楊 璐，黃榮康，劉永祥，程卯生

活性天然產(chǎn)物合成策略：基于色胺炔酰胺環(huán)化合成吲哚生物堿類天然產(chǎn)物

楊 璐1, 2，黃榮康1, 2，劉永祥1, 2*，程卯生2, 3*

1. 沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院，遼寧 沈陽 110016 2. 沈陽藥科大學(xué) 基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)與研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽 110016 3. 沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院，遼寧 本溪 117000

自然界中種類豐富、骨架多樣、作用機(jī)制各異的活性天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的重要源頭，然而許多天然來源的有效成分存在含量低、純化工藝復(fù)雜、難以大量獲得的問題，成為靶標(biāo)確證及成藥性研究的重要障礙。因此，天然產(chǎn)物合成成為高效、大量、靶向獲得活性成分的重要手段。吲哚生物堿類天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性優(yōu)良等特點(diǎn)，是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來源之一。色胺炔酰胺作為理想的合成砌塊，可以簡潔高效地構(gòu)建各種吲哚生物堿母核，進(jìn)而合成相關(guān)天然產(chǎn)物。富電炔酰胺的碳碳三鍵可被酸、金、銀、銅等催化劑活化，從而被吲哚C-3位進(jìn)攻發(fā)生環(huán)化反應(yīng)。色胺炔酰胺環(huán)化過程的進(jìn)攻方式一般分為2類：一種是電性效應(yīng)主導(dǎo)的進(jìn)攻α位的類型，另一種是以配位效應(yīng)主導(dǎo)的進(jìn)攻β位的類型。色胺炔酰胺發(fā)生環(huán)化后級聯(lián)分子內(nèi)捕獲、分子間捕獲以及重排等過程，可以快速構(gòu)建出四環(huán)吲哚、β-咔啉吲哚、螺環(huán)吲哚和氮雜?并吲哚等重要的吲哚生物堿核心骨架。詳細(xì)介紹了基于色胺炔酰胺高效合成吲哚生物堿的天然產(chǎn)物合成策略，并總結(jié)其一般反應(yīng)活性規(guī)律和特點(diǎn)，為吲哚生物堿類天然產(chǎn)物的合成、開發(fā)和利用提供參考。

色胺炔酰胺；四環(huán)吲哚；β-咔啉吲哚；螺環(huán)吲哚；氮雜?并吲哚；生物堿；合成策略

生物堿是一類廣泛存在于自然界（主要存在于植物，同時(shí)少數(shù)存在于動物、細(xì)菌、真菌）中的含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的天然產(chǎn)物，因?yàn)榈拥拇嬖谑乖擃惢衔锍蕢A性，所以過去又有贗堿的稱法[1]。生物堿大多數(shù)存在著復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮原子多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性和分子骨架的多樣性，是中藥和天然藥物的主要有效成分類型之一，也是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的重要來源，如具有抗腫瘤活性的長春堿[2]、長春新堿[3]，具有興奮脊髓、增強(qiáng)骨骼肌緊張度作用的士的寧[4]，具有抗高血壓作用的利血平等均已被開發(fā)成藥物并廣泛應(yīng)用于臨床。

據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)計(jì)，1981—2019年批準(zhǔn)的臨床新藥中，超過半數(shù)來自天然產(chǎn)物及其衍生物[5]，其中生物堿類天然產(chǎn)物占重要比例。然而許多骨架新穎、活性顯著的天然產(chǎn)物存在含量低、純化工藝復(fù)雜，難以大量獲得的問題，成為靶標(biāo)確證及成藥性研究的重要障礙，這引起了合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。其中吲哚生物堿類天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性顯著、成藥性高等特點(diǎn)，成為天然產(chǎn)物全合成和新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域所關(guān)注的熱點(diǎn)[6-9]。發(fā)展高效合成吲哚生物堿類天然產(chǎn)物的合成策略，可以突破許多活性吲哚生物堿來源不足難以進(jìn)行深入開展活性研究的障礙，為其作用機(jī)制和靶標(biāo)確證等活性研究提供重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，從而推進(jìn)活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

1 活性天然產(chǎn)物合成策略的發(fā)展

天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)骨架多樣、生物活性顯著、作用機(jī)制復(fù)雜的特點(diǎn)，這些活性分子的修飾、改造和合成研究一直是藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成研究是一項(xiàng)富有挑戰(zhàn)性的工作，完成一個(gè)天然產(chǎn)物的合成不僅要求每一個(gè)基團(tuán)，每一個(gè)原子都必須被準(zhǔn)確無誤地安裝到分子的合適位置上，而且要求合成策略簡潔高效。因此有機(jī)合成不僅僅是一門科學(xué)，更是一門精巧的藝術(shù)。

天然產(chǎn)物合成的歷史可以追溯到久遠(yuǎn)的古代，但是真正作為一門科學(xué)，天然產(chǎn)物合成仍然是年輕的學(xué)科。以1828年德國化學(xué)家魏勒合成尿素為標(biāo)志，天然產(chǎn)物合成開啟了漫長的發(fā)展之路。1828—1944年這100多年的時(shí)間里，天然產(chǎn)物合成科學(xué)伴隨著一系列天然產(chǎn)物分子（托品酮、鐵血紅素）全合成的完成一步步發(fā)展壯大。這一時(shí)期天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)步，無論是在分子的復(fù)雜性還是合成策略的難度上都有明顯的增加。直到第2次世界大戰(zhàn)以后，天然產(chǎn)物合成才真正繁榮起來。20世紀(jì)90年代以后，新穎奇特的天然產(chǎn)物分子開始進(jìn)入合成化學(xué)家的視野。如具有烯二炔結(jié)構(gòu)的阿奇霉素、免疫抑制劑環(huán)孢霉素、抗腫瘤藥物紫杉醇等一系列新奇的結(jié)構(gòu)對化學(xué)家提出了更新的挑戰(zhàn)。經(jīng)過化學(xué)家們不懈的努力，越來越多復(fù)雜的天然產(chǎn)物分子被相繼合成出來，其中銀杏內(nèi)酯B、卡奇霉素、紫杉醇和?？舅刂两袢匀皇翘烊划a(chǎn)物全合成領(lǐng)域頗具代表性的分子，這些都得益于天然產(chǎn)物合成策略的飛速發(fā)展。

通過比較不同時(shí)代化學(xué)家對天然產(chǎn)物合成的設(shè)計(jì)，可以看出在進(jìn)行復(fù)雜性天然產(chǎn)物的合成設(shè)計(jì)中，化學(xué)家們往往采用獨(dú)特的合成策略與技巧來展現(xiàn)合成的藝術(shù)境界。事實(shí)上，有機(jī)合成化學(xué)的進(jìn)化過程本身就是一部與時(shí)俱進(jìn)的科學(xué)發(fā)展史。由于天然產(chǎn)物合成的文獻(xiàn)浩如煙海，不可能將其一一列舉，因此以紅霉素的合成為范例，展示不同時(shí)期的化學(xué)家們對天然產(chǎn)物合成策略的發(fā)展。

紅霉素是一類具有結(jié)構(gòu)相似性的大環(huán)抗生素的通稱（圖1）。該類化合物在結(jié)構(gòu)上具有14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯，而且分子中有多個(gè)連續(xù)的手性中心。紅霉素具有廣譜的抗菌活性，被廣泛地應(yīng)用于臨床，拯救了無數(shù)的生命，使得紅霉素在藥物發(fā)展史上占有舉足輕重的地位。20世紀(jì)中期，人們開始嘗試紅霉素的全合成研究。由于缺少合成大環(huán)內(nèi)酯及構(gòu)建手性中心的有效方法，紅霉素的全合成研究進(jìn)展十分緩慢。從結(jié)構(gòu)學(xué)角度來看，紅霉素分子具有18個(gè)手性中心，使其可能存在的立體異構(gòu)體數(shù)目高達(dá)26萬個(gè)。因此，尋求立體選擇性地合成天然光學(xué)活性的紅霉素的方法在當(dāng)時(shí)是合成化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

圖1 代表性天然產(chǎn)物紅霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

經(jīng)過合成化學(xué)家們的不懈努力，不同時(shí)代的化學(xué)家在面對同樣的目標(biāo)分子采用不同的合成方法和合成策略實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜天然產(chǎn)物紅霉素的合成。19世紀(jì)80年代Corey等[10-11]和Woodward等[12]巧妙地利用六元環(huán)作為模板成功地引入紅霉素分子中的連續(xù)手性中心，最先攻克了紅霉素全合成的堡壘，雖然在當(dāng)時(shí)條件下他們未能實(shí)現(xiàn)完全立體選擇性地的合成[10-12]。而進(jìn)入19世紀(jì)90年代以后，有機(jī)合成方法學(xué)得到了飛速的發(fā)展，高選擇性地構(gòu)建立體化學(xué)手性中心已經(jīng)發(fā)展成為比較成熟的方法，這一時(shí)代的合成充分展示了這些合成方法學(xué)的獨(dú)特魅力。Stürmer等[13]采用手性硼烷試劑和Sharpless環(huán)氧化合成這2種策略可控性構(gòu)建手性中心；Myles等[14]巧妙地采用路易斯酸催化的Diels-Alder策略構(gòu)建連續(xù)手性中心；而Evans等[15]通過手性輔基控制下的不對稱羥醛縮合反應(yīng)構(gòu)建大環(huán)內(nèi)酯連續(xù)不對稱中心，他們都實(shí)現(xiàn)了紅霉素分子的對映選擇性合成。而進(jìn)入新世紀(jì)以后，化學(xué)家們對全合成的定位則更趨向于高效率的合成策略。Peng等[16]和Muri等[17]的研究工作就把目光投向[3＋2]環(huán)加成反應(yīng)這一高效構(gòu)建手性中心的工具來實(shí)現(xiàn)對多個(gè)連續(xù)手性中心的引入，他們成功實(shí)現(xiàn)了紅霉素簡潔高效的立體選擇性合成[16-17]。

隨著合成化學(xué)家們的不斷探索，天然產(chǎn)物的合成策略也在不斷發(fā)展。吲哚生物堿作為一類重要的天然產(chǎn)物，具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜、成藥性高、生物活性優(yōu)良等特點(diǎn)，成為天然產(chǎn)物全合成和新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域所關(guān)注的熱點(diǎn)。目前主要采用光催化自由基串聯(lián)環(huán)化[18]、分子內(nèi)氧化偶聯(lián)[19-20]、有機(jī)小分子催化的Diels-Alder[21]、不對稱烯丙基取代[22]等經(jīng)典策略合成相關(guān)吲哚生物堿類天然產(chǎn)物，但是這些策略普遍存在應(yīng)用不廣泛、難以大量制備、條件劇烈等問題。因此，發(fā)展吲哚生物堿類天然產(chǎn)物的新合成策略有重要意義。

2 基于色胺炔酰胺構(gòu)建四環(huán)吲哚生物堿骨架

炔酰胺以其獨(dú)特的化學(xué)穩(wěn)定性和潛在的化學(xué)反應(yīng)性，越來越廣泛地為合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家所關(guān)注。炔酰胺碳碳三鍵的極化可實(shí)現(xiàn)高度區(qū)域選擇性的轉(zhuǎn)化，而且氮原子上的吸電子基團(tuán)可以作為非常有效的導(dǎo)向/螯合基團(tuán)，這些特點(diǎn)使得炔酰胺具有顯著的反應(yīng)活性和可控的區(qū)域選擇性。因此，自21世紀(jì)初期以來，越來越多的期刊相繼報(bào)道關(guān)于炔酰胺的研究成果[23-27]，炔酰胺作為一種新興的合成砌塊，具有高活性的特點(diǎn)，在快速構(gòu)建復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)上展現(xiàn)出了巨大的潛力。

含四環(huán)骨架的吲哚生物堿是生物堿中重要的一個(gè)分支，是自然界中廣泛存在的數(shù)量眾多、結(jié)構(gòu)各異、活性顯著的一類天然產(chǎn)物（圖2）。一系列含該母核的單萜類吲哚生物堿，如馬錢子堿、白堅(jiān)木堿[28]，也均展現(xiàn)了腎上腺素阻斷、抗心律失常、抗癌、抗瘧等豐富的生物學(xué)活性。

將炔酰胺與色胺相結(jié)合而得到色胺炔酰胺，是一種理想的合成砌塊，基于色胺炔酰胺的催化級聯(lián)反應(yīng)是一種高效、實(shí)用、原子經(jīng)濟(jì)性構(gòu)建吲哚生物堿母核的合成策略，基于此也完成了很多卓有成效的研究工作。本文對基于色胺炔酰胺高效合成吲哚生物堿類天然產(chǎn)物的合成策略進(jìn)行討論，并總結(jié)其一般反應(yīng)活性規(guī)律和特點(diǎn)（圖3），為此類天然產(chǎn)物合成策略的進(jìn)一步發(fā)展提供理論借鑒，并為吲哚生物堿類天然產(chǎn)物的合成、開發(fā)和利用提供參考。

2.1 Br?nsted酸催化色胺炔酰胺構(gòu)建四環(huán)吲哚生物堿骨架

2018年，Wang等[29]報(bào)道了基于色胺炔酰胺環(huán)合策略構(gòu)建四環(huán)吲哚生物堿母核的研究工作。該環(huán)化策略的關(guān)鍵底物色胺炔酰胺（4），可通過色胺衍生的磺酰胺（2）與炔基溴的銅催化偶聯(lián)反應(yīng)和脫保護(hù)/氧化過程容易地制備。在Br?nsted酸催化下，質(zhì)子活化羰基促進(jìn)富電的吲哚C-3位進(jìn)攻炔酰胺發(fā)生Michael加成反應(yīng)生成螺環(huán)吲哚亞胺中間體（5），甲基酮烯醇互變后發(fā)生分子內(nèi)Mannich反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了吡咯并咔唑四環(huán)二氫吲哚酮骨架（7）的構(gòu)建（圖4）。值得注意的是，該策略的主要優(yōu)點(diǎn)是底物制備簡單，Br?nsted酸催化劑相對于金屬催化劑更加廉價(jià)，可以實(shí)現(xiàn)四環(huán)骨架的規(guī)模化制備且應(yīng)用廣泛，為合成一系列含有1-吡咯并[2,3-]咔唑四二氫吲哚母核的吲哚生物堿類天然產(chǎn)物提供了有效途徑；缺點(diǎn)是目前尚未在手性Br?nsted酸催化下實(shí)現(xiàn)對映選擇性合成。

圖2 含四環(huán)吲哚生物堿骨架的代表性天然產(chǎn)物

圖3 色胺炔酰胺構(gòu)建的4種主要吲哚生物堿骨架

2.2 金催化色胺炔酰胺構(gòu)建四環(huán)吲哚生物堿骨架

2015年，Zheng等[30]通過色胺衍生的磺酰胺（9）與炔基溴發(fā)生銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)，簡潔地制備出關(guān)鍵的色胺炔酰胺底物（10），在金催化條件下發(fā)生吲哚C-3位進(jìn)攻炔酰胺α位，生成五元螺環(huán)亞胺中間體（11），隨后串聯(lián)發(fā)生分子內(nèi)羥基對吲哚C-2位亞胺捕獲，高效地構(gòu)建了含氧的四環(huán)吲哚骨架（12，圖5），該策略的優(yōu)點(diǎn)是底物制備簡單，且可以通過改變金催化劑配體的方式實(shí)現(xiàn)不對稱合成；缺點(diǎn)是含氧的四環(huán)吲哚骨架難以直接應(yīng)用到相關(guān)天然產(chǎn)物的合成中，適用范圍受限。

圖4 Br?nsted酸催化色胺炔酰胺構(gòu)建四環(huán)吲哚生物堿骨架[29]

圖5 金催化色胺炔酰胺構(gòu)建四環(huán)吲哚生物堿骨架[30]

2019年，Herraiz等[31]報(bào)道了與劉永祥課題組相似的策略構(gòu)建1-吡咯并[2,3-]咔唑四環(huán)二氫吲哚母核。該合成策略從色胺衍生的磺酰胺（13）出發(fā)，堿性條件下與三氯乙烯反應(yīng)生成二氯烯胺（14），再在苯基鋰作用下消除HCl后并經(jīng)鋰化與乙醛反應(yīng)生成化合物（15），隨后經(jīng)氧化和烯醇硅醚化得到關(guān)鍵色胺炔酰胺底物（16）。在金催化條件下實(shí)現(xiàn)了吲哚C-3位進(jìn)攻炔酰胺串聯(lián)分子內(nèi)烯醇硅醚對吲哚C-2位新形成的亞胺捕獲，最后經(jīng)過去金質(zhì)子化，構(gòu)建出四環(huán)吲哚骨架（18）。此外，他們通過手性的金催化劑配體，實(shí)現(xiàn)了該骨架最高對映選擇性74%的手性合成，并以此為關(guān)鍵策略完成了吲哚生物堿(?)-vindorosine的中繼全合成（圖6）。

從以上3種策略中可以看出，當(dāng)色胺炔酰胺的末端為羰基、烯醇硅醚或羥甲基等基團(tuán)時(shí)，無論使用酸催化劑還是金催化劑，首先都會發(fā)生吲哚C-2位進(jìn)攻炔酰胺的α位，生成五元螺環(huán)亞胺中間體；隨后亞胺中間體會很容易地被分子內(nèi)的羥基、烯醇硅醚、羰基α位等親核基團(tuán)捕獲，級聯(lián)構(gòu)建出四環(huán)吲哚生物堿核心骨架。該類策略主要優(yōu)點(diǎn)是可以通過改變金催化劑配體的方式實(shí)現(xiàn)一定的對映選擇性，為蕊木屬、馬錢屬、白堅(jiān)木屬等吲哚生物堿類天然產(chǎn)物的不對稱全合成提供簡潔高效的合成手段，并為其相關(guān)活性研究及臨床應(yīng)用提供技術(shù)支持；缺點(diǎn)是手性配體調(diào)控的對應(yīng)選擇性有待提高，金催化劑相對于非金屬催化劑較為昂貴，在合成應(yīng)用中受到限制。

3 基于色胺炔酰胺構(gòu)建β-咔啉吲哚生物堿骨架

含有β-咔啉骨架的生物堿是一大類天然、合成的吲哚生物堿（圖7）。最初有研究發(fā)現(xiàn)，蒺藜科植物駱駝蓬入藥后可有效調(diào)節(jié)月經(jīng)、治療結(jié)腸癌、瘧疾等。隨后，研究者在駱駝蓬中發(fā)現(xiàn)并分離出了β-咔啉類生物堿，證明該結(jié)構(gòu)為其主要的生物活性成分[32]。在接下來的研究中發(fā)現(xiàn)，β-咔啉類生物堿及其類似物還存在于食物中，這些化合物在被人體消化吸收后可轉(zhuǎn)為組織、器官和體液中的內(nèi)源性物質(zhì)[33-34]。含有β-咔啉的吲哚生物堿骨架在天然產(chǎn)物和藥物中十分常見，如抗高血壓藥物利血平、治療功能性陽痿藥物育亨賓等。此外，許多含有此類結(jié)構(gòu)的分子作為藥物先導(dǎo)化合物也是藥物化學(xué)家熱衷研究的對象。

圖6 金催化色胺炔酰胺構(gòu)建四環(huán)吲哚生物堿骨架[31]

圖7 含β-咔啉吲哚生物堿骨架的代表性天然產(chǎn)物

3.1 Br?nsted酸催化色胺炔酰胺構(gòu)建β-咔啉吲哚生物堿骨架

Zhang等[35]首次報(bào)道了Br?nsted酸催化色胺炔酰胺環(huán)化策略構(gòu)建β-咔啉環(huán)系的例子，該策略從色胺炔酰胺（19）出發(fā)，通過Br?nsted酸活化炔酰胺三鍵，形成烯亞胺正離子中間體（20），吲哚C-3位進(jìn)攻α位形成中間體（21），隨后發(fā)生Wagner-Meerwein重排，最后經(jīng)芳構(gòu)化成功構(gòu)建出β-咔啉吲哚生物堿骨架（22）。此外，將該方法應(yīng)用到 (±)-desbromoarborescidines A和C的全合成中（圖8）。該策略開創(chuàng)了使用色胺炔酰胺構(gòu)建吲哚生物堿骨架的先河，主要優(yōu)點(diǎn)是底物制備簡單高效，非金屬催化較為廉價(jià)，生成的吲哚生物堿骨架應(yīng)用廣泛；缺點(diǎn)同樣是未能實(shí)現(xiàn)對應(yīng)選擇性合成，在手性吲哚生物堿的合成應(yīng)用中受到限制。

圖8 Br?nsted酸催化色胺炔酰胺構(gòu)建β-咔啉吲哚生物堿骨架[35]

3.2 金催化色胺炔酰胺構(gòu)建β-咔啉吲哚生物堿骨架

2019年，Liu等[36]從色胺衍生物（23）出發(fā)，與不同取代的炔丙酸發(fā)生縮合反應(yīng)，再經(jīng)與高價(jià)碘試劑的偶聯(lián)合成關(guān)鍵的色胺炔酰胺底物（25）。在炔酰胺電性效應(yīng)下，金催化劑活化的炔氮三鍵被吲哚C-3位進(jìn)攻α位，隨后發(fā)生碳碳鍵的[2,3]-遷移，再經(jīng)金的質(zhì)子化和芳構(gòu)化，得到1,5-烯炔中間體（27），最后通過調(diào)控R2和R3的立體和電子效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了2種不同β-咔啉吲哚生物堿骨架的選擇性構(gòu)建。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)孜锏倪胚岬蠟楣╇娀鶊F(tuán)，炔酰胺側(cè)鏈上為大位阻基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)遵照路徑a（5--dig）進(jìn)行，以最高80%的收率完成吲嗪并[8,7-]吲哚骨架（28）的構(gòu)建；當(dāng)?shù)孜锏倪胚岬蠟槲娀鶊F(tuán)，炔酰胺側(cè)鏈上為位阻較小的基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)遵照路徑b（6--dig）進(jìn)行，以最高75%的收率完成吲哚并[2,3-]喹嗪骨架（29）的構(gòu)建（圖9）。

圖9 金催化色胺炔酰胺構(gòu)建β-咔啉吲哚生物堿骨架[36]

從以上2個(gè)實(shí)例可以看出，當(dāng)色胺炔酰胺的末端為氫或烷基時(shí)，無論使用酸催化劑還是金催化劑，首先都會發(fā)生吲哚C-2位進(jìn)攻炔酰胺的α位，生成五元螺環(huán)亞胺中間體；此時(shí)反應(yīng)過程中不存在分子內(nèi)或分子間的親核試劑，就會很容易發(fā)生Wagner-Meerwein重排反應(yīng)，導(dǎo)致碳碳鍵的[2,3]-遷移，級聯(lián)構(gòu)建出β-咔啉吲哚生物堿骨架。值得注意的是，當(dāng)分子內(nèi)存在其他親電基團(tuán)時(shí)，會被重排后生成的烯胺中間體級聯(lián)進(jìn)攻，生成更復(fù)雜的吲哚生物堿核心骨架，為全合成含有相似母核的天然產(chǎn)物和活性分子提供一種簡潔、高效的策略。該策略的主要優(yōu)點(diǎn)是，金催化條件下色胺炔酰胺的串聯(lián)環(huán)化可一步構(gòu)建出2個(gè)環(huán)系，且通過取代基和金催化劑的調(diào)控構(gòu)可建出不同的吲哚生物堿骨架；缺點(diǎn)是底物制備相對復(fù)雜，且生成的骨架存在官能團(tuán)轉(zhuǎn)化困難的問題。

4 基于色胺炔酰胺構(gòu)建五元/六元螺環(huán)吲哚生物堿骨架

螺環(huán)吲哚是一類重要的生物堿母核，其代表性天然產(chǎn)物主要有(?)-spirotryprostain A、(?)-communesins F和(?)-伊布莫侖等（圖10）。含該類結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物往往具有抗腫瘤、抗艾滋病、抗糖尿病、抗菌、抗氧化等一系列生物學(xué)活性[37-38]。其中，communesin家族生物堿是從青霉菌屬sp.的不同種類微生物中分離出來的吲哚生物堿，1993年，研究者從附著在腸滸苔上的青霉菌屬菌株的菌絲體中分離出了(?)-communesin A和B，并發(fā)現(xiàn)它們對淋巴白血病P-388細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性，這標(biāo)志著communesin家族吲哚生物堿被首次發(fā)現(xiàn)[39]。此外，含螺環(huán)吲哚骨架的(?)-伊布莫侖[40]作為藥物活性分子，是肽生長激素促分泌素受體激動劑。

圖10 含五元/六元螺環(huán)吲哚生物堿骨架的代表性天然產(chǎn)物

4.1 金催化色胺炔酰胺構(gòu)建五元螺環(huán)吲哚生物堿骨架

2015年，Wang等[41]通過色胺衍生物（31）與炔基溴代物偶聯(lián)合成色胺炔酰胺底物（32），在金催化作用下吲哚C-3位進(jìn)攻炔酰胺，生成五元螺環(huán)亞胺中間體（33），再在路易斯酸作用下串聯(lián)分子[1,5]氫遷移捕獲吲哚C-2位亞胺正離子，高效地構(gòu)建出五元螺環(huán)吲哚生物堿骨架（34，圖11），該策略的主要優(yōu)點(diǎn)是金催化色胺炔酰胺環(huán)化串聯(lián)分子內(nèi)氫負(fù)遷移簡潔高效，且可以通過改變金催化劑配體的方式實(shí)現(xiàn)不對稱合成，缺點(diǎn)是對映選擇性仍有待提高，目前難以將其直接應(yīng)用到相關(guān)手性天然產(chǎn)物的合成當(dāng)中。

圖11 金催化色胺炔酰胺構(gòu)建五元螺環(huán)吲哚生物堿骨架[41]

4.2 酸催化色胺炔酰胺構(gòu)建五元螺環(huán)吲哚生物堿骨架

2018年，Liang等[42]通過色胺衍生物（35）與炔基溴代物偶聯(lián)合成出關(guān)鍵色胺炔酰胺底物（36），利用硅膠和Al2O3自身的弱酸性，質(zhì)子活化羰基促進(jìn)富電的吲哚C-3位進(jìn)攻炔酰胺發(fā)生Michael加成反應(yīng)生成螺環(huán)吲哚亞胺中間體（38），硅膠中存在的水捕獲亞胺生成半縮醛胺，隨后發(fā)生1,5-氫遷移得到螺環(huán)吲哚酮骨架（39）。該策略在無溶劑條件下實(shí)現(xiàn)了硅膠和氧化鋁催化的色胺炔酰胺級聯(lián)環(huán)合構(gòu)建五元螺環(huán)吲哚骨架，并完成了天然產(chǎn)物coerulescine和horsfiline的中繼全合成研究（圖12）。該策略的主要優(yōu)點(diǎn)是底物制備簡潔，無溶劑下反應(yīng)更加綠色環(huán)保，在相關(guān)天然產(chǎn)物的合成中具有廣泛的應(yīng)用前景；缺點(diǎn)同樣是難以實(shí)現(xiàn)對映選擇性合成，仍需進(jìn)一步研究。

圖12 酸催化色胺炔酰胺構(gòu)建五元螺環(huán)吲哚生物堿骨架[42]

4.3 銀催化色胺炔酰胺構(gòu)建六元螺環(huán)吲哚生物堿骨架

2019年，Liang等[43]以末端苯基或烷基的色胺炔酰胺（41）為底物，在銀催化條件下由于磺酰基對銀的配位作用，富電的吲哚C-3位進(jìn)攻炔酰胺的β位得到六元螺環(huán)亞胺中間體（43），該活性中間體可被不同親核試劑捕獲，阻斷Wagner-Meerwein重排，得到不同親核試劑取代的六元螺環(huán)吲哚骨架（圖13）。當(dāng)在AgOTf/NFSI體系催化下，NFSI作為配體調(diào)控AgOTf的活性可以更好地活化碳碳三鍵，以漢斯酯或吲哚作為親核試劑，反應(yīng)按照路徑a進(jìn)行，得到氫負(fù)或者吲哚取代的六元螺環(huán)吲哚骨架（44）[43]。當(dāng)在AgOTf/PPh3體系催化下，氨基甲酸叔丁酯作為親核試劑，反應(yīng)按照路徑b進(jìn)行，構(gòu)建出吲哚C-2位氨基甲酸叔丁酯取代的六元螺環(huán)吲哚骨架（45）[31]。

從上述策略總結(jié)來看，當(dāng)色胺炔酰胺的末端為羥甲基或羰基時(shí)，使用金催化劑或酸催化劑，首先也會發(fā)生吲哚C-2位進(jìn)攻炔酰胺的α位，生成五元螺環(huán)亞胺中間體；亞胺中間體會被分子內(nèi)的氫負(fù)捕獲，或分子間的水捕獲，從而構(gòu)建出五元螺環(huán)吲哚生物堿骨架。當(dāng)色胺炔酰胺的末端為苯基或烷基時(shí)，在銀催化條件下由于磺酰基對銀的配位作用，則會發(fā)生吲哚C-2位進(jìn)攻炔酰胺的β位，生成六元螺環(huán)亞胺中間體；生成的亞胺中間體可被分子間的吲哚、漢斯酯和氨基甲酸叔丁酯等親核試劑捕獲，構(gòu)建六元螺環(huán)吲哚生物堿骨架。上述策略為含五元/六元吲哚生物堿骨架的天然產(chǎn)物全合成提供了可靠的研究思路，并為相關(guān)活性分子的化學(xué)生物學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。主要優(yōu)點(diǎn)是銀催化劑相對于其他貴金屬催化劑更加廉價(jià)，螯合作用與其他策略有所區(qū)別，生成的亞胺中間體被不同親核試劑捕獲，生成的螺環(huán)骨架更加多樣，為相關(guān)生物活性研究提供了結(jié)構(gòu)多樣的吲哚生物堿類骨架結(jié)構(gòu)；缺點(diǎn)同樣是未能實(shí)現(xiàn)手性配體調(diào)控的對映選擇性合成。

圖13 銀催化色胺炔酰胺構(gòu)建六元螺環(huán)吲哚生物堿骨架[43]

5 基于色胺炔酰胺構(gòu)建氮雜?并吲哚生物堿骨架

氮雜?并吲哚生物堿骨架是一類非常重要的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)存在于一些吲哚類生物堿的天然產(chǎn)物[44]和活性分子中[45]（圖14）。但由于氫化吖庚因中七元環(huán)結(jié)構(gòu)的特殊性，合成起來具有一定的難度。在已知的氫化吖庚因并[4,5-]吲哚的合成方法中，或反應(yīng)條件需要用到強(qiáng)酸，或反應(yīng)所需要的溫度較高，或所需試劑價(jià)格昂貴，或后處理麻煩且對環(huán)境造成影響等。因此，尋找出一種簡單有效的合成方法，一直是有機(jī)化學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來，多個(gè)課題組通過色胺炔酰胺在溫和條件下發(fā)生環(huán)化重排，實(shí)現(xiàn)了氮雜?并吲哚生物堿骨架的構(gòu)建。

5.1 銅催化色胺炔酰胺構(gòu)建氮雜?并吲哚生物堿骨架

2017年，Li等[46]報(bào)道了銅催化的色胺炔酰胺級聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建氮雜?并[4,5-]吲哚類骨架（50）的策略（圖15）。該策略以末端為苯基的色胺炔酰胺（46）為底物，通過銅催化炔酰胺α位，吲哚C-3位進(jìn)攻炔酰胺β位發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成六元螺環(huán)亞胺中間體（47），隨后經(jīng)過重排過程順利地構(gòu)建出罕見的氮雜?并吲哚生物堿骨架，并且通過理論計(jì)算很好地解釋該策略的逆區(qū)域選擇性。該策略的主要優(yōu)點(diǎn)是底物制備簡潔，銅催化劑廉價(jià)易得，反應(yīng)條件較溫和，生成的七元吲哚生物堿骨架十分有價(jià)值；缺點(diǎn)是生成的生物堿骨架相對穩(wěn)定，其官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化需要進(jìn)一步探索。

圖14 含氮雜?并吲哚生物堿骨架的代表性天然產(chǎn)物

圖15 銅催化色胺炔酰胺構(gòu)建氮雜?并吲哚生物堿骨架[46]

5.2 銀催化色胺炔酰胺構(gòu)建氮雜?并吲哚生物堿骨架

2019年，Pang等[47]發(fā)展了一種新型的AgOTf/ NFSI催化體系，該體系對水、空氣穩(wěn)定，條件溫和、區(qū)域選擇性高、收率好，具有很好的應(yīng)用前景。該策略以NFSI作為配體調(diào)控AgOTf的活性從而更好地活化色胺炔酰胺底物（51）的碳碳三鍵，由于磺酰基對銀的配位作用，吲哚C-3位進(jìn)攻炔酰胺β位產(chǎn)生螺環(huán)中間體（53），再經(jīng)Wagner-Meerwein重排，最后再進(jìn)一步發(fā)生銀的質(zhì)子化以及芳構(gòu)化構(gòu)建出氮雜?并[4,5-]吲哚骨架（68，圖16）。該策略的主要優(yōu)點(diǎn)是底物制備簡潔，NFSI廉價(jià)易得，首次被用作配體來調(diào)控銀催化劑的活性，拓展了其在有機(jī)合成中的用途，反應(yīng)條件十分溫和，易于操作；缺點(diǎn)同樣是生成的生物堿骨架相對穩(wěn)定，在相關(guān)吲哚生物堿類天然產(chǎn)物的合成中應(yīng)用有待進(jìn)一步探索。

圖16 銀催化色胺炔酰胺構(gòu)建氮雜?并吲哚生物堿骨架[47]

從上述2個(gè)實(shí)例可以看出，當(dāng)色胺炔酰胺的末端為苯基或烷基時(shí)，無論在銅催化或銀催化條件下由于磺?；鶎︺y的配位作用，都會發(fā)生吲哚C-2位進(jìn)攻炔酰胺的β位，生成六元螺環(huán)亞胺中間體；當(dāng)體系中不存在任何親核試劑，就會很容易地發(fā)生Wagner-Meerwein重排反應(yīng)，導(dǎo)致碳碳鍵的[2,3]-遷移，級聯(lián)構(gòu)建出罕見的氮雜?并吲哚生物堿骨架，為全合成含有該類母核的天然產(chǎn)物或活性分子提供了一種簡便高效的方法和全新的研究策略。

6 結(jié)語與展望

天然產(chǎn)物的多樣性結(jié)構(gòu)和易于與生物大分子結(jié)合的特點(diǎn)，決定了其在參與生命生理過程中所具有的無可比擬的優(yōu)勢，這些都賦予了天然產(chǎn)物在新藥研發(fā)中不可替代的重要地位，天然產(chǎn)物是發(fā)現(xiàn)候選藥物和藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來源。然而天然產(chǎn)物種類繁多，化學(xué)結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜多樣，往往天然來源不足，限制了其成藥性研究。為了解決天然來源不足的問題，發(fā)展高效的合成策略從而大量、靶向的獲得活性成分成為合成化學(xué)家極具挑戰(zhàn)性和探索性的工作。吲哚生物堿是一類重要的天然產(chǎn)物，往往具有新穎、復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征以及潛在的生物活性，因此，發(fā)展有機(jī)合成新方法、新策略并開展此類天然產(chǎn)物的合成研究，對深入開展相關(guān)天然產(chǎn)物及其新型類似物生物活性的研究，都有重要科學(xué)意義。

隨著合成化學(xué)家們的不斷探索，吲哚生物堿類天然產(chǎn)物的合成策略也在不斷發(fā)展。目前主要采用光催化自由基串聯(lián)環(huán)化、分子內(nèi)氧化偶聯(lián)、有機(jī)小分子催化的Diels-Alder、不對稱烯丙基取代等策略構(gòu)建吲哚生物堿骨架并合成相關(guān)天然產(chǎn)物。色胺炔酰胺作為理想的合成砌塊，可以簡潔高效地構(gòu)建各種吲哚生物堿母核，進(jìn)而合成相關(guān)吲哚生物堿類天然產(chǎn)物。富電炔酰胺的碳碳三鍵可被酸、金、銀、銅等催化劑活化，從而被吲哚C-3位進(jìn)攻發(fā)生環(huán)化反應(yīng)。色胺炔酰胺環(huán)化過程的進(jìn)攻方式一般分為2類：一種是電性效應(yīng)主導(dǎo)的進(jìn)攻α位的類型，另一種是以配位效應(yīng)主導(dǎo)的進(jìn)攻β位的類型。色胺炔酰胺發(fā)生環(huán)化后級聯(lián)分子內(nèi)捕獲、分子間捕獲以及重排等過程，可以快速構(gòu)建出四環(huán)吲哚、β-咔啉吲哚、螺環(huán)吲哚和氮雜?并吲哚等重要的吲哚生物堿核心骨架。

在過去10年，基于色胺炔酰胺合成吲哚生物堿類天然產(chǎn)物成為一個(gè)快速發(fā)展的合成領(lǐng)域。色胺炔酰胺作為一種新興的合成砌塊，展現(xiàn)出獨(dú)特的反應(yīng)活性，基于色胺炔酰胺的催化級聯(lián)反應(yīng)是一種高效、實(shí)用、原子經(jīng)濟(jì)性構(gòu)建吲哚生物堿母核的合成策略，在快速構(gòu)建復(fù)雜吲哚生物堿骨架上展現(xiàn)出巨大的潛力，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。盡管合成化學(xué)家們在色胺炔酰胺領(lǐng)域已經(jīng)取得了許多成就，但仍有一些方面需要進(jìn)一步提升和發(fā)展。如何進(jìn)一步擴(kuò)大合成策略的底物范圍和官能團(tuán)耐受性，以及如何開發(fā)高對映選擇性的合成策略，這仍然是未來需要進(jìn)一步研究的目標(biāo)。除此之外，色胺炔酰胺還未廣泛應(yīng)用于藥物和天然產(chǎn)物活性成分的全合成或表全合成。

隨著合成化學(xué)家的不斷努力和合成技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信通過催化劑的手性配體或手性離子對調(diào)控和底物手性誘導(dǎo)等方法，未來可以實(shí)現(xiàn)這些吲哚核心骨架的高對映選擇性合成，并且這些合成策略將被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物活性成分全合成及其活性研究和藥物開發(fā)?；谏啡蝉０返奶烊划a(chǎn)物合成策略將為合成多種有價(jià)值的吲哚生物堿類天然產(chǎn)物提供巨大潛力，從而對發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物及創(chuàng)新藥物的研發(fā)做出重大貢獻(xiàn)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Synthetic strategies of bioactive natural products: Synthesis of indole alkaloid natural products based on tandem cyclization of tryptamine-ynamides

YANG Lu1, 2, HUANG Rong-kang1, 2, LIU Yong-xiang1, 2, CHENG Mao-sheng2, 3

1. Wuya College of Innovation, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 2. Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 3. College of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Benxi 117000, China

The bioactive natural products with rich species, diverse skeletons and different action mechanisms in nature are an important source of new drug research and development. However, many active components from natural products have the problems of low content, complex extraction process and difficult to obtain in large quantities, which have become an important obstacle to target confirmation and druggability. Therefore, the synthesis of natural products has become an important means to obtain active components with high efficiency, large amount and targeting. Indole alkaloid natural products are one of the important sources of drug discovery due to their complex structures and excellent biological activities. Tryptamine-ynamide, as an ideal synthetic building block, can be used to construct various skeletons of indole alkaloids concisely and efficiently, and synthesize related natural products. The C-C triple bond of the electron-rich ynamide could be activated by acid, gold, silver, copper and other catalysts, which then could be attacked by C-3 position of indole to form cyclic structures. The attack modes of tryptamine-ynamides cyclization process are generally divided into two categories including α type attack dominated by electronic effect and βtype attack dominated by coordination effect. After the cyclization of tryptamine-ynamides, the processes of intramolecular capture, intermolecular capture and rearrangement could be cascaded, which can be quickly used to construct tetracyclic indoles, β-carboline indole, spiro indole, azacycloindole and other important core skeletons of indole alkaloids. Therefore, the synthetic strategies of natural products for the efficient synthesis of indole alkaloids based on tryptamine-ynamide were introduced in detail in this paper, and the general reaction activity rules and characteristics were summarized to provide reference for the synthesis, development and utilization of indole alkaloid natural products.

tryptamine-ynamide; tetracyclic indole; β-carboline indole; spiro indole; azepinoindole; alkaloid; synthetic strategy

R284.3

A

0253 - 2670(2021)17 - 5139 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.004

2021-07-14

遼寧省“興遼英才計(jì)劃”青年拔尖人才（XLYC807091）

楊 璐（1994—），男，博士研究生，從事天然產(chǎn)物全合成研究。E-mail: 1521256753@qq.com

程卯生，男，沈陽藥科大學(xué)48期藥物化學(xué)專業(yè)校友，教授，沈陽藥科大學(xué)校長，博士生導(dǎo)師，獲國務(wù)院政府特殊津貼，入選國家級“新世紀(jì)百千萬人才工程”，并獲沈陽市“十大科技英才”稱號。E-mail:mscheng@syphu.edu.cn

劉永祥，男，沈陽藥科大學(xué)64期化學(xué)制藥專業(yè)校友，教授，沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院副院長，博士生導(dǎo)師，遼寧省“百千萬人才工程”百層次人選，“興遼英才計(jì)劃”青年拔尖人才。E-mail: yongxiang.liu@syphu.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]