血必凈注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷性膿毒癥臨床效果及對炎性因子、肝功能影響

李海勇，王海燕，劉麗靜，梁永生

創(chuàng)傷性膿毒癥是指由嚴(yán)重?zé)?、?chuàng)傷及重大手術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)等誘發(fā)的急性全身炎癥反應(yīng)綜合征等感染并發(fā)癥，病死率較高[1-2]。有研究表明，創(chuàng)傷性膿毒癥發(fā)病時(shí)易導(dǎo)致全身器官功能損傷，而肝臟為炎性損傷中最易受損的器官，0.6%～50.0%創(chuàng)傷性膿毒癥患者會(huì)發(fā)生膿毒癥相關(guān)性肝功能損傷，同時(shí)肝功能損傷也是導(dǎo)致創(chuàng)傷性膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]。因此，有效預(yù)防及治療肝功能損傷，對創(chuàng)傷性膿毒癥患者預(yù)后具有重要意義。血必凈注射液由當(dāng)歸、川芎、赤芍、紅花和丹參等藥物組成,具有活血化瘀、清熱解毒和扶正固本之功效[5]。Kuniz型蛋白酶抑制劑烏司他丁具有調(diào)控炎癥反應(yīng)及保護(hù)肝臟功能的作用[6]。本研究探討血必凈注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷性膿毒癥患者的臨床效果及對炎性因子、肝功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年12月遵化市人民醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)確診創(chuàng)傷性膿毒癥134例，根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組和對照組兩組各67例。觀察組男36例，女31例；年齡21～75(53.18±6.78)歲；病程0.6～2.8 d。胸部創(chuàng)傷19例，腹部創(chuàng)傷16例，上肢骨折18例，下肢骨折17例；急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分8～23(16.38±6.84)分；創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評分法(ISS)評分10～26(20.28±5.11)分;序貫器官功能衰竭評估(SOFA)評分9～16(12.67±2.88)分。對照組男38例，女29例；年齡20～73(52.69±6.84)歲；病程0.5～2.8 d。胸部創(chuàng)傷18例，腹部創(chuàng)傷15例，上肢骨折16例，下肢骨折18例；APACHEⅡ評分7～24(16.22±7.04)分；ISS評分9～27(20.34±5.47)分；SOFA評分9～17(12.49±2.78)分。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合“赫爾辛基宣言”，且獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究與倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選患者均符合《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[7]中創(chuàng)傷性膿毒癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②創(chuàng)傷史明確；③年齡18～75歲；④患者和(或)其家屬均簽署相關(guān)知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究藥物存在禁忌證者；②12周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素類或?qū)γ庖吖δ墚a(chǎn)生影響藥物者；③存在活動(dòng)性出血而無法止血、急腹癥、內(nèi)臟嚴(yán)重?fù)p傷且未行手術(shù)，以及其他嚴(yán)重?zé)o法控制疾病者；④伴嚴(yán)重原發(fā)性心、肝和腎等臟器功能障礙者；⑤處于臨終不可逆狀態(tài)者；⑥伴嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧治療依從性較差者。

1.3治療方法 兩組均依據(jù)早期目標(biāo)導(dǎo)向治療標(biāo)準(zhǔn)給予常規(guī)處理，如初始復(fù)蘇、輸血、監(jiān)測乳酸指導(dǎo)補(bǔ)液、早期控制感染源、選擇合適抗生素、糾正酸中毒、處理原發(fā)病、防止低體溫和應(yīng)激性潰瘍、應(yīng)用血管活性藥物、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和進(jìn)行營養(yǎng)支持等。對照組在常規(guī)處理基礎(chǔ)上給予血必凈注射液治療，血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字Z20040033，10 ml)50 ml加0.9%氯化鈉注射液100 ml在30～40 min靜脈滴注完畢,每日2次；病情嚴(yán)重者,每日3次。觀察組在常規(guī)處理基礎(chǔ)上給予血必凈注射液聯(lián)合烏司他丁治療，血必凈注射液用藥方法等同對照組，注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990134,10萬單位)每次30萬單位加0.9%氯化鈉注射液100 ml，每日2次靜脈滴注。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療前及治療后3、7 d APACHEⅡ評分，治療前及治療后7 d血常規(guī)、凝血功能、炎性因子和肝功能情況，以及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。兩組均于治療前及治療后7 d抽取靜脈血5 ml，置于抗凝管中，離心10 min分離上清液，于-80℃保存待測。①血常規(guī)：應(yīng)用XFA全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測血白細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞；②凝血功能：應(yīng)用全自動(dòng)血凝分析儀檢測血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT);③炎性因子：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購于Adlitteram Diagnostic Laboratories公司，酶標(biāo)儀為Anthos 2010型)檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α);④肝功能：采用凝血酶法檢測總膽紅素(TBIL),草酰乙酸脫氫酶法檢測天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)。

2 結(jié)果

2.1APACHEⅡ評分比較 治療前，兩組APACHEⅡ評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3和7 d，APACHEⅡ評分兩組均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2血常規(guī)比較 治療前，兩組血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，兩組血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均較治療前降低，血小板均較治療前升高；觀察組血中性粒細(xì)胞低于對照組，血小板高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療的創(chuàng)傷性膿毒癥兩組治療前后血常規(guī)比較

2.3凝血功能比較 治療前，兩組D-D、FIB、PT和APTT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，D-D、FIB、PT和APTT兩組均較治療前降低或縮短，且觀察組低于或短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 采用不同方法治療的創(chuàng)傷性膿毒癥兩組治療前后凝血功能比較

2.4炎性因子比較 治療前，兩組血CRP、PCT、IL-6和TNF-α比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，血CRP、PCT、IL-6和TNF-α兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 采用不同方法治療的創(chuàng)傷性膿毒癥兩組治療前后炎性因子比較

2.5肝功能比較 治療前，兩組TBIL和AST比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，TBIL和AST兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 采用不同方法治療的創(chuàng)傷性膿毒癥兩組治療前后肝功能比較

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)和胃腸道反應(yīng)各1例，皮疹2例；對照組出現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)1例，胃腸道反應(yīng)和皮疹各2例。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組出現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)者均未給予特殊處理，后自行復(fù)律；出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和皮疹者，停藥后給予對癥處理，均緩解。

3 討論

創(chuàng)傷性膿毒癥是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者主要并發(fā)癥之一，為導(dǎo)致嚴(yán)重創(chuàng)傷患者死亡的主要因素[8]。近年，控制創(chuàng)傷性膿毒癥發(fā)生和發(fā)展成為臨床研究熱點(diǎn)，這對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者病情轉(zhuǎn)歸具有積極意義。

血必凈注射液是以血府逐瘀湯為底方的復(fù)方中藥制劑，具有活血化瘀、清熱解毒和扶正固本之效[9]。眾多藥理學(xué)研究表明，血必凈注射液具有改善凝血功能、微循環(huán)和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，同時(shí)還可通過抑制炎性因子釋放，阻斷炎性因子產(chǎn)生級聯(lián)瀑布反應(yīng)，防止肝臟等臟器出現(xiàn)繼發(fā)性損傷[10]。烏司他丁為一種尿胰蛋白酶抑制劑，由143個(gè)氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為67 000[11-12]。相關(guān)研究表明，烏司他丁可抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，對于炎性細(xì)胞的激活及炎性因子之間的級聯(lián)瀑布反應(yīng)有顯著阻斷作用，且具有改善微循環(huán)及組織灌注的作用，同時(shí)對肝臟也有一定保護(hù)作用，可減少肝功能損傷[13-14]。烏司他丁現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性胰腺炎和多器官功能衰竭等。本研究結(jié)果顯示，治療后7 d，D-D、FIB、PT、APTT、CRP、PCT、IL-6和TNF-α兩組均較治療前降低或縮短，且觀察組低于或短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明血必凈注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷性膿毒癥患者可改善凝血功能，降低炎性因子水平。

有相關(guān)研究報(bào)道，嚴(yán)重創(chuàng)傷可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，造成大量內(nèi)毒素和炎性因子釋放、凝血功能障礙、免疫失衡，導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生[15-17]。隨著膿毒癥患者炎癥反應(yīng)不斷放大及缺氧打擊，形成所謂的炎癥反應(yīng)瀑布，可誘發(fā)多臟器功能障礙[18-20]。肝臟為炎性損傷中最易受損的器官，過多自由基產(chǎn)生及機(jī)體缺血缺氧，可導(dǎo)致膜蛋白功能受損，線粒體膜及肝細(xì)胞膜受到破壞，從而造成肝細(xì)胞對膽紅素分泌和攝取轉(zhuǎn)運(yùn)等受損[21-24]。任何階段膿毒癥都可能造成急性肝損傷，主要以轉(zhuǎn)氨酶、TBIL升高和凝血功能障礙[25-27]為臨床表現(xiàn)。張海霞等[28]進(jìn)行的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，肝功能障礙是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組TBIL和AST比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后7 d，TBIL和AST兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明血必凈注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷性膿毒癥患者可保護(hù)肝功能，改善患者預(yù)后。分析其原因可能為血必凈注射液可抑制炎性因子釋放，提高肝臟蛋白合成能力，從而可減少肝臟損傷；且對肝臟有保護(hù)作用，可能與調(diào)控p-STAT3信號通路，抑制促炎因子過度表達(dá)有關(guān)。烏司他丁可改善微循環(huán)及清除氧自由基，從根本上控制細(xì)胞損傷，起到保護(hù)患者肝功能的效果。本研究結(jié)果顯示，治療3和7 d后，APACHEⅡ評分兩組均低于治療前，且觀察組低于對照組；治療后7 d，兩組血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均較治療前降低，血小板均較治療前升高，觀察組血中性粒細(xì)胞低于對照組，血小板高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療過程中，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明血必凈注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷性膿毒癥患者可改善病情，促進(jìn)轉(zhuǎn)歸，且安全性較好。

總之，血必凈注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷性膿毒癥患者效果良好，可改善凝血功能，降低炎性因子水平，保護(hù)肝功能，且安全性較好。然而，本研究納入病例較少，研究周期較短，研究結(jié)果可能存在一定偏差，故今后還需對其進(jìn)行多中心大樣本深入研究。