邢麗

作者單位：150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)一科

別嘌醇可以導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，包括斑疹(maculopapular eruption，MPE)、超敏綜合征(hypersensitivity syndrome,HSS)、Stevens-Johnson綜合征(Stevens- Johnson syndrome,SJS)及中毒性表皮壞死松解(toxic epidermal necrolysis,TEN)等。研究顯示，如果病人發(fā)生SJS及TEN,其死亡率可高達(dá)10%～40%[1]。我們通過分析我院收治的1例患有多種基礎(chǔ)疾病病人應(yīng)用別嘌醇導(dǎo)致SJS引發(fā)急性腎損傷的病例，并綜合分析多篇文獻(xiàn)，以進(jìn)一步引起臨床醫(yī)師對(duì)此藥不良反應(yīng)的重視。

1 病例資料

病人男，68歲，因“尿酸、肌酐增高1個(gè)月，呼吸困難20 d”入院。病人1個(gè)月前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查結(jié)果示肌酐150μmol/L，尿酸增高(具體值不詳)。20 d前自覺呼吸困難，但夜間可平臥，無咳痰、發(fā)熱，15 d前自行口服別嘌醇50 mg每日1次，口服10 d后自覺皮膚瘙癢，遂停藥，此后全身出現(xiàn)皮疹及破潰，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“藥疹”，自行靜點(diǎn)抗病毒藥物及脫敏藥物(具體不詳)，自覺癥狀較前好轉(zhuǎn)，10 d前自覺呼吸困難較前加重，尿量較前減少(具體不詳)，2 d前為求診治來我院，檢查發(fā)現(xiàn)腎功明顯異常，肌酐為616.7μmol/L，急診于2020-05-29以“腎功能不全”收入腎內(nèi)科。

既往史：風(fēng)濕性心臟病、房顫病史18年，先后于17年前及9年前行二尖瓣機(jī)械瓣置換及生物瓣置換術(shù)，現(xiàn)口服利伐沙班10 mg每日1次，可達(dá)龍0.2 g每日2次，地高辛0.25 mg隔日1次，蘇麥卡15 mg每日1次；糖尿病17年，現(xiàn)應(yīng)用優(yōu)泌樂早16 U、中14 U、晚18 U皮下注射，長秀霖18 U睡前皮下注射，未定期監(jiān)測(cè)血糖；高血壓病9年，現(xiàn)口服可力洛8 mg每日1次，血壓維持在(130～140 )mmHg /(60～70) mmHg，慢性腎臟病病史7年，未系統(tǒng)診治。有頭孢類藥物過敏史。

查體：一般狀態(tài)欠佳，由輪椅推入病房，神志清楚，血壓117/57 mmHg，脈搏96次/min，慢性病容，顏面眼瞼無水腫，輕度貧血外觀，結(jié)膜甲床略蒼白，上下唇可見皮膚破潰結(jié)痂，紗布覆蓋，口腔內(nèi)可見破潰結(jié)痂；咽部無充血，扁桃體無腫大，胸部可見手術(shù)瘢痕;雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心律絕對(duì)不齊，心尖區(qū)可聞及收縮期雜音；腹部平坦，無手術(shù)瘢痕，胃區(qū)輕壓痛，余全腹部無壓痛及反跳痛;雙下肢輕度可凹陷性水腫，軀干部位密集分布米粒大小暗紅褐色斑，四肢部位可見米粒至豆粒大小暗紫紅色瘀點(diǎn)、瘀斑，壓之不褪色(圖1)。

圖1 病人四肢及軀干皮損表現(xiàn)

輔助檢查：病人自2013年開始間斷多次于我院門診定期檢查，肌酐值波動(dòng)于110～210μmol/L左右，較為穩(wěn)定，2020年5月30日達(dá)最高789μmol/L。心臟彩超結(jié)果顯示二尖瓣生物瓣置換術(shù)后，左房增大，右室飽滿，左室壁高值，三尖瓣返流中量，肺動(dòng)脈高壓，左心功能減低。嗜酸性粒細(xì)胞入院時(shí)為5.1×109/L,住院后經(jīng)積極血液凈化及抗過敏治療后嗜酸性粒細(xì)胞水平逐漸緩慢下降，2020年6月8日降至正常值(0.2×109/L)?？雇达L(fēng)藥相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果顯示：病人攜帶1個(gè)HLA-B*5801等位基因，檢測(cè)位點(diǎn)為rs9262570(*5801)。

治療經(jīng)過：病人分別于2020-05-31、2020-06-03及2020-06-07間斷行持續(xù)性血液透析治療，并給予積極抗炎、抗過敏、糾正電解質(zhì)紊亂、對(duì)癥治療，在治療期間尿量仍很少，24 h尿量為0～100 mL。2020-06-09突然出現(xiàn)心跳驟停，立即給予持續(xù)胸外心臟按壓、氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，腎上腺素靜推，過程中出現(xiàn)室顫，給予電除顫，恢復(fù)自主心律，向病人家屬交待病情，家屬拒絕繼續(xù)治療，出院。

2 討論

別嘌醇作為次黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上廣泛用于高尿酸血癥、痛風(fēng)的治療，最常見不良反應(yīng)為皮疹，從MPE到嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，甚至包括HSS、SJS和TEN，腎功能不全者更易發(fā)生，病情輕重亦與腎功能損害的程度密切相關(guān)[2-3]。別嘌醇所致藥疹具有潛伏期長、皮損反應(yīng)重、病程遷延反復(fù)的特點(diǎn)，而導(dǎo)致急性腎功能衰竭較為少見，考慮與藥物所致的急性間質(zhì)性腎炎有關(guān)[4]。周乃慧等[5]回顧性分析了別嘌醇藥疹的臨床特征及預(yù)后因素，結(jié)果顯示：死亡率高達(dá)12.5%，估算腎小球?yàn)V過率及既往有無藥物過敏史是別嘌醇藥疹發(fā)生死亡的主要危險(xiǎn)因素。本案例病人既往即存在慢性腎臟病病史，且病人存在頭孢類藥物過敏史，基礎(chǔ)疾病繁多(高血壓、糖尿病、風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣置換、高尿酸血癥、房顫)，這些都是病人發(fā)生藥疹預(yù)后不良的因素。

目前研究顯示,中國大陸漢族人群別嘌醇重癥藥疹(SJS和TEN)與HLA-B*5801等位基因有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)性，而別嘌醇引起的斑丘疹型藥疹與HLA-B*5801的關(guān)聯(lián)性不大[1]。在本案例中我們完善了抗痛風(fēng)藥物基因檢測(cè)，結(jié)果顯示該病人HLA-B*5801等位基因陽性，發(fā)生重型藥疹的風(fēng)險(xiǎn)極大，建議避免應(yīng)用。中國大陸漢族人群HLA-B*5801的攜帶率較高(SJS和TEN病人可達(dá)100%)，與別嘌醇嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)性[1，6]，建議漢族病人服用別嘌醇之前檢測(cè)HLA-B*5801基因以預(yù)測(cè)發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。從本案例來看，病人既往存在腎功能損傷、藥物過敏、多種嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，應(yīng)用別嘌醇一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的藥疹，死亡率極高，在擬應(yīng)用別嘌醇治療高尿酸血癥之前應(yīng)該考慮行基因檢測(cè)，或換用其他降尿酸藥物，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。在基層醫(yī)院、社區(qū)工作的醫(yī)護(hù)人員亦應(yīng)提高對(duì)別嘌醇不良反應(yīng)發(fā)生的高度警覺，特別是既往即存在腎功能損傷的老年病人，應(yīng)用該藥之前應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估。