張秀娟，劉玉萍，李偉玲

(鄭州人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,鄭州 450000)

過敏性鼻炎合并支氣管哮喘在臨床工作中較為常見，2種疾病在病因?qū)W、病理改變、發(fā)病機(jī)制等方面有相似性，常同時(shí)存在并相互影響。變應(yīng)性疾病的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，已有研究認(rèn)為其與遺傳、免疫和環(huán)境等因素有關(guān)，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等釋放的組胺、白三烯、前列腺素、血小板活化因子等參與病變過程[1]。吸入性糖皮質(zhì)激素布地奈德是目前臨床治療過敏性鼻炎合并支氣管哮喘的常用藥物，具有強(qiáng)大的抗炎作用，雖然其患者用藥全身不良反應(yīng)少，但可能引起局部菌群失調(diào)[2]。

白三烯是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，可刺激氣管黏液生成、降低纖毛清除作用、增加氣道高反應(yīng)性、趨化嗜酸性粒細(xì)胞，是支氣管哮喘發(fā)生的重要炎癥介質(zhì)[3]。孟魯司特鈉是一種高選擇性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，可競爭性結(jié)合白三烯受體，選擇性抑制氣管平滑肌中白三烯多肽活性，進(jìn)而改善哮喘癥狀[4]。本研究分析了孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德鼻噴劑治療過敏性鼻炎合并支氣管哮喘對(duì)患者炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年8月～2018年12月收治的過敏性鼻炎合并支氣管哮喘患者86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。對(duì)照組:男性23例，女性20例；年齡22～65歲，平均年齡(47.56±11.63)歲；病程1～20年，平均病程(10.25±2.58)年；輕度哮喘27例，中度哮喘16例。觀察組:男性25例，女性18例；年齡22～65歲，平均年齡(47.51±11.78)歲；病程1～20年，平均病程(10.30±2.62)年；輕度哮喘24例，中度哮喘19例。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的要求，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號(hào):20160816)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 支氣管哮喘符合《中國支氣管哮喘防治指南(基層版)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。② 過敏性鼻炎符合《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2010年,重慶)》[6]中長期過敏性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③ 年齡22～65歲者。④ 支氣管哮喘處于緩解期者。⑤ 患者及家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾病者。② 合并嚴(yán)重感染、造血系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及精神系統(tǒng)疾病者。③ 處于妊娠、哺乳期的女性。④ 有過敏體質(zhì)者。⑤ 依從性差的患者。

1.2 研究方法

對(duì)照組給予布地奈德鼻噴霧劑(AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20140048，規(guī)格64 μg/噴，批號(hào)161604、171121)治療，每個(gè)鼻孔各1噴/次，bid；觀察組給予孟魯司特鈉片(Merck Sharp & Dohme B.V.，國藥準(zhǔn)字J20130047，規(guī)格10 mg，批號(hào)160512、171008)聯(lián)合布地奈德鼻噴劑治療，布地奈德用法用量同對(duì)照組，口服孟魯司特鈉10 mg/d，睡前頓服。兩組均連續(xù)治療4周，評(píng)價(jià)治療效果。囑咐患者嚴(yán)格按醫(yī)囑進(jìn)行用藥，同時(shí)要求家屬積極監(jiān)督提醒。

1.3 檢測方法

分別于治療前、治療4周后抽取患者空腹靜脈血5 ml，以3500 r/min離心10 min(半徑8 cm)分離血清，采用MR Ⅲ酶標(biāo)儀(美國Hyperion公司)雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測白介素-5(IL-5)、IL-13、可溶性血管細(xì)胞間黏附因子(sVCAM-1)、可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)、IL-4、γ干擾素(IFN-γ)水平，試劑盒為武漢博士德生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。

分別于治療前、治療4周后，采用MSA99肺功能儀(北京麥邦光電儀器有限公司)檢測患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)、呼氣流速峰值(PEF)變異率等肺功能指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

療效標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)治療，鼻炎和哮喘癥狀消失或間歇發(fā)作，可自行緩解，F(xiàn)EV1%>80%，PEF變異率<20%。① 顯效：經(jīng)治療，鼻炎和哮喘癥狀較治療前改善，F(xiàn)EV1%處于60%～80%，PEF變異率處于20%～30%。② 有效：經(jīng)治療，鼻炎和哮喘癥狀較治療前有所改善，F(xiàn)EV1<60%，PEF變異率>30%。③ 無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。

同一組醫(yī)護(hù)人員(包括組長1名、組員2名)于治療前和治療4周后,對(duì)患者哮喘控制測試(ACT)評(píng)分和鼻炎癥狀進(jìn)行評(píng)分，并取均值為最終結(jié)果。ACT評(píng)分：分?jǐn)?shù)范圍0～25分，分?jǐn)?shù)越高表示哮喘控制程度越好。鼻炎癥狀評(píng)分：分?jǐn)?shù)范圍0～3分，分?jǐn)?shù)越高表示鼻炎癥狀越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組總有效率(97.67%)高于對(duì)照組(86.05%)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者療效比較 n=43,n(%)

2.2 兩組患者sVCAM-1和sICAM-1水平比較

兩組治療前sVCAM-1和sICAM-1水平組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組治療后sVCAM-1和sICAM-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者sVCAM-1和sICAM-1水平比較

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較

兩組治療前IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ水平組間比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。觀察組治療后IFN-γ水平高于對(duì)照組(P<0.05)，IL-4、IL-5、IL-13水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較

2.4 兩組患者ACT評(píng)分、過敏性鼻炎癥狀評(píng)分比較

兩組治療前ACT評(píng)分、過敏性鼻炎癥狀評(píng)分組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。觀察組治療后ACT評(píng)分高于對(duì)照組，過敏性鼻炎癥狀評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者ACT評(píng)分、過敏性鼻炎癥狀評(píng)分比較 分

3 討論

支氣管哮喘和過敏性鼻炎均是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，多種炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子參與其發(fā)病過程[7]。過敏性鼻炎可引起繼發(fā)支氣管哮喘，二者在致病誘因、病理機(jī)制、免疫學(xué)機(jī)制方面具有一定的相似性，氣道高反應(yīng)性和Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是其共同的病理特征[8]。支氣管哮喘和過敏性鼻炎合并發(fā)病時(shí)可增加治療難度[9]。布地奈德是臨床治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的常用藥物，具有高效局部抗炎作用，可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制過度的免疫反應(yīng)，減少組胺等過敏介質(zhì)的釋放[10]。

有研究發(fā)現(xiàn)[11]，白三烯在支氣管哮喘和過敏性鼻炎的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。其中，二羥酸類是中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化劑；半胱氨?；纱碳夤莛ひ悍置凇⒔档屠w毛活動(dòng)能力、增加支氣管高反應(yīng)性，從而引起氣道痙攣。布地奈德對(duì)白三烯并無拮抗作用，因此在臨床治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎時(shí)需要聯(lián)合抗白三烯藥物[12]。孟魯司特鈉是一種高選擇性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，可抑制氣管平滑肌中白三烯多肽活性，抑制血管通透性增加、嗜酸粒細(xì)胞浸潤、氣道高反應(yīng)性等病理過程，有效彌補(bǔ)了布地奈德的不足，進(jìn)而改善哮喘癥狀[13]。

本研究采用孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德鼻噴劑治療,聯(lián)合用藥的總有效率高于單用布地奈德鼻噴劑治療者；治療后ACT評(píng)分高于單用布地奈德鼻噴劑治療者，過敏性鼻炎癥狀評(píng)分低于單用布地奈德鼻噴劑治療者。提示孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德鼻噴劑治療過敏性鼻炎合并支氣管哮喘具有更好的臨床療效，可有效提高肺功能、改善哮喘和鼻炎癥狀。布地奈德通過穩(wěn)定生物膜抗炎；孟魯司特鈉通過拮抗白三烯受體抑制氣道炎癥和高反應(yīng)性，2種藥物的作用途徑不同，聯(lián)合用藥時(shí)起到了協(xié)同增效作用。

有研究發(fā)現(xiàn)[14]，黏附分子參與、介導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞的黏附、轉(zhuǎn)移和募集，可傳遞細(xì)胞間信息、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程中發(fā)揮重要作用。sVCAM-1可與極遲抗原-4(VLA-4)和整合素a4B7配基結(jié)合，使嗜酸性粒細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，選擇性地募集在支氣管黏膜[15]。sICAM-1是一種單鏈糖蛋白，介導(dǎo)多種細(xì)胞間的黏附，在介導(dǎo)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附機(jī)制中發(fā)揮重要作用[16]。輔助性T淋巴細(xì)胞亞群可分為2種類型Thl和Th2，分泌多種細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)，維持免疫功能平衡[17]。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ等細(xì)胞因子，可活化巨噬細(xì)胞，參與細(xì)胞免疫。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子，可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，參與體液免疫[18]。其中IL-4是IgE合成的重要調(diào)節(jié)因子，IL-5可協(xié)同IL-4合成IgE，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞活化，引起速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[19]。變應(yīng)性疾病患者體內(nèi)Th1/Th2平衡被打破,Th2細(xì)胞亞群功能占據(jù)優(yōu)勢，引起Th2細(xì)胞因子過表達(dá)[20]。本研究中采用孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德鼻噴劑治療后，IFN-γ水平高于單用布地奈德鼻噴劑，sVCAM-1、sICAM-1、IL-4、IL-5和IL-13水平低于單用布地奈德鼻噴劑。結(jié)果提示孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德鼻噴劑治療過敏性鼻炎合并支氣管哮喘可調(diào)節(jié)機(jī)體異常的免疫狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)。

本研究證實(shí)了孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德鼻噴劑治療過敏性鼻炎合并支氣管哮喘的療效優(yōu)勢，并通過檢測sVCAM-1和sICAM-1等黏附因子及IL-4、IL-5和IL-13等炎癥因子的表達(dá)明確其作用機(jī)制。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德鼻噴劑治療過敏性鼻炎合并支氣管哮喘可減輕炎癥反應(yīng)，改善癥狀，提高療效。