初洪武　　張成武　　竇常偉　　石英　　黃東勝　　張軍港

[摘要] 胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）是一類少見(jiàn)的起源于胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的高度惡性腫瘤。GB-NEC侵襲性強(qiáng)，易于發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。肝臟是G-NEC最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。目前，對(duì)于G-NEC伴肝臟轉(zhuǎn)移的治療仍存在爭(zhēng)議，尚無(wú)腹腔鏡手術(shù)治療G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)報(bào)道。在這里，本文回顧性分析了1例G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移患者的臨床特點(diǎn)和診治經(jīng)過(guò)?；颊咭颉皭盒陌槭秤徽?個(gè)月”入院，結(jié)合病史、體格檢查及輔助檢查結(jié)果，術(shù)前考慮診斷為胃惡性腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移，接受了腹腔鏡胃癌根治術(shù)（全胃切除+食道空腸Roux-en-Y吻合+D2淋巴結(jié)清掃）+左肝外葉切除+空腸造瘺術(shù)，術(shù)后無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生并順利出院。術(shù)后予以6個(gè)周期的“依托泊苷+順鉑”方案化療，隨訪患者術(shù)后2年未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

[關(guān)鍵詞] 腹腔鏡;同期手術(shù);胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌;肝轉(zhuǎn)移

[中圖分類號(hào)] 735.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）15-0144-03

Laparoscopic concurrent operation for liver metastasis of gastric neuroendocrine carcinoma： a case report

CHU Hongwu1， 2? ZHANG Chengwu2? DOU Changwei2? SHI Ying3? HUANG Dongsheng2? ZHANG Jungang2

1.Qingdao University Health Science Center， Qingdao? 266071， China; 2.Department of Hepatopancreatobiliary Surgery & Department of Microinvasive Surgery， Zhejiang Provincial People′s Hospital/Affiliated People′s Hospital of Hangzhou Medical College， Hangzhou? 310014， China; 3.Department of Obstetrics and Gynecology， Zhejiang Provincial People′s Hospital/Affiliated People′s Hospital of Hangzhou Medical College， Hangzhou? 310014， China

[Abstract] Gastric neuroendocrine carcinoma（G-NEC） is a rare type of highly malignant tumor originating from gastric neuroendocrine cells. GB-NEC is highly invasive， prone to lymph node and distant metastasis， and has a poor prognosis. Liver is the most common site of distant G-NEC metastasis. At present， the treatment of G-NEC with liver metastasis is still controversial. Laparoscopic surgery for G-NEC with liver metastasis has not been reported. In this paper， we retrospectively analyzed the clinical features， diagnosis and treatment of a patient with G-NEC associated with liver metastasis. The patient was admitted with "nausea and anorexia for 3 months". Combined with the medical history， physical examination and auxiliary examination results， the preoperative diagnosis was considered as gastric malignant tumor with liver metastasis. The patient were given laparoscopic radical gastrectomy （total gastrectomy+Roux-en-Y esophagus jejunal anastomosis+D2 lymph node dissection）+left extrahepatic lobectomy+jejunostomy. No serious complications were observed after surgery and the patient was discharged successfully. Six cycles of "etoposide+cisplatin" chemotherapy were given postoperatively， and no tumor recurrence was observed in the patients after 2 years of follow-up.

[Key words] Laparoscope; Concurrent operation; Gastric neuroendocrine carcinoma; Liver metastasis

胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）是一類起源于胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的高度惡性腫瘤。根據(jù)2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）分為三大類：高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumor，NET），低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrine carcinoma， NEC）和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）[1]。G-NEC是一種低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床少見(jiàn)且預(yù)后較差。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，G-NEC的發(fā)病率逐年提高。G-NEC侵襲性強(qiáng)，易于發(fā)生轉(zhuǎn)移，而肝臟是G-NEC最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。目前，對(duì)于G-NEC伴肝臟轉(zhuǎn)移的治療仍存在爭(zhēng)議。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)被越來(lái)越多地應(yīng)用于消化道腫瘤的治療，但是尚無(wú)腹腔鏡手術(shù)治療G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)報(bào)道?，F(xiàn)將浙江省人民醫(yī)院腹腔鏡手術(shù)治療G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移1例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男，67歲，因“惡心伴食欲不振3個(gè)月”于2018年7月13日入院。既往體健。體格檢查：未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：1）血常規(guī)：WBC 7.73×109/L，RBC 4.63×1012/L，PLT 355×109/L↑，Hb 135 g/L，N 5.2×109/L;2）生化：ALB 37.9 g/L↓，ALT 16 U/L，AST 22 U/L，GGT 59 U/L，ALP 95 U/L，TBIL 8.3 μmol/L;3）腫瘤標(biāo)志物：CEA 5.2 μg/L↑，CA199 44.3 U/mL↑，AFP 2.1 μg/L，CA125 28.3 U/mL。HBsAg陰性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胃鏡病理提示：賁門活檢中-低分化腺癌。肝臟MRI增強(qiáng)：賁門壁增厚，符合賁門癌表現(xiàn);肝左葉占位，考慮惡性腫瘤，結(jié)合病史，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大（圖1A）。食管造影：賁門處見(jiàn)一局限性長(zhǎng)徑約9 mm充盈缺損，管壁僵硬賁門占位，傾向惡性腫瘤（圖1B）。術(shù)前診斷：胃惡性腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移待查。排除手術(shù)禁忌后，2018年8月2日行腹腔鏡胃癌根治術(shù)（全胃切除+食道空腸Roux-en-Y吻合+D2淋巴結(jié)清掃）+左肝外葉切除+空腸造瘺術(shù)。術(shù)中情況：左肝外葉見(jiàn)約8 cm×9 cm大小白色質(zhì)硬腫塊，邊界欠清，術(shù)中B超未發(fā)現(xiàn)肝臟其余部位病灶，胃賁門可及約4 cm×5 cm大小質(zhì)硬腫塊，邊界不清，部分突出漿膜面，余腹腔和盆腔未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移灶。故術(shù)中決定行腹腔鏡胃癌根治術(shù)（全胃切除+食道空腸Roux-en-Y吻合+D2淋巴結(jié)清掃）+左肝外葉切除+空腸造瘺術(shù)。術(shù)者團(tuán)隊(duì)首先腹腔鏡下解剖第一肝門和第二肝門，超聲刀配合CUSA切除左肝外葉，清掃第一站和第二站淋巴結(jié)，在幽門下方和賁門上方約3 cm離斷全胃，送術(shù)中冰凍：上、下切緣陰性，行食道空腸Roux-en-Y吻合，放置空腸造瘺管。術(shù)后病理：1.賁門惡性腫瘤，符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌，腫塊大小3.5 cm×3.5 cm×2.4 cm，浸潤(rùn)至漿膜層;切緣均陰性：2.“左半肝切除標(biāo)本”惡性腫瘤，符合轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，大小8.7 cm×7.5 cm×5.5 cm，肝切緣陰性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（-）。免疫組化染色結(jié)果：Syn（+），CgA（+），Herpar（個(gè)別+），Ki67（+80%），CD56（-），CAM5.2（部分+）。術(shù)后患者無(wú)出血、膽瘺、吻合口瘺等并發(fā)癥發(fā)生，并于術(shù)后第13 d順利出院?；颊咝g(shù)后采用“依托泊苷+順鉑”方案（依托泊苷 100 mg/m2，第 1～3天;順鉑 25 mg/m2，第 1～3 天，21 d為1個(gè)周期，連續(xù)行6個(gè)周期化療，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為脫發(fā)，總體預(yù)后較好。隨訪患者術(shù)后2年，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)（圖1C）。

2 討論

NEN是一組起源于彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見(jiàn)的異質(zhì)性腫瘤，發(fā)病率約為6.98/10萬(wàn)[2]。NEN多見(jiàn)于胃腸道和呼吸道，分別占所有NEN的66%和31%[3]。根據(jù)2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，G-NEC是一類低分化腫瘤，臨床罕見(jiàn)，僅占所有胃癌的0.1-0.6%[4]。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，G-NEC的發(fā)病率逐年提高。近年來(lái)，包括NET和NEC在內(nèi)的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率為0.61/10萬(wàn)[5]。G-NEC 惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，腫瘤進(jìn)展迅速，易發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，被診斷時(shí)通常已處于晚期，故該類患者的預(yù)后較差[6-7]。

G-NEC可以分泌多種多肽和生物胺，包括5-羥色胺、胃泌素、前列腺素和降鈣素等[8]。這些物質(zhì)可引起特定的臨床癥狀，如：皮膚潮紅、喘息和腹瀉等，這些癥狀被稱為類癌綜合征。但是，在臨床上只有少數(shù)患者會(huì)表現(xiàn)出類癌綜合征的相關(guān)癥狀。因此，很難通過(guò)臨床表現(xiàn)將G-NEC與其他類型胃癌鑒別。在CT、MRI及 PET-CT等影像學(xué)檢查中，G-NEC也缺乏特征性的影像學(xué)特點(diǎn)。AFP、CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)志物對(duì)G-NEC也無(wú)特異性診斷價(jià)值。G-NEC的術(shù)前診斷依賴于內(nèi)鏡下病理活檢聯(lián)合免疫組化檢測(cè)。CgA和Syn是診斷NEN的高度敏感的免疫組化標(biāo)志物[9]。有報(bào)道稱，NEC中 Syn通常表現(xiàn)為陽(yáng)性，而CgA可能表現(xiàn)為陰性[10]。本研究中當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胃鏡活檢結(jié)果未能結(jié)合特異性免疫組化標(biāo)志物，而且由于取材位置的局限性，鏡下形態(tài)和低分化腺癌或惡性淋巴瘤有時(shí)難于區(qū)分，術(shù)前誤診為胃腺癌。

肝臟是G-NEC最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，在Liu等[11]的研究中，有13.95%的G-NEC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，且發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者生存率更低。目前，對(duì)于G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移的治療仍存在爭(zhēng)議。手術(shù)切除是目前 G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移最主要的治療手段，也是唯一有可能達(dá)到根治性目的的治療方式。研究結(jié)果顯示，切除胃原發(fā)病灶、肝轉(zhuǎn)移病灶及區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可實(shí)現(xiàn) G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移患者的長(zhǎng)期生存[12]。但是，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶往往呈多灶性甚至彌漫性分布，且患者多同時(shí)合并腹膜轉(zhuǎn)移及腹腔廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，因此，手術(shù)切除率僅為0.4%～10.0%[13]。目前，G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)適應(yīng)證尚不明確，通常并不建議對(duì)低分化 G-NEC 伴廣泛肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行手術(shù)治療，但是對(duì)于伴有單發(fā)可切除轉(zhuǎn)移灶的 G-NEC 可以考慮手術(shù)切除[14]。手術(shù)范圍及方式取決于原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移病灶的位置、大小、數(shù)量，手術(shù)切除后剩余肝體積，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及是否合并其他腫瘤等。手術(shù)可采用同期或分期手術(shù)切除方式[15]。對(duì)于原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移灶有R0切除可能的患者，可行同期手術(shù)[16]。手術(shù)順序應(yīng)先行肝轉(zhuǎn)移灶切除，再行胃原發(fā)病灶切除，可減少術(shù)后腹腔感染及吻合口瘺的發(fā)生[17]。

隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)被越來(lái)越多的應(yīng)用于胃腸道腫瘤治療。與開(kāi)放手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的短期預(yù)后更好，且二者長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)明顯差異[18]。由于G-NEC發(fā)病率較低，目前研究多是關(guān)于胃腺癌，而G-NEC具有不同于胃腺癌的生物學(xué)特性。相比于胃腺癌，G-NEC的惡性程度更高且預(yù)后更差[19]。目前腹腔鏡手術(shù)治療G-NEC的相關(guān)報(bào)道較少。有研究報(bào)道，腹腔鏡胃切除術(shù)治療G-NEC的短期預(yù)后和腫瘤學(xué)療效與開(kāi)放胃切除術(shù)相當(dāng)[20]。但是，G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移臨床少見(jiàn)，尚無(wú)腹腔鏡手術(shù)治療G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移的報(bào)道。本文報(bào)道的 G-NEC 伴肝轉(zhuǎn)移患者的胃原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶相對(duì)局限，接受了D2 淋巴結(jié)廓清的標(biāo)準(zhǔn)化腹腔鏡胃癌根治術(shù)+左肝外葉切除術(shù)，術(shù)后患者無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生并順利出院，隨訪患者術(shù)后2年未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

對(duì)于無(wú)法行根治性手術(shù)的G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移患者，新輔助化療可降低腫瘤分期，提供根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移是美國(guó)NCCN指南推薦的新輔助化療的適應(yīng)癥之一。依托泊苷+順鉑是低分化 G-NEC 的主要推薦化療方案[21]。本例患者術(shù)前檢查結(jié)果提示胃原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶局限，可實(shí)現(xiàn)R0切除，同時(shí)考慮到新輔助治療可能存在化療效果不佳，延誤腫瘤治療可能，因此未行新輔助化療，而是術(shù)后輔以依托泊苷+順鉑方案化療，2年內(nèi)未見(jiàn)明顯腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，總體預(yù)后較好。另外，生物治療、肝動(dòng)脈化療栓塞、靶向治療、射頻消融等治療方式也可用于降低腫瘤負(fù)荷，改善患者預(yù)后。因此，對(duì)于胃原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移灶均可切除的患者，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)同期切除胃原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后聯(lián)合個(gè)體化針對(duì)性的輔助治療有望使G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移患者生存獲益。但因?yàn)闃?biāo)本量少，G-NEC伴肝轉(zhuǎn)移患者的的腹腔鏡治療效果仍需大樣本的臨床研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Nagtegaal ID，Odze RD，Klimstra D，et al.The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system[J].Histopathology，2020，76：182-188.

[2] Kunz PL.Carcinoid and neuroendocrine tumors：building on success[J].J Clin Oncol，2015，33（16）：1855-1863.

[3] Gustafsson BI，Kidd M，Modlin IM.Neuroendocrine tumors of the diffuse neuroendocrine system[J].Curr Opin Oncol，2008，20（1）：1-12.

[4] Kang SH，Kim KH，Seo SH，et al.Neuroendocrine carcinoma of the stomach：A case report[J].World J Gastroenterol，2014，6（4）：77-79.

[5] Hu P，Bai J，Liu M，et al.Trends of incidence and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms：a study based on SEER and our multicenter research[J].Gastric Cancer，2020，23（4）：591-599.

[6] Ishida M，Sekine S，F(xiàn)ukagawa T，et al.Neuroendocrine carcinoma of the stomach：morphologic and immunohistochemical characteristics and prognosis[J].Am J Surg Pathol，2013，37（7）：949-959.

[7] Iwamoto M，Gotoda T，Noda Y，et al.Gastric Neuroendocrine Carcinoma with Rapid Progression[J].Intern Med，2020，59（10）：1271-1276.

[8] Qiu MJ，Chen YB，Bi NR，et al.Comparative Clinical Analysis of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Carcinomas with Liver Metastasis and Primary Hepatic Neuroendocrine Carcinomas[J].Dis Markers，2018，2018：9191639.

[9] Costa AC，Santa-Cruz F，Guimar？觔es H，et al.Primary hepatic neuroendocrine tumor：A case report and literature review[J].Int J Surg Case Rep，2020，72：1-4.

[10] Janson ET，Sorbye H，Welin S，et al.Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms[J].Acta Oncol，2014，53（10）：1284-1297.

[11] Liu DJ，F(xiàn)u XL，Liu W，et al.Clinicopathological，treatment，and prognosis study of 43 gastric neuroendocrine carcinomas[J].World J Gastroenterol，2017，23（3）：516-524.

[12] Glazer ES，Tseng JF，Al-Refaie W，et al.Long-term survival after surgical management of neuroendocrine hepatic metastases[J].HPB （Oxford），2010，12（6）：427-433.

[13] 所劍，李偉.胃癌合并肝轉(zhuǎn)移的外科治療[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2016，37（4）：17-19.

[14] Pavel M，Baudin E，Couvelard A，et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut，midgut，hindgut，and unknown primary[J].Neuroendocrinology，2012，95（2）：157-176.

[15] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指南（2014）[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志，2014， 34（12）：1117-1119.

[16] Zhang K，Chen L.Chinese consensus on the diagnosis and treatment of gastric cancer with liver metastases[J].Ther Adv Med Oncol，2020，12：1758835920904803.

[17] 王曉松，邱江鋒，吳志勇.局部晚期消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及肝轉(zhuǎn)移瘤的外科治療原則[J].中華胃腸外科雜志，2016，19（11）：1222-1225.

[18] Li J，Xi H，Cui J，et al.Minimally invasive surgery as a treatment option for gastric cancer with liver metastasis：a comparison with open surgery[J].Surg Endosc，2018， 32（3）：1422-1433.

[19] Chen J，Wang A，Ji K，et al.Comparison of overall survival of gastric neoplasms containing neuroendocrine carcinoma components with gastric adenocarcinoma：a propensity score matching study[J].BMC cancer，2020，20（1）：777.

[20] Zhao YJ，Zhuang LP，Liu YY，et al.Comparative study of laparoscopic versus open radical gastrectomy in advanced gastric neuroendocrine carcinoma：Analysis from a high-volume institution[J].Asian J Surg，2020，43（3）：488-496.

[21] Thomas KEH，Voros BA，Boudreaux JP，et al.Current Treatment Options in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Carcinoma[J].Oncologist，2019，24（8）：1076-1088.

（收稿日期：2021-11-11）