自身免疫性肝炎治療后應(yīng)答不佳或不耐受的預(yù)測因素分析

肖萱 錢金李 李婷

自身免疫性肝炎(AIH)是一種以界面型肝炎、高丙種球蛋白血癥和循環(huán)中出現(xiàn)自身免疫抗體為特征的慢性進(jìn)行性肝病，如若治療不及時，可進(jìn)展為終末期肝病[1-3]?，F(xiàn)如今，研究認(rèn)為治療后AIH患者轉(zhuǎn)氨酶水平維持在2倍正常值上限(ULN)是治療失敗的，或者說是對治療的應(yīng)答不佳或不耐受[4]。以類固醇為基礎(chǔ)的免疫抑制治療是AIH的基礎(chǔ)方案，研究表明以類固醇和硫唑嘌呤為代表的傳統(tǒng)治療方案有一定比例的患者得不到緩解或維持緩解，其他免疫抑制劑如環(huán)孢素、霉酚酸酯、他克莫司、甲氨蝶呤、依維莫司、西羅莫司和利妥昔單抗等也已被報道用于治療上述治療后應(yīng)答不佳或不耐受患者，這其中有部分研究結(jié)果令人振奮，但目前還尚無定論[5-7]。本研究評估AIH患者治療后應(yīng)答不佳或不耐受的預(yù)測因素，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象

回顧2012年1月至2020年7月AIH患者92例(男性26例、女性66例)，年齡37(2，68)歲。AIH診斷基于1999年國際AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷積分系統(tǒng)[8]，納入患者均進(jìn)行系統(tǒng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性肝炎；原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎及其重疊綜合征；肝臟惡性腫瘤；遺傳性肝病。本研究為回顧性研究，無相關(guān)知情同意書簽署。

二、研究方法

收集納入對象臨床資料，包括一般資料、肝功能、自身免疫抗體[抗核抗體(ANA)、抗肝可溶性抗原抗體(抗-SLA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝腎微粒體抗體(抗-LKM)、抗肝特異性胞漿抗原I型抗體(LC-1)及抗線粒體抗體(AMA)]，自身免疫抗體按照試劑說明書的要求進(jìn)行檢測。納入對象接受糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤常規(guī)治療，定義AIH患者轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)水平正常為治療后應(yīng)答(應(yīng)答組)，轉(zhuǎn)氨酶水平維持在2倍ULN(治療應(yīng)答不佳)或>2倍ULN(治療不耐受)為治療后不應(yīng)答(非應(yīng)答組)。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，α=0.05。M(P25，P75)表示計量資料，Kruskal-WallisH檢驗比較；(%)表示計數(shù)資料，卡方檢驗比較；Logistic回歸分析探討AIH患者應(yīng)答不佳或不耐受的影響因素。

結(jié) 果

一、應(yīng)答組、非應(yīng)答組一般資料比較

AIH患者中應(yīng)答組55例，非應(yīng)答組37例，比較兩組患者一般資料可知，AIH確診年齡、AIH病情進(jìn)展及肝硬化等差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 應(yīng)答組、非應(yīng)答組AIH患者一般資料[M(P25，P75)，%]比較

二、應(yīng)答組、非應(yīng)答組實驗室指標(biāo)比較

由表2可知，應(yīng)答組、非應(yīng)答組AIH患者ALT、AST、SMA及LC-1等差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 應(yīng)答組、非應(yīng)答組AIH患者實驗室指標(biāo)[M(P25，P75)，%]比較

三、影響因素分析

將AIH確診年齡、AIH病情進(jìn)展、肝硬化、ALT、AST、AMA及LC-1納入Logistic回歸分析，結(jié)果得出AIH確診年齡、肝硬化是影響AIH患者應(yīng)答不佳或不耐受的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。

討 論

研究中筆者發(fā)現(xiàn)當(dāng)確診存在肝硬化后，AIH患者應(yīng)答不佳或不耐受例數(shù)明顯增加，并且肝硬化是治療不應(yīng)答的的一項獨(dú)立危險因素。以上這些結(jié)果與先前的研究結(jié)論是相似的。Feld[9]AIH患者存在肝硬化時預(yù)示著預(yù)后不佳。Kirkstein等[10]得出伴有肝硬化、確診時年齡較小及抗-SLA陽性是AIH患者短期和長期預(yù)后不佳的危險因素，因此應(yīng)該對這些患者進(jìn)行嚴(yán)格病情監(jiān)測。不過，與以上研究結(jié)果不同的是，另外兩項研究報道稱AIH患者被診斷伴有肝硬化并不會對預(yù)后結(jié)局產(chǎn)生影響[11-12]?？紤]到這些研究AIH治療方法的相似性，很難確定出造成這種差異的原因，可能是研究人群的地理、種族和遺傳背景等的不同。

與Kirkstein等研究觀點相一致的時，AIH確診時的年齡是影響患者治療不應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測因素，這也可以反映出年齡較大的AIH患者治療效果通常是穩(wěn)定的，治療方案能夠較為有效地控制病情。在性別方面，其他自身免疫性疾病如早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性患者治療后應(yīng)答例數(shù)明顯低于男性，而在本研究中AIH治療反應(yīng)似乎不受性別的影響。另外筆者觀察到非應(yīng)答組患者ALT、AST水平明顯低于應(yīng)答組患者，這可能是因為患者已經(jīng)處于嚴(yán)重肝纖維化階段，此時肝臟的炎癥活動程度較低所造成的。

與其他研究不同的是，從自身免疫抗體角度來看，我們沒有觀察到抗-SLA陽性與否能夠影響到AIH患者的治療反應(yīng)[13-15]。與Couto等研究相似的是，筆者發(fā)現(xiàn)SMA陽性AIH患者治療后不應(yīng)答的概率處在較高的水平，另外該組中LC-1陽性率較高的可能原因是與年齡較小有關(guān)。不過無論是SMA還是LC-1，研究均未發(fā)現(xiàn)它們能夠預(yù)測患者的治療反應(yīng)。

綜上所述，AIH確診時年齡較小和病情階段肝硬化的出現(xiàn)是AIH患者治療后應(yīng)答不佳或不耐受的危險因素，對于這些患者還需要在治療方案上進(jìn)一步探索，以期為他們提供最佳治療方法。