魯虹，史群志，吳戈，劉芳群，毛艷梅（南華大學附屬長沙中心醫(yī)院藥學部，長沙 410000）

2019年2月國務院辦公廳組織印發(fā)《關于國家組織藥品集中采購和使用試點》的通知，選擇北京、天津、上海等11 市組織藥品集中采購和使用試點。藥品集中帶量采購政策是對既往藥品采購制度的重大變革，是國家探索完善藥品集中采購機制和以市場為主導的藥價形成的重要舉措[1]。在降低價格的同時保證藥品質量及療效，才是真正意義上地做到質量優(yōu)先。

2020年湖南省發(fā)布湘醫(yī)保涵（2020）57 號《湖南省醫(yī)療保障局湖南省衛(wèi)生健康委員會湖南省公共資源交易中心關于做好抗菌藥物專項集中采購中標藥品采購使用有關工作的通知》。2020年5月，本院大部分抗菌藥物正式更換為省集采品種，其中特殊使用級抗菌藥物碳青霉烯類注射用美羅培南，省集采的品種（廠家：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，0.5 g/支）每支價格僅9.48元，與進口品種價格相差15 倍，其低廉的價格讓臨床醫(yī)師懷疑其是否能達到進口品種的臨床效果。兩種制劑之間的臨床可互換性應基于藥學等效、生物等效和治療等效[2]。本文就本院注射用美羅培南省集采和進口品種的血漿濃度監(jiān)測情況進行統(tǒng)計分析，旨在為臨床合理用藥提供依據。

1 資料和方法

1.1 資料收集

從AutoLis 系統(tǒng)中調取 2019—2020年測定美羅培南血漿濃度的患者結果，所有患者均使用美羅培南 5 次以上，血漿濃度已達穩(wěn)態(tài)濃度；在電子病歷系統(tǒng)中查找患者的基本信息和用藥信息，包括年齡、性別、感染部位、用藥方案、用藥起止時間和用藥期間的腎功能情況。

1.2 試藥與儀器

進口注射用美羅培南（廠家：住友制藥有限公司）和省集采的注射用美羅培南（廠家：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司），規(guī)格均為 0.5 g/支。美羅培南對照品（中國食品藥品檢定研究院，含量：87%，批號：130506-201403），乙腈（色譜純，Merck 公司），磷酸二氫鈉（分析純，廣東省化學試劑工程技術研究開發(fā)中心）。

高效液相色譜儀 LC-20AT（日本島津公司），H1850 高速離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發(fā)有限公司），Neofuge 15R 低溫高速離心機（上海力申科學儀器有限公司）。

1.3 美羅培南血漿藥物濃度測定方法

1.3.1 色譜條件 采用Diamond C18色譜柱（20 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為乙腈∶20 mmol·L－1磷酸二氫鈉（9.5∶90.5），流速為 1.0 mL·min－1，檢測波長為 298 nm，柱溫為 25℃，進樣量為20 μL。

1.3.2 對照溶液的配制 精密稱取美羅培南對照品42.11 mg，置25 mL 棕色量瓶中，加甲醇溶解并定容，配制成1.465 mg·mL－1的儲備液，于－40 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩Ｈ】瞻兹搜獫{180 μL，加入不同濃度的美羅培南對照溶液20 μL，分別配成不同質量濃度的美羅培南血漿樣品（146.5、73.25、36.62、18.31、9.156、4.578、2.289、1.144、0.572、0.286、0.143 μg·mL－1）。

1.3.3 樣品處理 取各濃度的血漿樣品 200 μL，置于5 mL 離心管中，加入甲醇 200 μL，渦旋混勻2 min，4 ℃、13 000 r·min－1離心10 min，取上清液 300 μL 置于1.5 mL 離心管中，加入二氯甲烷 300 μL，渦旋混勻2 min，4℃、13 000 r·min－1離心5 min，取上清液 20 μL 進樣分析。結果美羅培南的保留時間為（6.4±0.2）min，血漿內源性物質對樣品的測定無干擾，峰形良好。

1.3.4 方法學驗證 以峰面積（Y）為縱坐標，濃度（X，μg·mL－1）為橫坐標進行線性回歸，得回歸方程：Y＝1.615×104X＋2.573×103，r＝0.9996。絕對回收率：低濃度在70.4%～78.6%，中、高濃度在84.7%～87.0%；相對回收率均在 90%以上，符合要求。日內精密度RSD為0.5%～2.7%，日間精密度RSD為1.6%～3.4%。穩(wěn)定性：血漿標準樣品放置在25℃時，4 h 內降解率未超過10%，血漿標準樣品放置在 2～8℃時，8 h 內降解率未超過10%；血漿標準樣品處理后放置在自動進樣器中，2 h 內進樣降解率約5%，3 h 時降解率約10%，血漿標準樣品處理后放置在2～8℃時，4 h 內進樣降解率未超過10%；經過一次凍融解凍，血漿標準樣品無影響。該高效液相條件測定結果符合方法學驗證的要求。

1.4 數(shù)據統(tǒng)計

本院腎功能肌酐值測定方法為酶促法，根據MDRD 簡化公式[3]計算患者腎小球濾過率（eGFR），對用法用量相同的患者美羅培南血漿濃度監(jiān)測結果進行統(tǒng)計分析；同時對腎內科用藥方案均為 0.5 g q12 h，每周進行3 次血液透析患者的美羅培南血漿濃度監(jiān)測結果進行統(tǒng)計分析，比較注射用美羅培南省集采和進口品種的血漿濃度是否有差異。

1.5 統(tǒng)計分析

應用SPSS 25 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用±s表示，兩組數(shù)據采用Levene 方差齊性檢驗，采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2020年12月 入住本院，并使用注射用美羅培南進行治療的患者340 例，其中男233 例，女107 例，根據使用藥物是省集采或進口品種品種分組，兩組的平均年齡和性別比例相近。一般臨床資料見表1。

表1 患者人口學與一般臨床資料Tab 1 Demographic and clinical datas of patients

2.2 血藥濃度監(jiān)測結果

2.2.1 腎功能正常患者用藥方案為1.0 g q8 h 的美羅培南血漿谷濃度分析 注射用美羅培南（廠家：住友制藥有限公司）藥品說明書中提到肌酐清除率（CrCl）＜51 mL·min－1的患者需減少給藥劑量。《桑德?？刮⑸镏委熤改稀穂4]中寫明腎功能正常為CrCl＞90 mL·min－1，腎功能亢進是指CrCl＞130 mL·min－1[5]。因此，根據MDRD 簡化公式計算患者 eGFR，eGFR＞50 mL/（min·1.73 m2）且用藥方案為1.0 g q8 h 的患者例數(shù)共176 例，其中使用省集采注射用美羅培南的患者 107 例，使用進口注射用美羅培南的患者 69 例，按 eGFR 分為50～90，90～130 和＞130 mL/（min·1.73 m2）3 組，具體結果見表2。

表2 腎功能正常患者美羅培南(1.0 g q8 h)血漿谷濃度結果Tab 2 Plasma trough concentrations of meropenem in patients with normal renal function treated with 1.0 g q8 h

2.2.2 腎功能不全患者不同用藥方案時血漿谷濃度 eGFR 小于50 mL/（min·1.73 m2）的患者例數(shù)共117 例，其中使用省集采注射用美羅培南的患者 55 例，使用進口注射用美羅培南的患者62例，根據注射用美羅培南（廠家：住友制藥有限公司）藥品說明書腎功能不全成人的劑量調整方案分成3 組，具體結果見表3。eGFR＜10 mL/（min·1.73 m2），用藥方案為0.5 g qd 的省集采品種僅3 例，因此未納入分析比較。

表3 腎功能不全患者美羅培南不同用藥方案血漿谷濃度結果Tab 3 Plasma trough concentrations of meropenem in patients with renal insufficiency

2.2.3 血液透析患者相同給藥方案時血藥谷濃度 對使用方案均為 0.5 g q12 h，每周進行3 次血液透析患者的美羅培南血漿谷濃度監(jiān)測結果進行統(tǒng)計分析，具體結果見表4。

表4 腎內科血液透析患者美羅培南血漿谷濃度結果Tab 4 Plasma trough concentrations of meropenem in hemodialysis patients in nephrology department

2.2.4 腎功能正?；颊哂盟幏桨笧?.0 g q8 h 的美羅培南血漿峰、谷濃度分析 同時測定美羅培南血漿峰、谷濃度，eGFR 大于100 mL/（min·1.73 m2），美羅培南用藥方案均為 1.0 g q8 h 的患者共14 例，其中使用進口品種的9 例，使用省集采品種的5 例，具體結果見表5。

表5 腎功能正常患者美羅培南(1.0 g q8 h)血漿峰、谷濃度結果Tab 5 Plasma peak and trough concentrations of meropenem (1.0 g q8 h) in patients

2.2.5 eGFR 相同的不同年齡患者用藥方案為1.0 g q8 h 的美羅培南血藥谷濃度分析 根據年齡，將患者分為成年組（60 歲以下）和老年組（60 歲以上），因eGFR＜70 mL/（min·1.73 m2）的患者基本為老年人，因此對eGFR＞70 mL/（min·1.73 m2），用藥方案均為 1.0 g q8 h 的成年患者和老年患者美羅培南血漿谷濃度結果進行統(tǒng)計分析，具體結果見表6。

表6 不同年齡患者美羅培南(1.0 g q8 h)血漿谷濃度結果Tab 6 Plasma through concentrations of meropenem in patients of different ages treated with 1.0 g q8 h

3 討論

美羅培南是人工半合成的β-內酰胺類抗菌藥物，屬于碳青霉烯類，具有超廣譜的抗菌活性，對多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌均具有良好的抗菌作用。由于美羅培南具有較強的組織穿透力，在體內分布廣泛，臨床上常用于多重耐藥菌感染、重癥感染及細菌性腦膜炎等的治療。

仿制藥一致性評價即為仿制藥與原研藥（參比制劑）的等效性評價，評價內容包括藥學等效（PE）、生物等效（BE）和治療等效（TE）[6]。本研究選取特殊使用級抗菌藥物注射用美羅培南，對進口和省集采品種的血漿濃度進行分析。美羅培南血漿蛋白結合率較低，僅2%[7]，因此血漿總濃度和血漿游離濃度差別很小，可以用測總濃度代替測游離濃度。

由表2和表3可知，根據藥品說明書推薦的用藥方案及eGFR 分組，相同給藥方案時每組患者進口品種和省集采品種的美羅培南血漿谷濃度差異均無統(tǒng)計學意義。eGFR＞50 mL/（min·1.73 m2）的患者給藥方案為 1.0 g q8 h，當eGFR＞130 mL/（min·1.73 m2）時美羅培南血漿谷濃度平均值最低，eGFR 在90～130 mL/（min·1.73 m2）次之，eGFR 在50～90 mL/（min·1.73 m2）最高；用藥方案為 0.5 g q8 h 時，eGFR 在10～25 mL/（min·1.73 m2）組的美羅培南血漿谷濃度平均值高于 eGFR 在26～50 mL/（min·1.73 m2）組；用藥方案為 0.5 g q12 h 時，eGFR＜10 mL/（min·1.73 m2）組的美羅培南血漿谷濃度平均值高于eGFR在10～25 mL/（min·1.73 m2）組，可見eGFR是影響美羅培南血漿濃度的一個重要因素，是因為美羅培南主要通過腎小球濾過經腎臟排泄，54%～79%以原形從尿液排出，19%～27%以無活性的代謝物從糞便排出[7]。

腎內科尿毒癥患者，每周常規(guī)進行3 次血液透析，注射用美羅培南用藥方案均為 0.5 g q12 h的患者進口品種和省集采品種美羅培南血漿谷濃度平均值差異無統(tǒng)計學意義；eGFR＞100 mL/（min·1.73 m2），用藥方案為1.0 g q8 h 的患者同一次給藥前后分別測定美羅培南血漿峰濃度和谷濃度，血藥濃度平均值進口品種和省集采品種均差異無統(tǒng)計學意義。

有研究指出，老年患者美羅培南藥動學參數(shù)與健康受試者相比，半衰期、表觀分布容積和清除率均有不同程度的改變，半衰期明顯延長，清除率顯著下降[8-9]。將eGFR＞70 mL/（min·1.73 m2），用藥方案為1.0 g q8 h 的患者根據年齡分為成年組和老年組，每組患者進口品種和省集采品種美羅培南血漿谷濃度差異均無統(tǒng)計學意義，但當eGFR 相同時，老年組患者的美羅培南血漿谷濃度平均值均高于成年組患者。eGFR 在 70～90 mL/（min·1.73 m2）和90～130 mL/（min·1.73 m2）老年患者組的美羅培南血漿谷濃度平均值和成年患者組的美羅培南血漿谷濃度平均值差值較eGFR＞130 mL/（min·1.73 m2）的兩組患者血藥谷濃度平均值差值更大。

本研究通過分析使用相同給藥方案的注射用美羅培南，相同人群進口品種和省集采品種的美羅培南血漿濃度差異均無統(tǒng)計學意義，因此，臨床在使用省集采注射用美羅培南時，建議根據患者年齡、腎功能和感染情況按正常劑量使用，不能因其價格低廉，懷疑藥品血藥濃度比進口品種低，可能導致臨床療效欠佳而加大劑量使用，符合治療藥物監(jiān)測指征時進行血藥濃度監(jiān)測，保證用藥的安全有效。但本研究仍存在部分不足之處：如部分患者缺少藥敏結果，無法根據血漿谷濃度判斷PK/PD 達標率；部分分組患者例數(shù)偏少，且僅測定患者的血漿谷濃度，無法準確判斷注射用美羅培南省集采品種在藥動學上和進口品種一致，上述問題仍需進一步探究。