畢含鑫 陳雨欣 趙 新 時永全,2#

西安醫(yī)學(xué)院1(710021) 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科2

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是一種全球流行的感染性疾病，約44億人口存在Hp感染[1]。我國Hp感染率高達(dá)約49.6%[2]。Hp感染與多種胃腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌等，根除Hp是防治上述疾病的重要手段。

傳統(tǒng)基于克拉霉素的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已降至80%以下[3]。Hp根除療效的不斷降低主要受抗菌藥物耐藥性、CYP2C19基因多態(tài)性、患者依從性等多方面因素的影響。為此，國內(nèi)外共識均推薦臨床上治療成年人Hp感染時，將鉍劑四聯(lián)療法和非鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案[3-4]。但這些方案也有不足之處，一方面，因其復(fù)雜的用藥方案、高昂的成本以及不良反應(yīng)的增加使患者依從性降低。另一方面，多種抗菌藥物的使用可能會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性進(jìn)一步加劇，Hp根除率在未來仍面臨下降的風(fēng)險。因此，探索其他能有效根除Hp的替代方案十分必要。

在上述因素的影響下，增加藥物的使用劑量和頻率而非增加藥物種類已成為近年根除Hp的重要研究方向之一。本文就目前研究和應(yīng)用較廣泛的質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)聯(lián)合阿莫西林的高劑量雙聯(lián)療法(high-dose dual therapy, HDDT)在根除Hp感染中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、HDDT的發(fā)展歷史

早在30余年前，Unge等[5]首次報道使用阿莫西林+PPIs的聯(lián)合用藥根除Hp感染。其后這一雙聯(lián)方案受到廣泛關(guān)注，但各研究結(jié)果不一。一項隨機(jī)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，阿莫西林(1 g bid)聯(lián)合奧美拉唑(20 g bid)14 d雙聯(lián)方案的療效不如以克拉霉素或甲硝唑為基礎(chǔ)的7 d三聯(lián)療法(分別為55%、93%和86%)[6]。說明常規(guī)劑量阿莫西林聯(lián)合PPIs雙聯(lián)方案的根除率不夠理想。

增加雙聯(lián)方案中一種藥物如阿莫西林或PPIs的劑量和頻率，雖可在一定程度上提高根除率，但仍未達(dá)到可接受的療效。一項研究[7]將阿莫西林劑量提高至1 g tid，聯(lián)合奧美拉唑20 mg bid，其根除率僅為50%。另一項研究[8]對163例Hp感染者給予阿莫西林1 g tid，分別聯(lián)合奧美拉唑20 mg qd、20 mg bid、40 mg bid和60 mg bid，結(jié)果顯示根除率分別為45%、56.4%、65.8%、82.5%，且根除療效與奧美拉唑劑量呈顯著正相關(guān)，但均未達(dá)到臨床滿意。

隨后大量研究對同時增加阿莫西林和PPIs使用劑量和頻率的HDDT進(jìn)行了大量探討。一項包含3 818例Hp感染者的15項隨機(jī)對照試驗的meta分析顯示，無論是初次治療還是補(bǔ)救治療，HDDT與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)、鉍劑四聯(lián)和非鉍劑四聯(lián)等方案的Hp根除療效相當(dāng)(RR=1.00，95% CI: 0.96～1.05，P=0.870)，且不良反應(yīng)更少(RR=0.48，95% CI: 0.37～0.64，P<0.001)[9]。近期一項納入41項研究、包含14 119例患者的meta分析結(jié)果表明，在亞洲人群的敏感性分析中，基于概率的排名結(jié)果顯示，14 d HDDT根除率最高，且安全性和依從性良好，是最佳的一線治療方案[10]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，HDDT的根除療效相當(dāng)于甚至優(yōu)于目前指南推薦的一線方案或補(bǔ)救方案，且不良反應(yīng)少，為臨床根除Hp感染提供了新的選擇。然而目前對HDDT中PPIs、阿莫西林劑量和頻率的最佳組合尚未取得統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

二、HDDT的殺菌機(jī)制

1. 選擇阿莫西林及其劑量和頻率的依據(jù)：抗菌藥物耐藥性的不斷提高是導(dǎo)致Hp根除率降低的主要原因。一項包含世界衛(wèi)生組織絕大多數(shù)地區(qū)共178項研究的大型meta分析結(jié)果顯示，Hp對常用抗菌藥物的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥率均高于15%，包括克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑等[11]。近十年來全球克拉霉素的耐藥率大幅上升，我國高達(dá)50%，土耳其約40%，日本和意大利約30%，瑞典約15%，美國約32.3%[12]。而包括中國在內(nèi)的世界上大多數(shù)國家中，Hp對阿莫西林的耐藥率仍低于5%，且隨時間趨于穩(wěn)定[3]。阿莫西林原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥發(fā)生率均較低，主要是由于其產(chǎn)生較為明顯的耐藥性需青霉素結(jié)合蛋白相關(guān)基因中的多個位點同時發(fā)生突變，而這種可能性較小[13]。

藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，阿莫西林根除Hp具有時間依賴性，且與胃內(nèi)pH值密切相關(guān)。阿莫西林在口服后能被迅速吸收至血漿中，6～8 h后經(jīng)尿液排泄，血藥濃度處于最低抑菌濃度以上的持續(xù)時間決定著其根除效能[14]，增加阿莫西林劑量和頻率可更好地發(fā)揮殺菌作用。有研究[15]表明，阿莫西林給藥頻率從0.75 g bid增至0.5 g tid或0.5 g qid可提高根除率，且不增加不良事件的發(fā)生率；而后兩組之間的根除率無明顯差異。因此，選擇阿莫西林作為HDDT中的抗菌藥物，每日給藥3～4次，可更好地發(fā)揮抗菌作用。

2. 選擇PPIs及其劑量和頻率的依據(jù)：Hp可在pH值4～8的環(huán)境下存活。胃內(nèi)pH<6時，Hp發(fā)生球形變而產(chǎn)生耐藥性；而當(dāng)pH>6時，處于繁殖狀態(tài)下的Hp才對抗菌藥物敏感，同時胃內(nèi)較高的pH環(huán)境可提高阿莫西林的生物利用度[16]。此外，PPIs對胃酸的抑制作用受到CYP2C19基因多態(tài)性的影響，相應(yīng)的基因位點突變會造成快代謝(RM)、中代謝(IM)和慢代謝(PM)三種不同代謝類型。但不同代謝基因型與PPIs抑酸作用的關(guān)系存在爭議。研究表明，一代PPIs(包括奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑)的抑酸效果明顯受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[17]，而二代PPIs(包括雷貝拉唑和艾司奧美拉唑)抑酸效果受到的影響較小。有研究發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑主要經(jīng)非酶途徑代謝，CYP2C19基因多態(tài)性對其抑酸作用無明顯影響[18]。Sahara等[19]報道，艾司奧美拉唑幾乎不受基因型影響，RM人群中的抑酸效果顯著高于雷貝拉唑、奧美拉唑和蘭索拉唑。

目前CYP2C19基因多態(tài)性對Hp根除率影響的研究結(jié)果也存在差異。一項納入35項研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，一代PPIs的總體根除率為77.6%，而二代PPIs均達(dá)80%以上，其中艾司奧美拉唑為82.3%，雷貝拉唑為80.5%，說明二代PPIs的根除療效更佳[20]。Furuta等[21]發(fā)現(xiàn)，在14 d阿莫西林0.5 g qid聯(lián)合奧美拉唑20 mg qd雙聯(lián)方案治療下，RM、IM和PM組的Hp根除率分別為28.6%、60%和100%。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，CYP2C19 RM患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療失敗后，使用大劑量奧美拉唑(120 mg/d)聯(lián)合阿莫西林(2.25 g/d)雙聯(lián)治療14 d方案可根除Hp感染。亦有研究表明，使用14 d艾司奧美拉唑40 mg tid[23]或20 mg qid[24]聯(lián)合阿莫西林的HDDT后，其根除率不受基因多態(tài)性的影響。綜上所述，艾司奧美拉唑每天給藥3～4次似乎是目前HDDT中PPIs的最佳選擇。且體外實驗證實艾司奧美拉唑較奧美拉唑具有更強(qiáng)的抗菌活性，這可能有助于根除Hp感染[25]。

3. 治療療程的選擇：有研究發(fā)現(xiàn)，含甲硝唑的四聯(lián)方案給藥7 d以上時，Hp根除療效不受硝基咪唑類藥物耐藥性的影響，即延長療程可在一定程度上提高Hp根除率[26]。目前HDDT的療程多采用14 d，根除效果均較好。Zullo等[27]采用艾司奧美拉唑40 mg tid 聯(lián)合阿莫西林1 g tid的HDDT，療程10 d，結(jié)果顯示Hp根除率為87.5%。一項研究[28]分別給予208例Hp感染者10 d艾司奧美拉唑20 mg qid聯(lián)合阿莫西林0.75 g qid方案和14 d艾司奧美拉唑20 mg tid聯(lián)合阿莫西林1 g tid方案。結(jié)果顯示10 d方案的ITT根除率僅為79.8%，而14 d方案為83.5%。14 d療程的確定是在根除Hp感染的長期過程中，根據(jù)抗菌藥物的應(yīng)用和Hp對抗菌藥物耐藥性不斷進(jìn)化和篩選的結(jié)果。

三、研究方案

目前關(guān)于阿莫西林聯(lián)合PPIs的HDDT根除Hp感染的研究中，大多數(shù)證實了HDDT的療效與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)、四聯(lián)方案相當(dāng)，且不良反應(yīng)更少。但不同研究在PPIs的選擇、兩種藥物劑量、給藥頻率等方面存在一定的差異?，F(xiàn)以阿莫西林不同的給藥方式為依據(jù)作一匯總，具體見表1。

四、展望

現(xiàn)有的臨床研究表明，針對目前抗菌藥物耐藥性增加和根除率不理想的現(xiàn)狀，大劑量阿莫西林聯(lián)合PPIs的HDDT是通過減少藥物種類、增加劑量和頻率來提高Hp根除率的有效嘗試，具有良好的臨床應(yīng)用價值。該療法在一線治療中ITT分析根除率為84.7%～95.3%，PP分析為85%～96.6%，在補(bǔ)救性治療中ITT分析根除率為66.7%～89.3%，PP分析為76.9%～89.3%，相當(dāng)于甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的三聯(lián)或四聯(lián)療法。且用藥方法簡單，安全性、依從性良好，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)無明顯增加，值得進(jìn)一步探索。

但Hu等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，14 d阿莫西林0.75 g qid聯(lián)合雷貝拉唑20 mg qid的雙聯(lián)療法未能取得較高的Hp根除率(ITT和PP分析根除率分別為81.6%、83.5%)，且與鉍劑四聯(lián)方案相比無明顯優(yōu)勢(ITT和PP分析分別為84.3%、86.2%)。Graham等[33]的研究顯示，阿莫西林0.75 g tid聯(lián)合艾司奧美拉唑40 mg tid的14 d HDDT的PP分析根除率僅為74.2%。導(dǎo)致HDDT療效出現(xiàn)爭議的原因是多方面的。首先，可能是由于不同地區(qū)、人群之間抗菌藥物耐藥性以及CYP2C19基因多態(tài)性的差異。目前獲得較理想根除率的HDDT中，阿莫西林的耐藥率均極低甚至為0[31,40]；且CYP2C19基因多態(tài)性存在種族差異，歐美人群中RM型比例遠(yuǎn)高于亞洲人群(70%～75%對30%～40%)[44]。其次，不同研究在PPIs的選擇、給藥劑量和頻率之間也存在較大差異。選擇合適的抑酸劑至關(guān)重要。伏諾拉生是一種新型的鉀離子競爭性酸阻滯劑，與傳統(tǒng)PPIs相比，具有更高效且更長效的優(yōu)勢。其與CYP2C19基因型無明確相關(guān)性，受基因多態(tài)性的影響甚微，目前已在日本被批準(zhǔn)用于Hp感染的一線和二線根除治療。日本一項多中心臨床研究[45]表明，較低劑量的7 d伏諾拉生(20 mg bid)聯(lián)合阿莫西林(0.75 g bid)的雙聯(lián)方案與7 d伏諾拉生為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案(伏諾拉生20 mg bid+阿莫西林0.75 g bid+克拉霉素200 mg bid)的Hp根除療效相當(dāng)(ITT分析：84.5%對89.2%；PP分析：87.%對90.2%)。目前伏諾拉生在國內(nèi)已注冊并逐漸應(yīng)用于臨床，因此未來可進(jìn)一步探索其根除Hp感染的療效，從而為殺菌治療中抑酸劑提供新的選項?，F(xiàn)有研究中，阿莫西林的日使用劑量為2～4 g，以3 g最為多見。探索阿莫西林和PPIs根除Hp感染的最佳用藥方案將是一個漫長的過程。其三，目前大多數(shù)報道為單中心、小樣本研究，這也降低了研究結(jié)果的可靠性。有關(guān)HDDT用于一線根除Hp已有非劣效的大樣本研究報道[24]，仍需更多類似研究以提供更高等級的臨床證據(jù)證實其可行性。然而，至今尚缺乏關(guān)于HDDT補(bǔ)救性治療Hp感染的大樣本研究。近期筆者所在的課題組正進(jìn)行一項HDDT用于補(bǔ)救性治療Hp感染的多中心、大樣本的非劣效性臨床研究，其結(jié)果值得期待。

表1 HDDT作為根除Hp感染的初治和(或)復(fù)治方案

續(xù)表1

值得指出的是，阿莫西林聯(lián)合PPIs的HDDT根除Hp感染亦有局限性。一方面，阿莫西林耐藥或青霉素過敏限制了HDDT的臨床應(yīng)用。另一方面，HDDT中保持持續(xù)穩(wěn)定的酸分泌抑制作用是選擇不同類型、不同劑量和給藥頻率的PPIs的理論基礎(chǔ)。然而，由于技術(shù)和方法的限制，目前尚缺乏有效且方便檢測和監(jiān)測胃內(nèi)pH值變化的方法，是制約這一領(lǐng)域研究發(fā)展的主要原因。此外，不同地區(qū)患者、不同研究方案、不同藥物(抗菌藥物或PPIs)、不同藥物制造廠家均可能影響Hp的根除療效，使同一HDDT的推廣受到限制。

五、結(jié)論

在抗菌藥物耐藥性不斷增長的時代，阿莫西林聯(lián)合PPIs的HDDT作為近年來根除Hp領(lǐng)域的研究熱點，有望成為Hp感染新的一線根除方案或補(bǔ)救方案。