熊 鷹,魏新廣,韓云飛,劉 燕
體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygena?tion,ECMO)已成功地應(yīng)用于常規(guī)治療失敗的心肺功能障礙的危重患者。 目前,最廣泛應(yīng)用的抗凝策略是體外生命支持組織(Extrcorporeal Life Support Organization, ELSO)推薦的系統(tǒng)性抗凝聯(lián)合肝素使用,盡管在監(jiān)測策略方面取得了部分技術(shù)進(jìn)步,但與使用相關(guān)的并發(fā)癥在過去幾年中沒有減少[1]。 傳統(tǒng)高抗凝強(qiáng)度已被證實(shí)可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。 相反,低劑量肝素的方案則降低了出血事件發(fā)生率[5-9],但是否對(duì)血栓形成等其他并發(fā)癥的發(fā)生有明確改善,目前國內(nèi)外缺乏相關(guān)研究。 本研究旨在探討低強(qiáng)度抗凝聯(lián)合多指標(biāo)監(jiān)測在成人靜脈-動(dòng)脈(veno-artery, V-A) ECMO 抗凝管理中的并發(fā)癥的發(fā)生情況。
1.1 研究對(duì)象 選取武漢市亞洲心臟病醫(yī)院2011年2 月至2020 年10 月收治的所有使用V-A ECMO成人患者113 例,年齡范圍18 ~81 歲,其中男性77名,女性36 名,進(jìn)行回顧性研究。 根據(jù)抗凝策略不同分為傳統(tǒng)高強(qiáng)度組(n =53)和低強(qiáng)度組(n =60)。記錄患者在ECMO 期間發(fā)生的并發(fā)癥情況。 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18 歲;②V-A ECMO;③符合ECMO適應(yīng)證。 排除標(biāo)準(zhǔn):①靜脈-靜脈(veno-venous, VV)ECMO;②18 歲以下者;③在 V-A ECMO 啟動(dòng)的前24 h 有活動(dòng)性出血者。
1.2 資料收集
1.2.1 患者的基本資料 包括年齡、性別、體重、基礎(chǔ)病史、手術(shù)術(shù)式、ECMO 轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、ECMO 期間并發(fā)癥、院內(nèi)死亡人數(shù)。
1.2.2 儀器和設(shè)備 采用離心泵式體外循環(huán)機(jī)(Maquet 或 Sorin);中空纖維氧合器(Sorin),成人體外膜肺套包(Maquet 或Sorin);膜式氧合器前后壓力監(jiān)測、連續(xù)靜脈氧飽和度監(jiān)測及動(dòng)態(tài)超聲血流量監(jiān)測以及各種管徑動(dòng)靜脈插管套包。
1.2.3 抗凝策略 2011 年 5 月至 2018 年 3 月采用普通肝素抗凝,采用活化凝血時(shí)間(actived clotting time, ACT)監(jiān)測肝素抗凝,維持 ACT 目標(biāo)為 180 ~220 s。 2018 年 3 月開始至今采用 ECMO“凝血五項(xiàng)”[凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、抗 Xa 因子、纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB)、D-二聚體]監(jiān)測抗凝,維持 ACT 目標(biāo)值 140 ~180 s,APTT 40~50 s,抗 Xa 因子 0 ~0.3 IU/ml,F(xiàn)IB、D-二聚體、PT 無明確目標(biāo)值,其測定用以指導(dǎo)血小板、新鮮冰凍血漿、FIB 和抗纖溶藥物的使用,對(duì)抗凝起輔助指導(dǎo)作用;當(dāng)APTT 較低時(shí),D-二聚體測量值較低且無升高趨勢(shì)則繼續(xù)當(dāng)前抗凝,若D-二聚體持續(xù)升高則需要提高抗凝強(qiáng)度。 PT 是外源性凝血途徑的共同監(jiān)測指標(biāo),可用來指導(dǎo)新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物或冷沉淀的使用。 接受ECMO 的患者在外周插管前按照ELSO 指南予以肝素50 ~100 U/kg,隨后在ECMO 期間傳統(tǒng)高強(qiáng)度組患者根據(jù)EL?SO 抗凝策略予以 20 ~50 U/(kg·h)肝素量持續(xù)輸注,在低強(qiáng)度組病患根據(jù)凝血五項(xiàng)查血結(jié)果予以1~10 U/(kg·h)肝素量持續(xù)輸注。 患者在 ICU 由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)監(jiān)測,每天對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行評(píng)估,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn) ICU 護(hù)理每 2 ~4 h 測量一次 ACT 和 APTT,如果肝素劑量調(diào)整或情況需要更頻繁地變動(dòng),則更頻繁地測量。 如果APTT 超出范圍,則根據(jù)方案改變肝素的輸注速度。 對(duì)于有明顯出血的患者,如果保守止血措施失敗,則停用肝素。 調(diào)整 ECMO 血流量,維持平均動(dòng)脈壓>65 mmHg,混合靜脈血氧飽和度維持在70%左右。 維持血小板>50×109/L,以防發(fā)生出血。 維持血紅蛋白>100 g/L、紅細(xì)胞壓積(hematocrit, HCT)>0.30。 每日檢測血?dú)夥治?、血常?guī)、肝功能、腎功能、胸部X 片、床旁心臟超聲等檢查,常規(guī)記錄患者生命體征,如平均動(dòng)脈壓、尿量、中心靜脈壓等。
1.2.4 并發(fā)癥 本研究觀察的并發(fā)癥包括出血相關(guān)并發(fā)癥、血栓相關(guān)并發(fā)癥、腎功能損傷、神經(jīng)功能障礙、遠(yuǎn)端肢體缺血、感染等并發(fā)癥。 其中出血相關(guān)并發(fā)癥定義為臨床記錄的顯著出血事件,包括出血需要手術(shù)處理或24 h 內(nèi)輸血2 次及以上或24 h 內(nèi)血紅蛋白下降>20 g/L[10]。 血栓相關(guān)并發(fā)癥包括下肢血栓形成、心內(nèi)血栓和肺栓塞,所有其他血栓性并發(fā)癥均經(jīng)影像學(xué)證實(shí),即使不需要干預(yù)也包括在內(nèi)。遠(yuǎn)端肢體缺血定義為無脈搏、蒼白和壞疽或骨筋膜室綜合征[11]。 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥定義為有腦出血、腦卒中或癲癇發(fā)作、深昏迷[12]。 腎功能損傷定義為需要腎臟替代治療或血肌酐>132 mmol/L[13]。 感染定義為膿毒癥或疑似膿毒癥需要使用抗生素控制(在 ECMO 轉(zhuǎn)機(jī)中血培養(yǎng)或痰培養(yǎng)證明)[13-14]。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 檢驗(yàn)前對(duì)所有計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),符合者進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),其結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示;反之則使用Mann-Whitney 檢驗(yàn),其結(jié)果使用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[Q(Q1,Q3)]表示;計(jì)數(shù)資料結(jié)果以例數(shù)百分比[n(%)]表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn),當(dāng)理論頻數(shù)<5,或總頻數(shù)<40 時(shí),采用連續(xù)校正檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、體重、基礎(chǔ)疾病、ECMO 轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間以及ECMO 應(yīng)用原因方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 與高強(qiáng)度抗凝治療組相比,低強(qiáng)度組的每日平均 APTT 值更低(P<0.01)。 詳見表 1。
表1 患者基線資料
2.2 并發(fā)癥詳情 本研究所納入的113 名患者中,共76 名患者發(fā)生各類并發(fā)癥。 其中最常見的并發(fā)癥為腎功能損傷(50%),其次為出血(41%)和感染(25%)。 低強(qiáng)度組在總體并發(fā)癥以及獨(dú)立并發(fā)癥方面,發(fā)生比例與高強(qiáng)度組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 出血患者中,手術(shù)部位出血25 例(22%)、穿刺部位出血7 例(6%)、消化道出血9 例(8%)及其他部位出血5 例(4%),組間比較無明顯差異。 詳見表2。
表2 患者并發(fā)癥詳情[n(%)]
ECMO 作為一種體外循環(huán)發(fā)展而來的生命支持技術(shù),可以為常規(guī)治療失敗的心臟衰竭、呼吸衰竭及其他危重癥患者提供生命支持。 但目前依然存在技術(shù)復(fù)雜、并發(fā)癥多、專業(yè)性強(qiáng)等亟待解決的問題。ECMO 相關(guān)并發(fā)癥包括:出血和血栓、感染、神經(jīng)并發(fā)癥、肢體缺血以及腎損傷等。 目前,低強(qiáng)度抗凝作為嘗試解決出血等多種并發(fā)癥的新方案,已在國內(nèi)外逐漸應(yīng)用于臨床。 Aubron 等[15]最近報(bào)道了 42 例患者在接受V-V 或V-A ECMO 治療同時(shí)給予低劑量肝素治療(期間常中斷抗凝治療)后,獲得了69%的極好生存率。 最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了兩組ECMO 患者接受兩種不同 APTT 靶點(diǎn)(50 ~70 s vs. <45 s) 普通肝素抗凝的患者[16],其結(jié)果提示兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率、輸血需求或血栓并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異,與本研究的結(jié)論一致。 同時(shí),有越來越多的未使用或使用少量肝素的案例報(bào)道[17-18]。
出血和血栓形成是ECMO 最常見且最重要的并發(fā)癥。 已有文獻(xiàn)報(bào)道,約27%~60%的成年患者接受ECMO 治療過程中發(fā)生各種出血[19]。 各研究報(bào)道的出血發(fā)生率相差顯著可能與出血的定義不同有關(guān)。出血是導(dǎo)致不良預(yù)后的重要因素,以ECMO 插管部位或手術(shù)切口較常見,也可出現(xiàn)身體其他部位出血,如消化道、肺、腹膜后、心包等部位。 本研究中最主要的出血來源于手術(shù)部位出血、其次為ECMO 插管點(diǎn)及消化道出血,這與之前的研究一致[2],相比于高強(qiáng)度組,低強(qiáng)度組出血并發(fā)癥有減少的趨勢(shì)(37%vs. 45%,P=0.352),這與之前的報(bào)道結(jié)果相似[10],可能需要更大規(guī)模的研究來得出不同抗凝強(qiáng)度間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 出血的原因可能與凝血功能異常、抗凝過度、ECMO 運(yùn)行中凝血因子和血小板消耗減少、血小板功能降低、肝素誘導(dǎo)的血小板減少等有關(guān)[20-22]。 一項(xiàng)對(duì)成人 ECMO 出血事件危險(xiǎn)因素預(yù)測研究提示,出血前較高的APTT 是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示更好地控制APTT(通過更好地控制凝血功能或抗凝)可能改善患者的預(yù)后[2]。 因此在ECMO 前評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)體化肝素治療、精細(xì)化抗凝管理、密切監(jiān)測凝血功能是有效的預(yù)防出血措施。 ECMO 患者也有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn),其尸檢的發(fā)生率遠(yuǎn)高于臨床[23],部分原因是血液與人工膜和 ECMO 回路接觸,導(dǎo)致凝血激活[24]。 Cheng 等[19]對(duì)1 866 例成人V-A ECMO 應(yīng)用的報(bào)道中提示,動(dòng)脈血栓的發(fā)生率為4.2%~19%,靜脈血栓的發(fā)生率為1.1%~17%,心內(nèi)血栓的發(fā)生率為 0.8%~6.3%。本研究中總共發(fā)生20 例(18%)血栓事件,其中最常見的為深靜脈血栓形成(59%)。 應(yīng)用低強(qiáng)度抗凝策略,理論上存在增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn),但本研究結(jié)果提示,低抗凝組患者的血栓發(fā)生率與傳統(tǒng)抗凝組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 目前廣泛采用肝素抗凝預(yù)防血栓形成,肝素涂抹管路技術(shù)、生物相容性管路及離心泵的使用可以減少血栓的發(fā)生,但仍無法避免血栓形成[25]。 有效的抗凝是預(yù)防血栓形成的必要條件,但目前還沒有普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)用于V-A ECMO 患者。大多數(shù)中心傾向于將 APTT 水平提高 1.5 ~ 2 倍[26],但其他指南由于出血的風(fēng)險(xiǎn)建議預(yù)防性抗凝[27]。合理的抗凝方案及抗凝監(jiān)測可能有助于減少出血與血栓的發(fā)生,但目前為止沒有一個(gè)公認(rèn)的方案。 本中心的經(jīng)驗(yàn)是聯(lián)合多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測抗凝,維持APTT 目標(biāo)值40~50 s,對(duì)于有出血傾向的患者這一值可以更低。
神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在成人V-A ECMO 中比較常見,發(fā)生率約為 9.9% ~ 17.7%[18],且與死亡率正相關(guān)[28]。 在本研究中,兩組患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但出現(xiàn)并發(fā)癥者均有較高的死亡率(89%),故應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視,盡早預(yù)防及干預(yù)。 腎功能損傷同樣是ECMO 的常見并發(fā)癥,其發(fā)生率約為 35.5% ~ 74.0%[19],機(jī)制可能與患者原發(fā)病、ECMO 運(yùn)行中的溶血相關(guān)。 急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)的發(fā)生與進(jìn)展可導(dǎo)致接受ECMO 治療的患者住院期間死亡率增加[29]。 故在危重患者中成功預(yù)防ARF 仍然具有挑戰(zhàn)性,持續(xù)腎臟替代治療是首選的治療方式。 對(duì)于遠(yuǎn)端肢體缺血而言,低強(qiáng)度組與傳統(tǒng)抗凝組患者遠(yuǎn)端肢體缺血發(fā)生率分別為 13%和 17%(P>0.05),與之前報(bào)道相似[19]。 放置遠(yuǎn)端肢體灌注管是較為有效的預(yù)防手段。 感染的發(fā)生與患者基礎(chǔ)疾病、手術(shù)方式及ECMO轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)長以及侵入性的操作有關(guān)。 有研究表明,VA ECMO 模式下更容易發(fā)生感染[30]。 本研究中總的感染發(fā)生率為28%,兩個(gè)抗凝組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 本中心的經(jīng)驗(yàn)是對(duì)于懷疑有感染的患者盡可能早的行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)明確病原菌,在藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)下使用抗生素。 不建議為預(yù)防感染做監(jiān)測培養(yǎng),因?yàn)槿狈χС制涫褂玫淖C據(jù),而且不太可能具有成本效益[31]
盡管本研究提示應(yīng)用低強(qiáng)度抗凝策略并未減少接受V-A ECMO 患者并發(fā)癥的發(fā)生率,但并不意味著該策略不具有臨床意義,原因有二。 其一,低強(qiáng)度抗凝與高強(qiáng)度抗凝策略屬于天平兩端,對(duì)應(yīng)著血栓-出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡,低強(qiáng)度抗凝在出血和血栓發(fā)生事件上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但其出血發(fā)生率有減少趨勢(shì),這屬于潛在獲益;其二,低強(qiáng)度抗凝的最佳參數(shù)范圍尚不明確(本中心目前的抗凝策略為ACT 140 ~180 s、APTT 40~50 s),故本研究僅能提示在成人V-A EC?MO 低強(qiáng)度抗凝的策略下,未能改善并發(fā)癥的發(fā)生情況,同時(shí)從側(cè)面亦提示該策略的應(yīng)用相對(duì)安全。
ECMO 的抗凝策略一直以來是國內(nèi)外臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。 低強(qiáng)度抗凝目前作為一種嘗試減少出血相關(guān)并發(fā)癥的策略逐漸被應(yīng)用于臨床。 本研究提示采用低抗凝方案或系統(tǒng)性抗凝方案在接受V-A ECMO 治療的患者中,出血、血栓、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、腎功能損傷、感染以及遠(yuǎn)端肢體缺血發(fā)生率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 提示低強(qiáng)度抗凝方案在V-A ECMO應(yīng)用上,可能是一種安全可靠的抗凝策略。 更為精準(zhǔn)、獲益更高的低強(qiáng)度抗凝策略尚待進(jìn)一步研究。