汪小莉 李華 李東 徐成 林冰雪 陽泰 張濤

中圖分類號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）17-2164-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.20

摘 要 目的：了解葫蘆素B的抗腫瘤作用機(jī)制，以期為該化合物的進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用提供理論參考。方法：以“葫蘆素B”“腫瘤”“癌癥”“cucurbitacin B”“CuB”“tumor”“cancer”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、EBSCO、PubMed、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2021年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)葫蘆素B抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)歸納。結(jié)果與結(jié)論：葫蘆素B對(duì)多種惡性腫瘤均具有顯著的抗腫瘤作用，其作用機(jī)制主要是通過調(diào)控Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 （JAK/STAT3）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Notch、Wnt、血管內(nèi)皮生長因子/黏附灶激酶/基質(zhì)金屬蛋白酶9（VEGF/FAK/MMP-9）等信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞遷移和侵襲、抗血管生成、破壞細(xì)胞骨架、改變表觀遺傳、誘導(dǎo)自噬、誘導(dǎo)細(xì)胞衰老等作用。此外，葫蘆素B的抗腫瘤作用往往涉及多個(gè)腫瘤表型，是一種多靶點(diǎn)、多途徑的抗腫瘤藥物，其對(duì)信號(hào)通路的效應(yīng)具有腫瘤差異性。葫蘆素B還可以有效改善腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素、吉非替尼、紫杉醇等藥物的耐藥現(xiàn)象，與臨床常用的抗腫瘤藥物如順鉑、多西他賽、吉西他濱等聯(lián)合使用也可極大地提高治療效果。

關(guān)鍵詞 葫蘆素B;腫瘤;作用機(jī)制;信號(hào)通路

癌變是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多步驟的過程，每個(gè)階段都伴隨著不同的腫瘤表型變化，從而也預(yù)示著惡性腫瘤的治療具有多途徑、多靶點(diǎn)的特征。許多天然化學(xué)成分均被證明對(duì)多種腫瘤具有抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、抑制細(xì)胞遷移和侵襲等作用，且在癌癥進(jìn)展過程中對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)均具有顯著作用優(yōu)勢(shì)[1]。葫蘆素（cucurbitacin） 是一類從葫蘆科植物中分離提取的四環(huán)三萜類化合物，其母核結(jié)構(gòu)為四環(huán)三萜，具有高度氧化性[2]。據(jù)報(bào)道，葫蘆科家族（包括葫蘆科、苦瓜屬、黃瓜屬等）中至少有100種葫蘆素存在[3]。已知的葫蘆素及其衍生物主要有40種，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為葫蘆素A、B、C、D、E、I、H、Q、R和二氫葫蘆素B等12類[4]。其中，葫蘆素B是葫蘆素家族中含量最豐富的成員之一，具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、保肝、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[5]。且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B對(duì)多種惡性腫瘤具有顯著的抗腫瘤作用，其作用機(jī)制涉及多個(gè)腫瘤表型和信號(hào)通路;另外，葫蘆素B還可改善腫瘤治療的耐藥現(xiàn)象，與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同增效的作用[6]?；诖?，筆者以“葫蘆素B”“腫瘤”“癌癥”“cucurbitacin B”“CuB”“tumor”“cancer”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、EBSCO、PubMed、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2021年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)葫蘆素B抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，以期為該化合物的進(jìn)一步開放應(yīng)用提供理論參考。

1 抑制細(xì)胞增殖

細(xì)胞增殖是生物體的重要生命特征，也是生物體生長、發(fā)育、繁殖和遺傳的基礎(chǔ)。惡性腫瘤是一種不受控制的增殖綜合征，因此，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或生長是目前抗腫瘤藥物發(fā)揮作用的最常見機(jī)制之一。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）是癌癥中異常激活的致癌基因，可介導(dǎo)Janus激酶（JAK）/STAT3信號(hào)通路[7]。Khan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B對(duì)表皮生長因子受體（EGFR）野生型和突變型肺癌細(xì)胞均表現(xiàn)出抗增殖作用，其機(jī)制涉及抑制磷脂酰肌醇激酶-3激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTOR）信號(hào)通路和STAT3信號(hào)通路。譚立君等[9]也研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過抑制STAT3蛋白的表達(dá)，引起細(xì)胞周期阻滯并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制卵巢癌細(xì)胞的生長。黃琛[10]和張國建等[11]均研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖抑制作用與STAT3活性有關(guān)。蛋白磷酸酶2A（CIP2A）是一種內(nèi)源性CIP2A（PP2A）抑制劑，能促進(jìn)多種實(shí)體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)化，是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn);肥大/干細(xì)胞生長因子受體（C-kit）屬于原癌基因C-kit編碼的Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族成員，其可通過一系列反應(yīng)激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與增殖[12]。相關(guān)研究表明，葫蘆素B可通過下調(diào)CIP2A/PP2A/C-kit信號(hào)通路發(fā)揮抑制急性髓性白血病細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[12]。整合素（integrins）是一種細(xì)胞黏附分子，具有聯(lián)系細(xì)胞外部與內(nèi)部結(jié)構(gòu)的作用，在復(fù)雜的多步驟惡性腫瘤進(jìn)展過程中扮演著重要角色[13]。Gupta等[2]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過integrin-人表皮生長因子受體2（HER2）信號(hào)通路抑制乳腺癌細(xì)胞生長。Shang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過上調(diào)磷酸酶-張力蛋白基因（PTEN），抑制Akt信號(hào)通路的激活，從而抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖。Aribi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B聯(lián)合多西他賽或吉西他濱，可顯著抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，降低乳腺癌異種移植瘤模型裸鼠的腫瘤體積。El-Senduny等[16]使用葫蘆素B對(duì)卵巢癌細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)活性氧簇（ROS）水平，下調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（pERK1/2）和磷酸化STAT3（p-STAT3）水平，顯著增加順鉑對(duì)卵巢癌細(xì)胞的毒性，從而抑制細(xì)胞的增殖。本課題組也研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B聯(lián)合索拉非尼可通過抑制STAT3磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗肝癌細(xì)胞生長的效應(yīng)[17]。此外，本課題組還發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可以抑制CD133+HepG2肝癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的生長，其作用機(jī)制是通過下調(diào)STAT3磷酸化，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期蛋白B1（Cyclin B1）、CDK1和CD133的表達(dá)[18]。

2 阻滯細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本過程，所有體細(xì)胞均通過細(xì)胞周期進(jìn)程決定的有絲分裂過程來進(jìn)行增殖[19]。靶向細(xì)胞周期，使細(xì)胞阻滯在某一時(shí)相從而阻斷細(xì)胞增殖，是目前腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。研究表明，葫蘆素B可以通過抑制STAT3活性，阻滯多種腫瘤細(xì)胞（如胰腺癌Panc-1、Miapca-2細(xì)胞，白血病K562細(xì)胞，喉癌Hep-2細(xì)胞以及乳腺癌SKBR-3、MCF-7細(xì)胞）進(jìn)入G2/M期[3，20-21]。但也有部分研究指出，葫蘆素B阻滯細(xì)胞周期的作用機(jī)制不依賴于STAT3。例如Yasuda等[22]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B對(duì)STAT3活性無影響，但可降低Cyclin B1、細(xì)胞分裂周期蛋白25C（CDC25C）的表達(dá)，激活胱天蛋白酶（caspase）活性，進(jìn)而誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞G2期阻滯和凋亡。Guo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B不影響STAT3的激活，而是通過激活細(xì)胞周期檢測點(diǎn)激酶1-CDC25C-周期蛋白依賴性激酶1（Chk1-CDC25C-Cdk1）和p53-14-3- 3-σ信號(hào)通路，將肺癌細(xì)胞阻滯于G2/M期。據(jù)報(bào)道，其他信號(hào)通路也參與了葫蘆素B阻滯腫瘤細(xì)胞周期的作用。例如Dandawate等[24]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過抑制Notch信號(hào)通路，誘導(dǎo)G2/M期細(xì)胞周期阻滯。另有研究表明，葫蘆素B將細(xì)胞周期阻滯于不同時(shí)相的效應(yīng)還與腫瘤細(xì)胞的類型有關(guān)。例如Chan等[25]和Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可分別誘導(dǎo)肝癌BEL-7402細(xì)胞和HepG2細(xì)胞發(fā)生S期阻滯;而Gao等[27]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可使前列腺癌細(xì)胞發(fā)生Sub-G0/G1期阻滯。這些研究為葫蘆素B的抗腫瘤作用機(jī)制提供了新的靶點(diǎn)，同時(shí)也表明其阻滯細(xì)胞周期的作用和對(duì)信號(hào)通路的影響可因具體腫瘤或腫瘤細(xì)胞系的不同而有所差異。

3 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖是維持機(jī)體細(xì)胞數(shù)量動(dòng)態(tài)平衡的基本機(jī)制。細(xì)胞凋亡減少是惡性腫瘤的標(biāo)志之一，因此細(xì)胞凋亡也成為目前抗腫瘤治療的常見靶點(diǎn)。Zhang等[28]指出，葫蘆素B可通過抑制STAT3的磷酸化，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡。何臣等[29]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可抑制STAT3信號(hào)通路的活化，下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)肺癌H1975細(xì)胞凋亡。Yar Saglam等[30]將葫蘆素B與吉非替尼聯(lián)合作用于結(jié)直腸癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制細(xì)胞生長并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)EGFR和JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)。Ding等[31]指出，葫蘆素B聯(lián)合三氧化二砷誘導(dǎo)淋巴瘤Ramos細(xì)胞凋亡，其作用與抑制該細(xì)胞中STAT3的磷酸化有關(guān)。MAPK信號(hào)通路是參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡的重要通路，p38MAPK、ERK和c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK家族的重要成員[32]。相關(guān)研究表明，葫蘆素B可通過影響STAT3和MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞和白血病K562細(xì)胞凋亡[33-34]。還有研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過影響PI3K和MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長[35]。馮杰[36]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B聯(lián)合奧沙利鉑可協(xié)同抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其作用機(jī)制與抑制Akt/mTOR信號(hào)通路，下調(diào)Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）比值以及上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。除此之外，Qin等[37]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過CIP2A/PP2A/Akt信號(hào)通路，誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。Klungsaeng等[38]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過黏附灶激酶（FAK）及其下游PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)膽管癌KKU-100 CCA細(xì)胞凋亡。Dakeng等[39]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可阻斷Wnt信號(hào)通路并增加聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的裂解，從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。Bakar[40]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B聯(lián)合伊馬替尼，可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7細(xì)胞和結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞的凋亡。還有研究報(bào)道，葫蘆素B可顯著誘導(dǎo)胃癌、骨肉瘤、前列腺癌細(xì)胞的凋亡[41-43]。以上研究表明，葫蘆素B可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，并且其調(diào)控細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制較為復(fù)雜。

4 抑制細(xì)胞遷移和侵襲

腫瘤細(xì)胞向周圍組織和血管的遷移和侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步，而腫瘤轉(zhuǎn)移又是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，因此尋求可以有效抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的治療藥物具有重要意義。Chai等[44]和周彤等[45]均研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過Hippo-YAP信號(hào)通路發(fā)揮抑制結(jié)直腸細(xì)胞增殖和侵襲的作用。Shukla等[46]觀察到葫蘆素B對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗遷移、抗侵襲能力和顯著的抑制腫瘤血管生成的作用，其機(jī)制可能與Wnt/β-聯(lián)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)通路有關(guān)。Zhang等[42]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過調(diào)控MAPK、JAK2/STAT3信號(hào)通路進(jìn)而抑制MMP-2和MMP-9活性，最終抑制骨肉瘤細(xì)胞的遷移。喻婷婷等[47]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B抑制骨肉瘤細(xì)胞侵襲的機(jī)制可能與抑制Akt信號(hào)通路的活性和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生有關(guān)。Gupta等[48]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過抑制HER2介導(dǎo)的EMT，從而抑制乳腺癌腦轉(zhuǎn)移。Luo等[49]報(bào)道，葫蘆素B可通過FAK途徑抑制ROS依賴的乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Promkan等[50]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可抑制乳腺癌1號(hào)基因（BRCA1）缺陷型乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。梁菁[51]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可有效抑制乳腺癌細(xì)胞黏附、遷移、侵襲，其機(jī)制可能與抑制波形蛋白/F-肌動(dòng)蛋白/FAK/黏著斑蛋白（Vimentin/F-actin/FAK/Vinculin）的表達(dá)和RAC1/CDC42/RhoA的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。

5 抗血管生成

腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，一般包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞的移行、增殖和管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟，而腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用自始至終貫穿于腫瘤血管生成的全過程[52]。腫瘤缺氧是許多癌癥的共同特征，其中缺氧誘導(dǎo)因子1 （HIF-1）可刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等促血管生成基因的表達(dá)，進(jìn)而刺激新生血管生成以增加向缺氧腫瘤組織的血供，所以缺氧和HIF對(duì)血管生成的調(diào)控至關(guān)重要[53]。由于腫瘤血管生成可進(jìn)一步引起腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，因此抗血管生成也是抗腫瘤的重要靶點(diǎn)。Piao等[54]在體外研究中發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的增殖、遷移和小管生成;進(jìn)一步在雞胚絨毛膜尿囊膜實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可阻斷血管生成，且其抗血管生成機(jī)制與抑制VEGF受體的活性有關(guān)。Sinha等[55]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過下調(diào)VEGF/FAK/MMP-9信號(hào)通路抑制高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的遷移和血管形成。此外，Touihri-Barakati等[56]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B不僅可抑制人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87細(xì)胞增殖，還可有效抑制體外人微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMEC）的血管生成，其機(jī)制與抑制integrins有關(guān)，揭示了其作為一種特異性抗integrins藥物的潛在價(jià)值。由此可見，葫蘆素B不僅可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，還可通過抗血管生成進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞遷移。

6 破壞細(xì)胞骨架

細(xì)胞骨架是真核細(xì)胞維持其基本形態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，主要包含微管、微絲和中間纖維等結(jié)構(gòu)，破壞細(xì)胞骨架可擾亂細(xì)胞的多種生理活動(dòng)[57]。Liang等[58]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可以通過RAC1/CDC42/RhoA信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞骨架蛋白的重組和分布，改善細(xì)胞黏附和變形的機(jī)械性能，從而抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲。Wakimoto等[59]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可引起乳腺癌細(xì)胞微管和肌動(dòng)蛋白破壞，并推測葫蘆素B可能是除紫杉類藥物和長春堿類藥物以外的第三類以微管為靶點(diǎn)的藥物。還有研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可引起膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和肺癌細(xì)胞發(fā)生明顯的形態(tài)學(xué)變化，并破壞這兩種細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白和微管，從而破壞細(xì)胞骨架[60-61]。另外，Yang等[62]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的絲切蛋白（cofilin）去磷酸化，使肌動(dòng)蛋白的解聚活性增強(qiáng)，從而破壞細(xì)胞骨架。由此可見，葫蘆素B可破壞多種腫瘤細(xì)胞的骨架，并且具有開發(fā)為第三類抗微管重聚合類抗腫瘤藥物的潛力。

7 改變表觀遺傳

表觀遺傳是指獨(dú)立于DNA序列的遺傳分子決定因素，其特征包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)[63]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，包括啟動(dòng)子異常甲基化在內(nèi)的表觀遺傳變化在人類惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[64]。Mao等[65]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過激活B細(xì)胞易位基因（BTG3），抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Shukla等[66]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，激活腫瘤抑癌基因（TSG），并下調(diào)致癌基因c-Myc、K-RAS以及腫瘤啟動(dòng)子基因（TPG）。Dittharot等[67]也發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可使c-Myc、Cyclin D1和生存素（survivin）的啟動(dòng)子發(fā)生甲基化，并下調(diào)其表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。由此說明，葫蘆素B可通過誘導(dǎo)致癌基因啟動(dòng)子甲基化等一系列表觀遺傳修飾來改變腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

8 誘導(dǎo)自噬

細(xì)胞自噬是指細(xì)胞在外界環(huán)境因素的影響下，利用溶酶體降解自身受損、變性或衰老的大分子物質(zhì)以及細(xì)胞器的自我消化過程。研究發(fā)現(xiàn)，自噬在腫瘤中發(fā)揮著“雙刃劍”的作用：一方面自噬限制了氧化應(yīng)激、慢性組織損傷和致癌信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生;另一方面，自噬能在不利環(huán)境中提高腫瘤細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的耐受能力，進(jìn)而維持腫瘤的生長[68]。Niu等[69]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B不僅可誘導(dǎo)肝癌BEL-7402細(xì)胞DNA損傷和凋亡，還可通過調(diào)控Akt/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬;當(dāng)添加自噬抑制劑3-MA和CQ后，可增強(qiáng)葫蘆素B對(duì)細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)作用，進(jìn)一步提示葫蘆素B誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生的自噬是保護(hù)性自噬。Zhu等[70]也發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B不僅可以抑制白血病Jurkat細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯和凋亡，還通過上調(diào)自噬標(biāo)志物輕鏈3-Ⅱ（LC3-Ⅱ）的表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬;此外，該研究還發(fā)現(xiàn)抑制葫蘆素B誘導(dǎo)的自噬顯著增加了caspase-3的激活，提示葫蘆素B誘導(dǎo)的自噬可能是一種促生存反應(yīng)。還有研究報(bào)道，葫蘆素B可抑制CIP2A/PP2A/mTORC1信號(hào)通路，誘導(dǎo)順鉑耐藥的人胃癌SGC7901/DDP細(xì)胞發(fā)生自噬，進(jìn)而抑制該胃癌細(xì)胞的生長[71-72]。目前，在乳腺癌領(lǐng)域也有較多的關(guān)于葫蘆素B與自噬關(guān)系的研究。例如Ren等[73]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B能引起乳腺癌MCF-7細(xì)胞自噬空泡的形成，并上調(diào)LC3-Ⅱ和自噬調(diào)控蛋白（Beclin-1）的表達(dá)，從而表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用。又如黃擎擎[74]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B除抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡外，還可明顯升高LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，降低p62蛋白表達(dá)水平，提示葫蘆素B可能引起乳腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬。此外，Kurman等[75]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B與順鉑聯(lián)用可通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞的自噬，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。由此可見，葫蘆素B誘導(dǎo)的自噬到底對(duì)腫瘤起保護(hù)性作用還是抑制性作用，與腫瘤的種類有關(guān)。

9 誘導(dǎo)細(xì)胞衰老

在癌癥發(fā)展過程中，衰老是阻止腫瘤發(fā)生的有力屏障，因此，誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老，或通過藥物干預(yù)衰老，已成為目前研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[76]。端粒是位于染色體末端的核蛋白結(jié)構(gòu)，其功能是維持基因組的穩(wěn)定性，端粒的丟失也與體內(nèi)的衰老過程相關(guān)[77]。端粒酶是一種負(fù)責(zé)延長端粒的酶，抑制其活性可使端粒變短，從而導(dǎo)致細(xì)胞不再分裂，進(jìn)而使細(xì)胞及器官進(jìn)入衰老狀態(tài)，因此，抑制端粒酶可作為癌癥的治療靶點(diǎn)。Duangmano等[78]研究表明，葫蘆素B可抑制3種乳腺癌細(xì)胞的生長，其作用機(jī)制可能與下調(diào)人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）和c-Myc的表達(dá)有關(guān)。另外，葫蘆素B聯(lián)合Withanone（一種環(huán)氧甾體內(nèi)酯）可通過上調(diào)核纖層蛋白A/C（Lamin A/C）、視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤抑癌蛋白（RB）、分子伴侶（mortalin）和p53等蛋白的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞衰老[79]。

10 改善腫瘤耐藥

近年來，雖然抗腫瘤藥物極大提高了癌癥患者的生存時(shí)間，但腫瘤細(xì)胞對(duì)化療或靶向藥物的耐藥也已成為普遍現(xiàn)象，而耐藥又會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[80]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B能逆轉(zhuǎn)耐阿霉素乳腺癌MCF-7細(xì)胞的耐藥，其作用機(jī)制可能與抑制CIP2A從而增強(qiáng)PP2A活性有關(guān)[81-82]。還有研究報(bào)道，葫蘆素B可通過誘導(dǎo)EGFR溶酶體降解和下調(diào)CIP2A/PP2A/Akt信號(hào)通路來抑制吉非替尼耐藥肺癌細(xì)胞的生長和侵襲[83-84]。與此不同的是，曾超朋[85]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B抑制吉非替尼耐藥肺癌細(xì)胞增殖的作用機(jī)制與抑制JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B還可通過抑制CIP2A/PP2A/mTORC1信號(hào)通路，抑制順鉑耐藥胃癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)caspase依賴性細(xì)胞凋亡和自噬[71-72]。Qu等[86]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可誘導(dǎo)紫杉醇耐藥卵巢癌細(xì)胞的周期阻滯，進(jìn)而促進(jìn)該細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與增強(qiáng)p53和p21蛋白的表達(dá)以及下調(diào)p-糖蛋白（P-gp）的表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，葫蘆素B對(duì)多種惡性腫瘤具有廣譜的抗腫瘤作用，其作用機(jī)制主要是通過調(diào)控JAK/STAT3、MARK、PI3K/Akt、Notch、Wnt、CIP2A/PP2A、integrin- HER2、Hippo-YAP、VEGF/FAK/MMP-9等信號(hào)通路，發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞遷移和侵襲、抗血管生成、破壞細(xì)胞骨架、改變表觀遺傳、誘導(dǎo)自噬、誘導(dǎo)細(xì)胞衰老等作用。此外，葫蘆素B的抗腫瘤作用往往涉及多個(gè)腫瘤表型，是一種多靶點(diǎn)、多途徑的抗腫瘤藥物，其對(duì)信號(hào)通路的效應(yīng)具有腫瘤差異性。值得注意的是，葫蘆素B還可以有效改善腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素、吉非替尼和紫杉醇等藥物的耐藥現(xiàn)象，與臨床常用的抗腫瘤藥物如順鉑、多西他賽、吉西他濱等聯(lián)合使用也可極大地提高治療效果。由此表明，葫蘆素B是一種具有極大潛力的抗腫瘤天然化合物，值得進(jìn)一步的開發(fā)和研究。

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（收稿日期：2020-11-07 修回日期：2021-07-07）

（編輯：唐曉蓮）