按國際癌癥控制聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)第7版pN分類：pN0，無轉(zhuǎn)移；pN1，1～2個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；pN2，3～6個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；pN3，≥7個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。沒有患者在手術(shù)前接受新輔助治療。本研究由徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院機構(gòu)評審委員會批準，并征得所有受試者的知情同意。

1.3 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件和R軟件分析所有數(shù)據(jù)。定性資料采用構(gòu)成比描述，兩組間差異采用t檢驗。選擇單因素分析中P<0.05的所有變量進入多變量Logistic分析，進一步確定獨立危險因素。在多變量Logistic分析中，P<0.05的變量被識別為獨立危險因素，并自動進入最終模型，無統(tǒng)計學意義的變量自動排除在最終模型之外。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.4 諾模圖的開發(fā)與驗證 為了開發(fā)一種定量的、相對準確的預測LNM概率的工具，在多變量Logistic分析確定的所有獨立危險因素的基礎(chǔ)上，利用R軟件的RMS軟件包，編制了諾模圖。在建立諾模圖的過程中未選擇在單變量分析中有統(tǒng)計學意義但在多變量分析中無統(tǒng)計學意義的變量。在多變量Logistic回歸中，每個獨立危險因素的回歸系數(shù)按比例換算成0～100分內(nèi)的特定數(shù)字。為了評估諾模圖的內(nèi)部和外部區(qū)分性能，分別基于訓練隊列和驗證隊列進行了Bootstrap驗證。通過內(nèi)部驗證和外部驗證的一致性指數(shù)和校準曲線對諾模圖的預測精度進行評估。用受試者工作特征曲線(ROC)圖形化顯示該模型的預測精度。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點 訓練隊列和驗證隊列中胃癌患者的臨床病理特征顯示，訓練隊列中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19.5%，驗證隊列中LNM為17.7%(P=0.708)。無論是淋巴結(jié)陽性組還是淋巴結(jié)陰性組，訓練隊列和驗證隊列的基本臨床特征均無顯著差異，這證實了訓練隊列和驗證隊列具有相同的基線數(shù)據(jù)。在訓練隊列中，CT顯示有胃壁改變者190例(80.5%)，有胃周淋巴結(jié)腫大者35例(14.8%)。腫瘤最大徑≥2.2 cm者125例(53.0%)。腫瘤位于胃底、賁門者27例(11.4%)，位于胃體者30例(12.7%)，位于胃竇、幽門部者179例(75.8%)。腫瘤局限于黏膜層者122例(51.7%)，浸潤至黏膜下層者114例(48.3%)。肉眼形態(tài)上，隆起型占11.0%，表淺型占41.5%，凹陷型占47.5%。分化型癌138例(58.5%)，未分化型癌98例(41.5%)。有神經(jīng)侵犯者19例(8.1%)，伴有脈管侵犯者48例(20.3%)。見表1。

表1 訓練隊列和驗證隊列的一般資料和臨床病理變量[n(×10-2)]

2.2 EGC患者LNM的預測因素 單因素分析中，包括年齡、浸潤深度、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、腫瘤直徑以及分化程度在內(nèi)的6個變量的P均<0.05，見表2。在多因素分析中，上述6個危險因素進入Logistic回歸模型。年齡(OR= 0.206，95%CI 0.1～0.423)、浸潤深度(OR=6.033，95%CI 2.755～13.213)、脈管侵犯(OR=5.782，95%CI 2.839～11.775)、分化程度(OR=6.414，95%CI 3.055～13.467)是LNM的獨立危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表3 早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.3 預測LNM諾模圖的研制與驗證 四個獨立的危險因素被納入并建立了預測LNM的諾模圖。在應用諾模圖時，每個患者的總分是通過將四個預測因子的所有分值相加而計算出來的(圖1)。接下來，從總點線向預測概率的標尺做垂直線，從而獲得該患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率。此外，還各自繪制了內(nèi)、外標曲線來驗證諾模圖模型的一致性，X軸顯示由諾模圖計算的預測LNM概率，而y軸顯示實際的LNM概率(圖2)。

圖1 諾模圖預測早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

圖2 評估諾模圖預測EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險效能的校正曲線

結(jié)果表明，該模型有較好一致性。同時，基于訓練隊列及驗證隊列結(jié)果，我們繪制了ROC曲線來評估該模型的預測精度，其AUC值分別為0.851(95%CI：0.795～0.907)，0.852(95%CI：0.757～0.947) ，提示該預測模型的診斷效能較高，具有較高的臨床區(qū)分度(圖3)。

圖3 多因素Logistic回歸模型預測早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

過去十年中，大多數(shù)外科醫(yī)師將D2淋巴結(jié)清掃術(shù)視為EGC患者的標準治療方案[15]。然而，一些并發(fā)癥和死亡率與這一過程相關(guān)，這并不總是必要的[16]。據(jù)報道，EGC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11%～18%[17]，70%～80%的患者將接受D2淋巴結(jié)切除術(shù)的過度治療[18]。某些EGC患者組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較低，因此可以針對這些情況采取侵入性較小的治療策略。作為維持符合標準的EGC患者生活質(zhì)量的替代治療，內(nèi)鏡切除已經(jīng)被廣泛接受[19-20]。

有報道表明，年輕胃癌患者更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。然而，Lee等[21]表示老年EGC患者擁有較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險。亦有研究指出，年輕患者和老年患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率或總存活率方面無顯著差異[22]。一般說來，腫瘤浸潤的深度反映了起源于黏膜層腫瘤的進展，并與EGC中區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在顯著相關(guān)[23]。淋巴血管受累已被報道為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[24-25]。未分化型比分化型更具侵略性的特征已經(jīng)被證明[26]。在多因素分析中，患者的發(fā)病年齡、浸潤深度、脈管侵犯和分化程度是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，其中淋巴血管侵犯是最重要的預測因素。我們的結(jié)果與上述研究是一致的。

預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是選擇EGC治療方案的重要步驟。為改善癌癥治療，許多臨床醫(yī)師越來越多地被諾模圖等簡單工具所吸引。對于諾模圖的開發(fā)，我們首先分析了訓練隊列的臨床特征。該諾模圖在訓練隊列(AUC=0.851)和驗證隊列(AUC=0.852)中都具有良好的區(qū)分性。這項研究的潛在局限性包括隊列較小，我們應該擴大樣本量以改善諾模圖。此外，這是一項單中心回顧性研究，需要對不同人群進行進一步的外部驗證。在這項研究中，對于EGC的不同治療，我們未使用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特定截斷值。盡管存在這些局限性，該圖還是提供了一種有效的工具來預測EGC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，以此來為患者選擇合適的治療方法。

諾模圖可以幫助臨床醫(yī)師和患者量化潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，以做出手術(shù)決定。某些患者適合于根治性手術(shù)或內(nèi)鏡下清掃加D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，有些患者可以選擇僅行內(nèi)鏡下清掃。對于未來的研究，我們應該擴大樣本量，增加額外的中心來證明這一諾模圖，并確定不同治療方法的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的臨界值。

4 結(jié)論

本研究制定的諾模圖可以識別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較高的早期胃癌患者，有助于避免內(nèi)鏡切除后不必要的胃切除。