兒童肺炎支原體肺炎合并黏液栓的病例對照研究

彭 力 鐘禮立 黃 振 黎 燕 張 兵

肺炎支原體(MP)感染在全球普遍存在，在兒童中呈散發(fā)或周期流行趨勢。肺炎支原體肺炎(MPP)近年來占兒童社區(qū)獲得性肺炎的1/3以上[1]。大多數(shù)情況下，MMP經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后可有效緩解，但也有部分患兒發(fā)展為難治性MPP[2]。MPP在感染急性期嚴(yán)重者可形成黏液栓塞，導(dǎo)致炎性狹窄或閉塞[3]。據(jù)報(bào)道，難治性MPP中30%合并黏液栓形成[4]。本文回顧性納入近年來在湖南省人民醫(yī)院(我院)行纖維支氣管鏡檢查的MPP患兒，根據(jù)是否合并黏液栓分組并比較其臨床特征，探討MPP患兒合并黏液栓的影響因素。

1 方法

1.1 MPP患兒的診療常規(guī) MPP的診斷參照文獻(xiàn)[7]，難治性MPP的診斷參考文獻(xiàn)[8]。

確診MPP后予阿奇霉素10 mg·kg-1·d-1，qd，首個療程靜脈滴注 5 d，其后每個療程靜脈滴注或口服3 d，療程間隔3 d，共2～4 個療程。起病急、發(fā)展迅速、病情重、難治性MPP，予甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1。對于炎癥相關(guān)指標(biāo)過高[8]及肺部影像學(xué)提示整葉致密影者，適時予甲潑尼龍沖擊治療(10～30 mg·kg-1·d-1)。

1.2 MPP患兒行纖維支氣管鏡檢查的指征 適應(yīng)證：胸部X線或CT檢查顯示肺不張或含氣不良, 或符合難治性MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。禁忌證：嚴(yán)重心肺功能減退、嚴(yán)重心律紊亂、活動性大咯血、嚴(yán)重的出血性疾病、凝血功能損傷、嚴(yán)重的肺動脈高壓及其他可能誘發(fā)大咯血的疾病、嚴(yán)重營養(yǎng)不良，不能耐受手術(shù)者等均為相對禁忌證。發(fā)熱患兒，纖維支氣管鏡術(shù)前需將體溫降至38℃以下。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 2018 年 6月至2020年6 月在我院兒童醫(yī)學(xué)中心住院、符合MPP診斷且在入院24 h內(nèi)首次行纖維支氣管鏡檢查的患兒。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)合并其他細(xì)菌和(或)病毒感染所致肺部感染；②合并免疫系統(tǒng)疾病、哮喘、先天性心臟病、慢性腎病等基礎(chǔ)疾病；③急性起病前1月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑(如糖皮質(zhì)激素、雷公藤多苷等)。

1.5 分組 根據(jù)纖維支氣管鏡鏡下是否觀察到黏液栓，分為無黏液栓組和黏液栓組。黏液痰栓由我院至少2名兒童呼吸介入科醫(yī)生評估并一致確認(rèn)。

1.6 資料截取 從病歷系統(tǒng)中截取患兒的性別、年齡、住院時間、熱程，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物的情況，纖維支氣管鏡檢查和灌洗情況，胸部X線或CT影像學(xué)報(bào)告，肺外并發(fā)癥[8]發(fā)生情況，入院24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(外周血WBC、淋巴細(xì)胞比例、CRP、LDH、D-二聚體、ALT)。

臨床肺部感染評分(CPIS)[9]：由本文作者根據(jù)患兒入院首次檢測的體溫、氧合狀況、血WBC計(jì)數(shù)、氣道分泌物、氣管吸取物培養(yǎng)或痰培養(yǎng)、胸部X線(CT)片浸潤影6個項(xiàng)目進(jìn)行評分，滿分12分，分值越高表示感染狀況越嚴(yán)重。

1.7 MP相關(guān)檢測 收集入院 24 h內(nèi)留取的支氣管肺泡灌洗液(BALF)標(biāo)本，采用熒光定量PCR方法進(jìn)行 MP-DNA檢測，采用A2063G耐藥位點(diǎn)突變的試劑盒(湖南圣湘生物科技有限公司)通過PCR-熒光探針法進(jìn)行23S rRNA V區(qū)A2063G突變基因檢測。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以xˉ±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。MPP合并黏液栓的相關(guān)因素分析采用逐步 Logistic 回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間我院共2 733例MPP住院患兒，522例行纖維支氣管鏡檢查，病例納入排除流程見圖1，390例進(jìn)入本文分析，其中男 218 例、女 172 例。無黏液栓組287例，黏液栓組103例。

圖1 病例納入排除流程圖

2.2 兩組臨床資料比較 表1顯示，與無黏液栓組相比，黏液栓組的發(fā)病年齡大，熱程和住院時間長，肺實(shí)變、肺外并發(fā)癥、胸腔積液的比例高，CPIS評分高，血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低，CRP、LDH、D-二聚體、ALT、灌洗液MP-DNA(log10)高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。黏液栓組使用糖皮質(zhì)激素治療的比例高于無黏液栓組，起病至應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物、纖維支氣管鏡灌洗、全身糖皮質(zhì)激素使用時間均長于無黏液栓組，行≥2次支氣管肺泡灌洗治療的比例高于無黏液栓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩組MPP患兒治療后均好轉(zhuǎn)出院。

2.3 MPP黏液栓塞相關(guān)因素的logistics回歸分析 將表1中兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，其中肺實(shí)變(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)、胸腔積液(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)、肺外并發(fā)癥(未發(fā)生=0，發(fā)生=1)、是否使用激素(未使用=0，使用=1)為二分類變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，肺泡灌洗液MP-DNA拷貝數(shù)(OR=4.35， 95%CI：1.66～11.38，P=0.003)、起病至使用糖皮質(zhì)激素類藥物時間(OR=3.70， 95%CI：1.42～9.64，P=0.007)與 MPP黏液栓形成有相關(guān)性。

表1 無黏液栓組和黏液栓組MPP患兒的臨床資料比較[n(%)]

3 討論

支氣管黏液栓是由于炎癥、出血、壞死物和氣道黏蛋白的異常分泌使得黏液堆積及清除障礙而形成[5]。合并黏液栓的MPP患者病情進(jìn)展迅速，可引起支氣管擴(kuò)張、閉塞性支氣管炎甚至急性呼吸衰竭[6]。

本研究納入 390 例行纖維支氣管鏡檢查的MPP 患兒，鏡下可見黏液栓者占26.4%。黏液栓組患兒年齡大于無黏液栓組，推測可能與年長兒童免疫系統(tǒng)更完善，因此免疫受損更嚴(yán)重有關(guān)[10]。與無黏液栓組相比，黏液栓組熱程、住院時間長，肺實(shí)變、合并胸腔積液、肺外并發(fā)癥比例高，CPIS評分高，提示有支氣管黏液栓的患兒病情更為嚴(yán)重。這可能是因?yàn)樵陴ひ核ńM患兒中，MP侵犯呼吸道黏膜后出現(xiàn)更為嚴(yán)重和持久的炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致黏液栓形成并堵塞氣道，引起呼吸功能下降，從而加重病情。與無黏液栓組相比，黏液栓組外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，肺泡灌洗液MP-DNA、CRP、LDH升高，提示黏液栓組患兒機(jī)體免疫功能下降更明顯，炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重。有文獻(xiàn)報(bào)道，肺泡灌洗液MP-DNA載量數(shù)值越高，提示病情越嚴(yán)重[11]。本研究還顯示，黏液栓組D-二聚體平均水平高于無黏液栓組。有研究顯示，凝血功能紊亂是MPP黏液栓形成的原因之一[12]。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥目前仍然是MPP患兒的首選藥物，本研究MPP患兒均使用了阿奇霉素治療，但黏液栓組阿奇霉素使用時間較無黏液栓組明顯延長。近年出現(xiàn)較多MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的報(bào)道[13]。23S rRNA V區(qū)A2063G突變位點(diǎn)是MP耐藥基因的主要突變位點(diǎn)，在對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的MP感染人群中檢出率高達(dá)95%[14]。本研究中該突變的陽性率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MP的致病機(jī)制除直接損害外還有免疫損傷，糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前最為有效的抗炎藥物[15]。本研究中，黏液栓組從起病至使用糖皮質(zhì)激素、纖維支氣管鏡檢查和灌洗治療的時間均晚于無黏液栓組。進(jìn)一步行Logistic回歸分析顯示，肺泡灌洗液MP-DNA載量、起病至使用糖皮質(zhì)激素時間與黏液栓形成存在相關(guān)性，表明MP-DNA拷貝數(shù)高、病情嚴(yán)重的MPP兒童更需要早期進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療。

綜上所述，有黏液栓形成的MPP患兒臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重。臨床上對于發(fā)熱時間長，炎癥感染指標(biāo)、MP-DNA載量、CPIS臨床評分高的患兒應(yīng)及早使用糖皮質(zhì)激素并進(jìn)行有效肺泡灌洗治療，以防止黏液栓的形成。