張偉 郭慧娟 劉運(yùn)洪 吳系美

(深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科；2風(fēng)濕免疫科，廣東 深圳 518109)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)為一種自身免疫性疾病，患者多表現(xiàn)出關(guān)節(jié)損傷以及慢性炎癥，其發(fā)病主要因?yàn)闄C(jī)體出現(xiàn)獲得性免疫反應(yīng)失衡，誘使多種炎癥因子大量釋放，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)位置出現(xiàn)炎癥[1]。流行病學(xué)研究顯示，RA發(fā)病率為1%，長(zhǎng)期慢性炎癥導(dǎo)致患者殘疾率較高，發(fā)病后2年內(nèi)患者即會(huì)出現(xiàn)不可恢復(fù)關(guān)節(jié)破壞，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。疾病活動(dòng)度反映了慢性炎癥發(fā)生程度，積極控制機(jī)體內(nèi)部炎癥反應(yīng)是RA患者治療重點(diǎn)，積極尋找可以有效反映疾病活動(dòng)度指標(biāo)是RA患者治療基礎(chǔ)[3]?？扇苄灾掳┮种埔蜃?(solube suppression tumorigenicity 2,sST2)為ST2亞型之一，ST2屬于白介素1(IL-1)受體家族，其可以與IL-33特異性結(jié)合，經(jīng)由細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶以及核因子激活誘使輔助T細(xì)胞2分泌大量細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，其已被證明與多種炎癥性疾病如炎性腸病、支氣管哮喘等有關(guān)[4-5]。目前雖已明確RA患者病情發(fā)生與患者sST2水平關(guān)系密切，但是sST2水平與患者疾病活動(dòng)度具體影響機(jī)制尚不明確?；诖?，本研究以我院收治的RA患者以及同期體檢健康者為對(duì)象，測(cè)定血清sST2水平，以明確血清sST2水平與RA發(fā)病及其疾病活動(dòng)度之間關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2017年10月～2019年10月期間到我院就診的128例RA患者以及同期110例體檢健康者作為研究對(duì)象，分別作為RA組以及對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①RA患者病情診斷參照對(duì)應(yīng)診斷指南[6]。②入組前未接受對(duì)癥治療。③病情經(jīng)由X線證實(shí)。④對(duì)照組無(wú)RA病情。⑤同意參與本研究，研究中各項(xiàng)操作得到醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)其他風(fēng)濕疾病、關(guān)節(jié)畸形、自身免疫性疾病者。②并發(fā)感染、腫瘤者。③意識(shí)精神損傷導(dǎo)致患者對(duì)研究中各項(xiàng)操作配合度不佳者。④并發(fā)心臟、血管、肝腎等身體重要臟器功能損傷者。⑤患者入組前即已接受治療者。

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)測(cè)定 RA組以及對(duì)照組收集晨起空腹靜脈血4 mL，靜脈血經(jīng)離心后獲得上清液，- 80℃保存待測(cè)。類風(fēng)濕因子(RF)測(cè)定采用免疫比濁法，血清sST2、白介素-33(IL-33)以及抗瓜氨酸化蛋白自身免疫抗體(CCP)抗體水平測(cè)定均采用酶聯(lián)免疫吸附法，具體測(cè)定按照對(duì)應(yīng)試劑盒中規(guī)定步驟進(jìn)行。

1.2.2 疾病活動(dòng)度評(píng)估 依據(jù)DSA28評(píng)分[7]要求對(duì)患者疾病活動(dòng)性進(jìn)行評(píng)分。依據(jù)以下公式計(jì)算DSA28評(píng)分。DSA28=0.56×sqrt(a)+0.28×sqrt(b)+0.7×Ln(c)+0.014×sqrt(d)，其中a、b、c、d分別表示疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、血沉以及總體疼痛VAS評(píng)分。將DSA28分?jǐn)?shù)低于2.6、2.6～3.2、3.2～5.1以及高于5.1分別歸為病情緩解組、低度活動(dòng)組、中度活動(dòng)組以及重度活動(dòng)組。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組血清指標(biāo)水平，分析血清sST2水平在診斷RA上價(jià)值，比較不同疾病活動(dòng)度RA患者血清指標(biāo)水平，sST2水平與其他血清指標(biāo)以及疾病活動(dòng)度相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 RA組男性76例，女性52例；年齡20～73歲，平均(57.64±21.64)歲；病程4～43個(gè)月，平均(20.69±9.34)個(gè)月。對(duì)照組男性59例，女性51例；年齡19～75歲，平均(55.64±19.42)歲；病程3～48個(gè)月，平均(21.33±10.13)個(gè)月。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組血清指標(biāo)水平比較 RA組患者血清sST2、RF、IL-33、抗CCP抗體水平高于對(duì)照組(t=16.433、19.836、20.222、21.248，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血清指標(biāo)水平比較

2.3 血清sST2水平在診斷RA上價(jià)值分析 ROC曲線顯示血清sST2最佳截?cái)嘀禐?4.65 ng/mL，處于最佳截?cái)嘀禃r(shí)靈敏度以及特異度86.2%和82.4%，AUC值為0.865(95%CI：0.663～0.972，P<0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 血清sST2診斷RAROC曲線

2.4 不同疾病活動(dòng)度RA患者血清指標(biāo)水平比較 病情緩解組、低度活動(dòng)組、中度活動(dòng)組以及重度活動(dòng)組RA患者sST2、RF、IL-33以及抗CCP抗體水平逐漸增加，不同疾病活動(dòng)程度患者之間差異比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=25.734、25.169、35.227、33.126，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同疾病活動(dòng)度RA患者血清指標(biāo)水平比較

2.5 sST2水平與其他血清指標(biāo)以及疾病活動(dòng)度相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，sST2水平與RF、IL-33、抗CCP抗體、DSA28評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 sST2水平與其他血清指標(biāo)以及疾病活動(dòng)度相關(guān)性分析

3 討論

ST2是IL-1受體家族重要組成成員，可以通過(guò)與IL-33特異性結(jié)合，經(jīng)由激活細(xì)胞分裂素活化蛋白酶以及核因子而介導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子水平[8]。sST2是ST2經(jīng)由選擇性剪切方式獲得亞型，其可以特異性表達(dá)于T輔助細(xì)胞2亞群，進(jìn)而調(diào)控T輔助細(xì)胞介導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子水平[9]。IL-33與sST2結(jié)合可以促進(jìn)激活肥大細(xì)胞而誘使促炎因子大量形成，加快關(guān)節(jié)炎癥進(jìn)程，還可以經(jīng)由免疫反應(yīng)激活導(dǎo)致炎癥因子IL-13大量分泌，誘使B細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)IgG抗體產(chǎn)生，進(jìn)而使關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)加重[10-11]。李延輝等[12]研究顯示機(jī)體細(xì)胞內(nèi)部在炎癥反應(yīng)激烈時(shí)sST2 mRNA大量表達(dá)，經(jīng)由NF-kB通路將IL-1β等炎癥因子激活，導(dǎo)致存在sST2 mRNA細(xì)胞大量合成并分泌sST2，因此炎癥疾病患者血清sST2異常上升。本研究中RA組患者血清sST2、IL-33水平顯著高于對(duì)照組，IL-33以及sST2與關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生關(guān)系密切。羅前程等[13]研究中sST2用于診斷創(chuàng)傷患者炎癥反應(yīng)AUC為0.845(95%CI：0.597～0.866)，顯示sST2也可用于評(píng)估炎癥性疾病病情。本研究中ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清sST2最佳截?cái)嘀禐?4.65 ng/mL，處于最佳截?cái)嘀禃r(shí)靈敏度以及特異度86.2%和82.4%，AUC值為0.865(95%CI：0.663～0.972)，表明血清sST2用于評(píng)估RA價(jià)值優(yōu)異。本研究中隨著患者病情活動(dòng)度增加，RA患者血清sST2、IL-33水平上升，說(shuō)明RA患者病情活動(dòng)度越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)越激烈，血清sST2以及IL-33水平越高[14-15]。

抗CCP抗體在RA關(guān)節(jié)損傷中瓜氨酸化反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，瓜氨酸化反應(yīng)為導(dǎo)致RA炎癥發(fā)生以及骨結(jié)構(gòu)損傷重要原因[16-17]。RF是RA病情進(jìn)展以及預(yù)后情況動(dòng)態(tài)指標(biāo)，其水平變化顯示著患者關(guān)節(jié)損傷情況，RF水平高顯示關(guān)節(jié)軟骨表面IgG抗體多，導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，進(jìn)而造成關(guān)節(jié)損傷[18-19]?？笴CP抗體作為RA特征性指標(biāo)，其與患者病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后情況關(guān)系密切，機(jī)體內(nèi)部含有瓜氨酸殘基蛋白質(zhì)以及多肽物質(zhì)被抗CCP抗體識(shí)別，加重機(jī)體關(guān)節(jié)損傷[20-21]。DSA28顯示患者病情嚴(yán)重程度，其值越高顯示患者關(guān)節(jié)損傷越嚴(yán)重[22]，患者體內(nèi)sST2水平相對(duì)較高，其經(jīng)由與IL-33一同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響機(jī)體RF、抗CCP抗體水平高低[23-24]。本研究中RA患者RF、抗CCP抗體水平隨著患者RA活動(dòng)度增加而逐漸上升，分析認(rèn)為DSA28有效結(jié)合疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、血沉以及總體疼痛VAS評(píng)分等多種指標(biāo)，可以準(zhǔn)確反映患者關(guān)節(jié)炎癥情況，顯示血清RF及抗CCP抗體均介導(dǎo)了RA發(fā)病，其水平可用于評(píng)估RA病情嚴(yán)重程度。最后Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，sST2水平與RF、抗CCP抗體、DSA28評(píng)分正相關(guān)，顯示sST2與機(jī)體炎癥反應(yīng)、瓜氨酸化反應(yīng)以及病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切。

4 結(jié)論

RA患者血清sST2水平異常上升，其水平與患者炎癥反應(yīng)、關(guān)節(jié)損傷以及疾病活動(dòng)度有關(guān)，sST2水平高患者需要及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，有效避免患者因?yàn)檠装Y反應(yīng)、關(guān)節(jié)損傷所致病情加重。