袁夢(mèng)雅，洪波，張微，柳安，王靜華，劉園園，嚴(yán)峰，王濤*

阿爾茨海默病(Al zheimer's disease，AD)是一種嚴(yán)重威脅老年人健康的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆中最常見的類型[1]。隨著人口老齡化，AD正在成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2]。世界阿爾茨海默病報(bào)告[3]顯示，2018年全球約有5000萬癡呆患者，約每3 s新增1例，到2030年患病人數(shù)將增至約8200萬，由AD所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療護(hù)理負(fù)擔(dān)越來越沉重。目前為止，AD并沒有有效的治愈手段。因此，早期預(yù)防、早期診斷和早期治療AD尤為關(guān)鍵。輕度認(rèn)知功能損害(mil d cognitive impairment，MCI)是一種介于衰老和癡呆之間的狀態(tài)，特征是認(rèn)知功能存在損害，但是日常生活功能基本完好[4]。以記憶損害為主要表現(xiàn)的遺忘型輕度認(rèn)知損害(amnestic MCI，aMCI)在5～10年內(nèi)有60.5 %～100%的概率會(huì)進(jìn)展為AD[5]，通常被視為AD的前驅(qū)期。aMCI是能夠?qū)D進(jìn)行臨床早期診斷、早期干預(yù)的最佳階段。在出現(xiàn)aMCI認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)之前，大腦的表觀特征已開始發(fā)生退行性變化，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能尚且正常的老年人相關(guān)腦區(qū)特征性改變的相關(guān)因素在AD早期診治方面具有更大的意義。

越來越多的證據(jù)表明，睡眠問題和MCI或AD之間存在雙向關(guān)系[6-7]。睡眠不足會(huì)促進(jìn)腦淀粉樣β蛋白的沉積[8]，影響腦皮質(zhì)的體積[9-10]，繼而引起較早的認(rèn)知能力下降。中老年失眠患者3年后發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是正常對(duì)照的2倍以上[11]。睡眠異常不僅是AD和MCI患病的危險(xiǎn)因素，還是AD和MCI的臨床癥狀的表現(xiàn)，超過60%的MCI和AD患者至少伴隨某種睡眠障礙，其中失眠最為常見[12]。老年人睡眠時(shí)間可能是影響AD病理過程中大腦表征改變的重要因素。有薈萃分析表明[13]，在MCI患者中，海馬、杏仁核、丘腦以及內(nèi)嗅皮質(zhì)發(fā)生明顯的萎縮。另有研究表明[14]，在MCI患者中，顳葉內(nèi)側(cè)、頂葉、尾狀核也有改變。本研究根據(jù)既往研究結(jié)果確定海馬、杏仁核、內(nèi)嗅皮質(zhì)、頂上小葉、丘腦、尾狀核為認(rèn)知功能關(guān)鍵腦區(qū)，并將以上腦區(qū)作為本研究的ROI腦區(qū)。

本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，探索尚在認(rèn)知正常階段的老年人，睡眠時(shí)間和關(guān)鍵認(rèn)知功能腦區(qū)體積是否具有相關(guān)性，并提出假設(shè)：睡眠時(shí)間可能與早期MCI的大腦結(jié)構(gòu)病理性改變相關(guān)。早期識(shí)別大腦表征的改變，在癥狀出現(xiàn)之前，調(diào)節(jié)睡眠時(shí)間，可能對(duì)減緩MCI的發(fā)生發(fā)展有重要意義。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究共納入118例于2011年5月至2012年5月參與中國(guó)縱向老齡化隊(duì)列研究(CLAS，Cl inical Tr ial s.gov，標(biāo)識(shí)符：NCT03672448)的上海市社區(qū)老年人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲，性別不限；②受試者為小學(xué)及以上文化程度，有能力完成方案規(guī)定的認(rèn)知能力測(cè)定和其他測(cè)試；③無記憶減退；④不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤臨床癡呆評(píng)定量表(Cl inical Dement ia Rr at ing Scal e，CDR)評(píng) 估 為0分；⑥簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(Mini-Ment al St at us Examinat ion，MMSE)總分為26～30分；⑦哈金斯基缺血量表總分≤4分；漢密爾頓抑郁量表/17項(xiàng)版總分≤10分；⑧神經(jīng)系統(tǒng)檢查沒有明顯體征。

本研究經(jīng)上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2012-19)，并獲得所有受試者或其法定監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集

所有的受試者都經(jīng)過了嚴(yán)格的篩選，包括人口學(xué)資料的采集(年齡、性別、受教育年數(shù))，病史的采集，體格檢查和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)以及MRI的數(shù)據(jù)采集。睡眠時(shí)間由受試者自我報(bào)告，回憶老年階段(＞60歲)平均每天夜間的睡眠時(shí)間。專業(yè)的神經(jīng)心理評(píng)估員進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估，通過MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Mont r eal Cognit ive Assessment，MoCA)評(píng)估受試者的認(rèn)知功能。精神科主治醫(yī)生進(jìn)行臨床訪談，并評(píng)定CDR、老年抑郁量表(Geriatric Depression Scal e，GDS)、焦慮自評(píng)量表(Sel f-Rating Anxiety Scal e，SAS)，結(jié)合病史和體格檢查進(jìn)行診斷，排除焦慮和抑郁障礙。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集與處理

MRI掃描地點(diǎn)：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心。MRI掃描設(shè)備、序列：采用Siemens 3.0 T Verio MR掃描儀及32CH頭部線圈，在受試者仰臥位狀態(tài)下使用三維磁化快速準(zhǔn)備回波序列(t hr ee-dimensional magnet izat ion-pr epar ed r apid gr adient-echo，3D MPRAGE)采集3D T1加權(quán)圖像。參數(shù)為TE/TR=3.5/2530 ms，視野256 mm×256 mm，層厚1.3 mm，間距1 mm，層數(shù)176，矩陣256×176。

在ubant u 16.0 4系統(tǒng)中，使用Fr eesurf er 6.0 軟件(ht tp：//sur f er.nmr.mgh.har var d.edu/)對(duì)原始3D結(jié)構(gòu)像進(jìn)行數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換、皮層表面的重建，根據(jù)Desikan-Kil l iany模板進(jìn)行腦區(qū)分割，最后計(jì)算ROI的體積和估計(jì)顱內(nèi)總體積(est imat ed t ot al int racr anial vol ume，eTIV)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

已有研究證明，睡眠時(shí)間和認(rèn)知功能呈倒U型關(guān)系，睡眠7 h可能為最佳[8]。據(jù)此將受試者分為短睡眠組(n=46，睡眠時(shí)間＜7 h)和長(zhǎng)睡眠時(shí)間組(n=72，睡眠時(shí)間≥7 h)。采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。在兩組內(nèi)分別對(duì)不同的ROI和睡眠時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性分析，并校正年齡、性別、受教育年數(shù)和eTIV對(duì)ROI體積的影響。為了平衡Ⅱ類錯(cuò)誤和統(tǒng)計(jì)效力，用R軟件對(duì)多個(gè)ROI體積和睡眠時(shí)間相關(guān)性分析的結(jié)果進(jìn)行了FDR校正。當(dāng)P＜0.0 5，校正P＜0.1 時(shí)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有顯著性。

2 結(jié)果

睡眠時(shí)間＜7 h組的年齡為(69.2 6±6.6 4)歲，男23例，受教育年限為(9.4 0±3.3 8)年，MMSE分值為27.8 0±1.8 3，MoCA分值24.4 2±4.1 1；睡眠時(shí)間≥7 h組的年齡為(68.1 9±6.6 3)歲，男45例，受教育年限為(10.3 6±3.5 2)年，MMSE分值為28.2 6±1.7 3，MoCA分值25.3 2±3.4 8。分別在短睡眠時(shí)間組和長(zhǎng)時(shí)間睡眠時(shí)間組對(duì)睡眠時(shí)間和eTIV進(jìn)行相關(guān)性分析，校正了年齡、性別和受教育年數(shù)的影響；另對(duì)睡眠時(shí)間和左右兩側(cè)海馬、杏仁核、內(nèi)嗅、頂上小葉、丘腦、尾狀核進(jìn)行相關(guān)性分析，校正了年齡、性別、受教育年數(shù)和eTIV因素的影響。結(jié)果顯示，睡眠時(shí)間和eTIV在短睡眠時(shí)間組(1 434 203.5 2±143 443.5 5，P=0.2 89)和長(zhǎng)睡眠時(shí)間組(1 472 578.7 6±133 729.6 9，P=0.5 36)均不具有顯著相關(guān)性。在短睡眠時(shí)間組，睡眠時(shí) 間 和 左 側(cè) 丘 腦(r=0.4 45，P=0.0 30)、尾 狀 核(r=0.3 71，P=0.0 48)以及右側(cè)海馬(r=0.3 34，P=0.0 76)、杏仁核(r=0.4 45，P=0.0 30)、丘腦(r=0.3 71，P=0.0 48)、尾狀核(r=0.4 14，P=0.0 36)體積呈顯著正相關(guān)(圖1)；睡眠時(shí)間和其余的ROI體積不具有顯著相關(guān)性。在長(zhǎng)睡眠時(shí)間組，睡眠時(shí)間和ROI體積不具有顯著相關(guān)性(表1)。

圖1 與睡眠時(shí)間顯著相關(guān)的ROI示例圖Fig.1 ROIs related to sleep duration.

表1 睡眠時(shí)間和ROIs的相關(guān)性分析Tab.1 Correlation analysis of sleep duration and ROIs

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知功能正常老年人睡眠時(shí)間≥7 h組，睡眠時(shí)間和關(guān)鍵認(rèn)知功能腦區(qū)不具有顯著相關(guān)性。在睡眠時(shí)間＜7 h組，睡眠時(shí)間和大多數(shù)關(guān)鍵認(rèn)知功能腦區(qū)皆呈顯著正相關(guān)，包括右側(cè)海馬、右側(cè)杏仁核、雙側(cè)丘腦及雙側(cè)尾狀核，既往有研究[15]發(fā)現(xiàn)睡眠障礙的患者具有與aMCI患者大腦類似的萎縮模式，與本研究結(jié)果一致。

3.1 海馬、杏仁核、丘腦及尾狀核與睡眠、認(rèn)知的關(guān)系

海馬結(jié)構(gòu)是情緒、記憶、認(rèn)知等基本腦功能的中樞區(qū)域。海馬結(jié)構(gòu)的萎縮是AD的生物學(xué)標(biāo)志物，也是MCI特征性的病理性改變[16]。本研究發(fā)現(xiàn)在短睡眠時(shí)間的老年人群中，睡眠時(shí)間和右側(cè)海馬體積呈顯著正相關(guān)。既往也有研究顯示失眠患者的雙側(cè)海馬體積相比于擁有良好睡眠的人群而言明顯減少[17-18]，與本研究結(jié)果一致。睡眠對(duì)海馬依賴性記憶的鞏固起到支持作用，另有新研究發(fā)現(xiàn)非海馬依賴性記憶也與睡眠期間海馬依賴性機(jī)制的激活有關(guān)[19]。這可能是睡眠影響MCI患病率進(jìn)而發(fā)展成AD的機(jī)制之一。雖然也有研究發(fā)現(xiàn)青年失眠患者的腦功能和腦形態(tài)在宏觀上和良好睡眠的人群并沒有差異[20]，但這可能與失眠患者的睡眠時(shí)間缺乏程度不同、涉及到的人群年齡階段不同有關(guān)。此外，本研究顯示相關(guān)性僅出現(xiàn)在右側(cè)海馬，可能與左右兩側(cè)功能差異有關(guān)[21]，在AD病理過程中，海馬萎縮具有不對(duì)稱性，結(jié)合本研究結(jié)果說明右側(cè)海馬對(duì)睡眠時(shí)間更為敏感，可能在AD病理過程中更早發(fā)生變化。

杏仁核由多個(gè)核團(tuán)組成，與記憶、情緒、認(rèn)知和學(xué)習(xí)等重要功能有關(guān)，是MCI和AD病理發(fā)展過程中的重要腦區(qū)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)在短睡眠的老年人群中，睡眠時(shí)間和右側(cè)杏仁核體積呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者的杏仁核萎縮呈局部性，右側(cè)杏仁核的偏心性和失眠的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[23]，與本研究結(jié)果一致。杏仁核可以調(diào)節(jié)非快動(dòng)眼睡眠，并且其中央核與腦干中的快動(dòng)眼睡眠調(diào)節(jié)區(qū)域密切相關(guān)，在快動(dòng)眼睡眠的調(diào)節(jié)中也起到關(guān)鍵作用[24]。在失眠患者中，可出現(xiàn)杏仁核的活動(dòng)異常[25]，抑制海馬皮層結(jié)構(gòu)中c AMP級(jí)聯(lián)激活，進(jìn)而抑制記憶的形成[26]。這可能是睡眠時(shí)間不足影響認(rèn)知功能的機(jī)制之一。另有研究發(fā)現(xiàn)[27]，主觀認(rèn)知下降的中國(guó)社區(qū)老年人杏仁核萎縮存在不對(duì)稱性，右側(cè)萎縮較為顯著。結(jié)合本研究的發(fā)現(xiàn)，暗示了右側(cè)杏仁核體積可能和AD的病理學(xué)進(jìn)展關(guān)系更為密切。

丘腦與覺醒維持密切相關(guān)，多個(gè)丘腦核團(tuán)和相關(guān)環(huán)路均參與了覺醒調(diào)控。丘腦能整合覺醒睡眠相關(guān)信息，通過不同的腦區(qū)和功能特異性的方式調(diào)節(jié)覺醒睡眠行為的不同方面，比如覺醒量，誘發(fā)睡眠向覺醒轉(zhuǎn)換，調(diào)控與睡眠相關(guān)的節(jié)律震蕩活動(dòng)、睡眠穩(wěn)態(tài)活動(dòng)、調(diào)控睡眠期間感覺信息的傳導(dǎo)，產(chǎn)生促眠信號(hào)等[28-29]。本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)的丘腦體積在短睡眠時(shí)間組中，與睡眠時(shí)間呈顯著性正相關(guān)。既往研究[30]發(fā)現(xiàn)，在失眠患者中出現(xiàn)丘腦體積的減小和功能的改變，與本研究一致。而在AD患者中可以觀察到下丘腦視交叉上核的改變以及晝夜節(jié)律時(shí)間鐘的表達(dá)被破壞，臨床前期AD受試者的靜息活動(dòng)節(jié)律破壞也與丘腦有關(guān)[31]。目前，是丘腦的變化引起了睡眠時(shí)間的變化，進(jìn)而影響了AD的神經(jīng)病理發(fā)展，或是AD的早期的睡眠問題引起了丘腦改變，亦或是雙向相互作用，仍有待于進(jìn)一步闡明。

尾狀核作為基底神經(jīng)節(jié)紋狀體的一部分，涉及到許多功能的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，包括學(xué)習(xí)和記憶、獎(jiǎng)勵(lì)加工、感覺加工、動(dòng)機(jī)和皮質(zhì)興奮性的調(diào)節(jié)[32]。在本研究中，雙側(cè)的尾狀核體積在短睡眠時(shí)間組中，與睡眠時(shí)間呈顯著性正相關(guān)。有動(dòng)物研究表明，尾狀核可以調(diào)節(jié)睡眠，該區(qū)域的病變顯著影響快動(dòng)眼睡眠[33]。有薈萃分析顯示，睡眠不足會(huì)影響情景記憶、工作記憶、問題解決等認(rèn)知領(lǐng)域[34]，而尾狀核是支持上述認(rèn)知領(lǐng)域神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)[35]。在AD的臨床前期和臨床階段，尾狀核和基底神經(jīng)節(jié)的其他部分均出現(xiàn)萎縮[36]，也有少數(shù)研究報(bào)告了AD患者的尾狀核體積增加，這可能是由于海馬和尾狀核參與不同類型的學(xué)習(xí)記憶，在AD進(jìn)展過程中，海馬逐漸萎縮，尾狀核受到更多的刺激，導(dǎo)致海馬體積和尾狀核體積之間呈負(fù)相關(guān)[37]。總體而言，尾狀核的體積變化在睡眠問題和認(rèn)知領(lǐng)域的發(fā)展變化是相一致的，而三者之間的互相作用以及作用大小需要進(jìn)行下一步研究。

3.2 本研究的局限性

本研究通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)了在認(rèn)知功能正常的短睡眠老年人中，睡眠時(shí)間和關(guān)鍵認(rèn)知功能腦區(qū)，海馬、杏仁核、丘腦及尾狀核體積呈顯著正相關(guān)，討論了可能存在的機(jī)制，但作為一項(xiàng)橫斷面研究，無法得出因果關(guān)系，后續(xù)的結(jié)論仍有待于進(jìn)一步研究。本研究存在其他局限性，比如樣本量過少；收集的是主觀睡眠時(shí)間，可能存在誤差影響結(jié)果。作為探索性分析，本研究參考以往文獻(xiàn)采用了0.1 作為FDR的閾值，這可能增加結(jié)果中Ⅱ型錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)，但在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)盡可能選擇了具有針對(duì)性的ROI來減輕該風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，睡眠問題作為AD神經(jīng)病理學(xué)的新型機(jī)制，新的干預(yù)重點(diǎn)值得更多人的關(guān)注。在認(rèn)知正常的短睡眠時(shí)間老年人中，睡眠時(shí)間和多個(gè)認(rèn)知功能腦區(qū)的體積呈正相關(guān)。本研究結(jié)果提示，調(diào)整老年人的睡眠時(shí)間，解決睡眠問題，提高睡眠質(zhì)量，可能有助于減少相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)退行性改變。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。