李啟儒，李代強，鄭姣云，李 朵

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)正在全球肆虐。雖然在對病毒的認(rèn)知、檢測等方面取得了不菲成績，但對最能深刻、直觀反應(yīng)疾病特征的病理改變?nèi)灾跎?。COVID-19是新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)所致的肺炎，其雖然屬于新型肺炎，但具有病毒性肺炎的某些共同病理形態(tài)特征。本文旨在探討不同病毒性肺炎臨床病理形態(tài)的普遍性與特殊性，以協(xié)助臨床與病理醫(yī)師更好地認(rèn)識病毒性肺炎，分析其病理、生理機制，為臨床診治提供指導(dǎo)。

1 定義

由于感染病毒引起的肺終末氣道、肺泡腔和(或)肺間質(zhì)的炎癥稱為病毒性肺炎，多為上呼吸道病毒感染向下蔓延所致。好發(fā)于冬春季，可散發(fā)、流行或暴發(fā)。較常見的病原體有甲型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、冠狀病毒、柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、水痘病毒等。在過去20年先后暴發(fā)了多種重癥病毒性肺炎，如嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome associated coronavirus, SARS-CoV)、甲型H1N1流感病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndromecoronavirus, MERS-CoV)和SARS-CoV-2病毒所致肺炎，給社會和家庭帶來了巨大損失。

2 臨床特征

大部分病毒性肺炎患者臨床癥狀較輕，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、乏力、咳嗽，并咳少量黏痰。病程一般為1～2周，但當(dāng)患者免疫低下、缺陷或病毒感染性較強時，病毒性肺炎癥狀較重，表現(xiàn)為高熱、氣急、發(fā)紺，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸窘迫綜合征，危及生命。

3 影像學(xué)特征

病毒性肺炎影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，但病變常多發(fā)、彌漫，沿外周和支氣管、血管束周圍分布，早期常呈多發(fā)小斑片狀影及間質(zhì)改變，小葉間隔及小葉內(nèi)間隔增厚；病變加重后表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃影，進(jìn)一步可進(jìn)展為斑片狀、結(jié)節(jié)狀或大片實變影(圖1)[1]。通常同一病毒科的病毒具有相似的發(fā)病機制，故引起的病毒性肺炎影像學(xué)具有相似性。

4 病理學(xué)特征及機制

盡管對肺組織取活檢并行病理學(xué)診斷，是確診病毒性肺炎的關(guān)鍵。但在實際臨床工作中，輕癥患者痊愈較快，重癥和危重癥患者在穿刺活檢過程中存在不能耐受、氣胸、血氣胸、傳染等諸多風(fēng)險，因此較難獲得活檢樣本。這在一定程度上局限了醫(yī)學(xué)工作者對病毒性肺炎病理特征的認(rèn)識。

一般而言，細(xì)胞感染病毒后可出現(xiàn)形態(tài)變化、變性壞死、病毒包涵體形成、細(xì)胞增生與轉(zhuǎn)化、滲出性反應(yīng)等一系列病理改變。病毒性肺炎中，黏膜柱狀上皮細(xì)胞、肺泡上皮等細(xì)胞也呈不同程度的變性腫脹、壞死剝脫、增生等形態(tài)改變(表1)。

表1 病毒性肺炎中細(xì)胞的病理變化

病毒性肺炎組織學(xué)形態(tài)主要呈急性間質(zhì)性肺炎改變，伴或不伴彌漫性肺泡損傷。眼觀：肺組織因充血水腫而體積增大，重量增加(依病變程度而異)，出血區(qū)呈紫紅色，輕者病變可不明顯。鏡檢：病變大致可分為早、中、晚、末期。

病毒吸入氣道和特異性受體結(jié)合，突破屏障進(jìn)入機體，一方面病毒直接損傷肺組織，另一方面激發(fā)機體免疫，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)炎癥及免疫損傷。炎癥由氣管、支氣管開始，沿支氣管樹向縱深發(fā)展。早期鏡下主要呈急性間質(zhì)性肺炎改變，見細(xì)支氣管壁及肺泡壁充血水腫，肺泡間隔增寬，較多炎癥細(xì)胞浸潤，以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞為主[2-3]，細(xì)支氣管腔及肺泡腔內(nèi)無或僅見少量漿液性滲出物(圖2)[3-5]?；颊吲R床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咳嗽，以干咳為主；一般約持續(xù)7天。

此后，大部分患者好轉(zhuǎn)痊愈，小部分患者病情繼續(xù)加重進(jìn)入中期。在病毒、異常細(xì)胞因子及免疫的多重作用下，病變進(jìn)行性加重，并累及肺泡[6]。肺泡水腫、實變，以彌漫性肺泡損傷、急性滲出為主要特征。鏡下見肺泡上皮變性壞死，肺泡腔內(nèi)可見多少不等的纖維素、漿液性滲出物及以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞混合物，透明膜形成，灶性可有出血(圖3)[5,7]。部分細(xì)支氣管上皮壞死脫落，肺泡壁組織發(fā)生變性壞死[8-11]。部分病例內(nèi)皮細(xì)胞受損嚴(yán)重，微血管功能失調(diào)，微血栓形成[12-13]。上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞胞質(zhì)和(或)胞核內(nèi)?？梢姴《景w[3，14-15]。肺泡上皮細(xì)胞變性壞死、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和微血管通透性增高導(dǎo)致肺泡腔滲出增加，肺水腫、透明膜形成及肺泡活性物質(zhì)減少，患者血氣交換障礙而缺氧，臨床表現(xiàn)以咳嗽、氣促、呼吸困難為主要表現(xiàn)，癥狀類似急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。此階段一般持續(xù)至病程第15～20天。

部分患者病情繼續(xù)進(jìn)展進(jìn)入晚期，此期為機體對肺部損傷的不良修復(fù)過程，以增生機化為主要特點。鏡下見Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生及脫落，細(xì)胞體積增大，胞核增大，核仁明顯，胞質(zhì)呈雙染性或顆粒狀，部分融合形成多核巨細(xì)胞[16]，局灶可見化生及增生的鱗狀細(xì)胞團[17-18]；肺泡腔內(nèi)未吸收的滲出物逐漸機化，可見纖維母細(xì)胞增生灶；肺泡壁及間質(zhì)纖維母細(xì)胞增生，支氣管上皮細(xì)胞增生修復(fù)[17-19]。臨床仍以氣促為主要表現(xiàn)，隨著滲出物的吸收，呼吸困難可有所好轉(zhuǎn)。此階段一般約持續(xù)至病程第30天。

末期以纖維化形成為特點，病變不可逆。鏡下見纖維組織增生，致密膠原纖維形成，肺泡塌陷，肺組織結(jié)構(gòu)毀損破壞，可形成蜂窩肺改變[16]。臨床以呼吸困難為主要表現(xiàn)，此階段一般在病程第30天以上。電鏡下常在部分肺泡上皮細(xì)胞、支氣管柱狀上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞內(nèi)找見病毒顆粒[20]。

值得一提的是，并非所有病例都按此病程發(fā)展。絕大部分患者僅經(jīng)過早期治療就已好轉(zhuǎn)痊愈，未進(jìn)入中晚期。在病情較重、病程相對較長的患者，以上各期病變?；旌洗嬖凇４送?，雖然找到感染細(xì)胞內(nèi)的病毒包涵體，是確診病毒性肺炎形態(tài)上最重要的依據(jù)，但并非每例都能找到包涵體。不同病毒所形成的包涵體在細(xì)胞內(nèi)的位置、數(shù)量、酸堿性也不盡相同。病毒性肺炎合并細(xì)菌或真菌感染并不少見[21-22]，混合感染時，病變更復(fù)雜，病毒性肺炎的特征易被掩蓋而導(dǎo)致漏診。

①A①B①C②③圖1 新型冠狀病毒肺炎重癥肺炎患者的CT變化:A.發(fā)病第4天:雙下葉多灶性磨玻璃影,以胸膜下分布較多;B.發(fā)病第12天:病變范圍增大并密度增高,小葉間隔增厚;C.發(fā)病第23天:雙下肺呈磨玻璃影、實變影及類網(wǎng)格狀影混合分布 圖2 新型冠狀病毒肺炎中的間質(zhì)性肺炎:肺泡間隔增厚,較多炎癥細(xì)胞浸潤,以淋巴細(xì)胞為主 圖3 新型冠狀病毒肺炎中的彌漫性肺泡損傷,可見明顯的透明膜

5 不同重癥病毒性肺炎的臨床病理特征及對比

雖然病毒性肺炎具有許多相似的組織學(xué)形態(tài)改變，但不同病毒所致肺炎的病理改變又各有差異，具有某些相對獨特的特征。(1)COVID-19：其是感染SARS-CoV-2所致的肺炎，肺部病變主要包括彌漫性肺泡損傷、肺泡滲出性炎、肉質(zhì)變、間質(zhì)性炎和纖維化，可見灶性出血[23]。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維素性滲出物，較多單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤，易見多核巨細(xì)胞，局灶透明膜形成。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生，部分脫落。肺泡間隔血管呈血管炎改變，透明血栓形成。肺組織灶性出血、壞死，部分肺泡腔滲出物機化及間質(zhì)纖維化。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)可見包涵體。此外，脾臟、淋巴結(jié)及骨髓內(nèi)細(xì)胞均減少，前兩者可見壞死。心、肝、腎臟及消化道黏膜上皮細(xì)胞均有不同程度的變性壞死。電鏡下氣管、支氣管黏膜上皮和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，可見冠狀病毒樣顆粒[24]。(2)嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)：其是由于感染SARS-CoV而引起的病毒性肺炎。彌漫性肺泡損傷是SARS最主要的病理改變，隨著肺滲出水腫加重，肺泡實變，呈纖維素性或血性，透明膜形成，肺泡間隔增厚，較多單個核炎癥細(xì)胞浸潤。Ⅱ型肺泡上皮增生，脫落，增生的肺泡上皮細(xì)胞有時融合形成合體巨細(xì)胞，?？梢姴《景w。大部分巨細(xì)胞是上皮細(xì)胞源性，少數(shù)是巨噬細(xì)胞源性。末期見肺泡腔和間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞增生，肺結(jié)構(gòu)破壞，纖維化明顯[9-10,15-16,18,22]。透射電鏡示患者肺泡上皮明顯腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡變性；部分肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)及擴張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)可見聚集的、大小較一致的病毒顆粒(60～100 nm)，顆粒表面有特征性的放射冠[18]。除了肺，SARS患者免疫細(xì)胞也受到攻擊。脾臟白髓萎縮，淋巴細(xì)胞減少，脾臟及淋巴結(jié)內(nèi)可見片狀或局灶壞死[15]。血管炎是另一重要特征，肺小和中等血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫，纖維素性血栓形成[15,22]。此外，腸道黏膜上皮細(xì)胞也受累[25]，肝、心、腎和胰腺中可見一些不典型的病理改變，如水變性、脂肪變性及間質(zhì)細(xì)胞增生等，這些病變可能是病毒直接損傷的結(jié)果，也可能是呼吸衰竭缺氧或有害的免疫反應(yīng)間接所致[26]。(3)中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome, MERS)：其是由一種MERS-CoV引起的人畜共患的傳染性疾病，常表現(xiàn)為病毒性肺炎和急性腎損傷。MERS的肺部病變主要表現(xiàn)為壞死性肺炎、彌漫性肺泡損傷，與SARS類似。肺水腫，出血，透明膜形成，支氣管上皮和肺泡上皮變性、壞死。不同的是除了較多單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞存在，還有較多中性粒細(xì)胞浸潤[8]。受累的腎臟可見腎小管壞死，蛋白管型形成，呈急性腎損傷改變[27]。電鏡下肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腎近端小管上皮細(xì)胞均可見病毒顆粒[8]。(4)甲型H1N1流感病毒肺炎：重癥甲型H1N1流感病毒肺炎病理改變以嚴(yán)重的氣管支氣管炎和不同程度的彌漫性肺泡損傷為主，鏡下見氣道黏膜杯狀細(xì)胞和纖毛細(xì)胞脫落、壞死，黏膜下層明顯充血、出血，間質(zhì)水腫，炎癥細(xì)胞浸潤；肺泡上皮局灶性壞死、脫落，肺泡腔內(nèi)見剝脫的上皮細(xì)胞及數(shù)量不等的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，透明膜形成。肺周圍小血管有血栓形成，同時可見Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生、鱗狀上皮化生、肺泡間隔間質(zhì)纖維化等修復(fù)性變化[11,19]。除了肺部病變，部分尸檢還發(fā)現(xiàn)急性腎小管壞死和肝小葉中心壞死[11]，心肌炎、腦炎、肌病也偶有發(fā)生[28]。透射電鏡在Ⅱ型肺泡細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及細(xì)胞附近的細(xì)胞外囊泡中均發(fā)現(xiàn)病毒顆粒[20](表2)。

表2 4種重癥病毒性肺炎的臨床病理特征對比分析

綜上所述，4種重癥病毒性肺炎病理形態(tài)均主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎伴不同程度的彌漫性肺泡損傷。雖然從形態(tài)上不能鑒別不同病毒所致的彌漫性肺泡損傷，但COVID-19常有內(nèi)皮細(xì)胞損傷，肺血管內(nèi)血栓易見，肺泡毛細(xì)血管微血栓形成比甲型H1N1流感肺炎高9倍[29]，肺梗塞常見[30-35]。Lax等[30]報道11例奧地利COVID-19尸解病例，其中11例在小或中等大小肺動脈內(nèi)見血栓，8例有肺梗塞。Wichmann等[31]報道12例德國COVID-19尸解病例，其中7例有深靜脈血栓，4例肺梗塞是直接死因。Buja等[32]報道23例美國COVID-19尸解病例，其中5例有肺栓塞梗死。SARS-CoV所致的肺炎雖然也有內(nèi)皮細(xì)胞損傷，肺血管內(nèi)微血栓多見，但肺梗塞少見，其肺泡腔內(nèi)常見較多巨噬細(xì)胞及多核合體巨細(xì)胞，鱗化的上皮細(xì)胞團多見[18,22]。MERS尸檢資料較少，肺組織內(nèi)可有較多中性粒細(xì)胞浸潤，罕見多核巨細(xì)胞[8]。甲型H1N1流感病毒肺炎常伴上呼吸道病變[11]，且多合并細(xì)菌感染[36-37]。Shieh等[36]報道100例甲型H1N1流感病毒肺炎尸解，發(fā)現(xiàn)超過25%病例合并細(xì)菌感染。Gill等[37]報道34例甲型H1N1流感病毒肺炎尸解，發(fā)現(xiàn)55%病例合并細(xì)菌性肺炎。不同病毒性肺炎病理形態(tài)的差異，可能與病毒的致病及病理生理機制不同有關(guān)，值得深入探究。

6 臨床病理啟示

深入研究病毒性肺炎的臨床病理特征，有助于闡明疾病的發(fā)病機制，為未來研究指明方向，并協(xié)助指導(dǎo)臨床診治。以COVID-19為例，該肺炎臨床以發(fā)熱、咳嗽、乏力、氣促為主要表現(xiàn)[38]；早期外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少，淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，重癥患者炎癥因子升高[39]；肺部病理以間質(zhì)性肺炎和不同程度的彌漫性肺泡損傷為主要特征，較多血栓形成，少數(shù)病例伴細(xì)菌及真菌等其它病原體感染[21,34]。通過對其臨床病理特征的深入了解，我們有以下認(rèn)識和啟發(fā)：(1)SARS-CoV-2感染患者大部分是輕癥，僅少數(shù)為重癥患者。除了年齡、健康狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病等原因，個體免疫系統(tǒng)對病毒應(yīng)答的差異或許是背后的原因。研究其深層的分子病理特征及機制，解鎖不同免疫應(yīng)答背后的差異，或?qū)⒔oCOVID-19的防治提供新的策略和前景。(2)治療上應(yīng)阻止病變進(jìn)展，防止病變從輕癥→重癥轉(zhuǎn)變。重癥病例炎癥因子升高，提示除了抗病毒、抑制炎癥及生命支持，拮抗細(xì)胞因子風(fēng)暴，調(diào)節(jié)免疫很關(guān)鍵。(3)內(nèi)皮炎、栓塞等病理改變提示及時抗凝非常重要。(4)預(yù)防細(xì)菌、真菌等混合感染。(5)由于纖維化是不可逆病變，嚴(yán)重影響患者愈后生活質(zhì)量，提示當(dāng)病變好轉(zhuǎn)時，要著力于促進(jìn)滲出物吸收，抑制機化及纖維增生等不良修復(fù)。