吳月峰,陳定芳,朱志飛,劉有志,周 晉*,賀福元*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208

2.中藥成藥性與制劑制備湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410208

3.中醫(yī)藥超分子機(jī)理與數(shù)理特征化實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410208

“同源異效”現(xiàn)象是指來源于同一藥用植物，因入藥部位、成熟程度、炮制方法等因素不同而為不同飲片的現(xiàn)象。中醫(yī)古籍中素有“同源異效”中藥用藥現(xiàn)象、“取象比類”入藥傳統(tǒng)的記載，并保留了大量“同源異效”中藥的基原、藥性、藥效等信息，為后人進(jìn)行本草考證留下了重要的線索。近年來，隨著“同源異效”用藥現(xiàn)象研究的持續(xù)深入，該領(lǐng)域的相關(guān)報(bào)道不斷增加，學(xué)者們主要通過本草考察、物質(zhì)基礎(chǔ)研究等方式試圖解釋“同源異效”中藥的作用機(jī)制。但其機(jī)制在目前的藥理學(xué)理論中尚未得到系統(tǒng)的闡明，其規(guī)律仍需要把宏觀上的中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論同微觀機(jī)制結(jié)合起來研究與總結(jié)。本課題組一直致力于將超分子化學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)藥理論的研究中，并取得突破性進(jìn)展[1-5]，發(fā)現(xiàn)“同源異效”作用機(jī)制可初步應(yīng)用超分子化學(xué)理論來詮釋：中藥與人體都屬于由超分子自識別、自組織、自組裝、自復(fù)制而成的生物巨復(fù)超分子體，中藥成分作為客體進(jìn)入人體后中藥“印跡模板”群在“氣析作用”下與擁有相似的空間孔穴通道“靶點(diǎn)”相互作用，其作用本質(zhì)遵循超分子“印跡模板”自主作用規(guī)律，具有相同（或相似）的“印跡模板”作用群對經(jīng)絡(luò)臟腑產(chǎn)生相同（相似）的藥效，反之亦然?；隗w內(nèi)超分子“印跡模板”特征，當(dāng)“同源”成分進(jìn)入體內(nèi)，經(jīng)代謝后，其體內(nèi)成分客體“印跡模板”相似或相異程度決定了其產(chǎn)生“同效”或“異效”的結(jié)果。本文主要對“同源異效”中藥用藥現(xiàn)象的歷史沿革、本草考證及其用藥規(guī)律的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并闡明其超分子機(jī)制，對于推動(dòng)“同源異效”中藥的深度研究，提升質(zhì)量控制水平，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)化，具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

1 “同源異效”中藥用藥現(xiàn)象歷史沿革

“同源異效”中藥用藥現(xiàn)象早在秦漢時(shí)期就有記載，系秦漢歷代醫(yī)家所撰的《名醫(yī)別錄》[6]中共列出“同源異效”中藥27種，如澤瀉根、澤瀉葉、澤瀉實(shí)，遠(yuǎn)志根、遠(yuǎn)志葉，牡荊實(shí)、牡荊葉、牡荊莖，天雄、附子、烏頭、側(cè)子，蒲黃、香蒲，柏木、柏實(shí)、柏葉、柏白皮，大棗、棗葉，松節(jié)、松葉、松實(shí)、松脂、松根白皮，桃實(shí)、桃核仁。并列出它們不同的功效，如“澤瀉根主補(bǔ)虛損、五勞……葉（澤瀉）主治大風(fēng)，乳汁不出……實(shí)（澤瀉）主治風(fēng)痹、消渴”。

隋唐時(shí)期經(jīng)濟(jì)文化繁榮昌盛，醫(yī)藥學(xué)也取得了較大的成就，如唐朝的《新修本草》[7]中共列出“同源異效”中藥100余種，進(jìn)一步擴(kuò)充了“同源異效”中藥，如皂莢、皂角，榆皮、榆葉，薏苡仁、薏苡根，桃肉、桃核仁、桃膠、桃毛、桃皮、桃梟，楝實(shí)、楝根，瓜蔞實(shí)、瓜蔞根，槐實(shí)、槐枝，鶴虱、天名精，橘皮、橘柚，石榴根、石榴皮，鼠李、鼠李根皮，酸棗、酸棗仁，郁金、姜黃，白荷、藕實(shí)莖，柳桂、牡桂，楓柳皮、楓香脂，冬瓜、冬瓜子，李根、李核仁，水蓼、蓼實(shí)，木瓜、木核，吳茱萸、吳茱萸根，五加、五加皮等。唐朝官員們秉持著“《本經(jīng)》雖闕，有驗(yàn)必書；《別錄》雖存，無稽必正。考其同異，擇其去取”的原則對藥物產(chǎn)地品種進(jìn)行實(shí)地調(diào)查，澄清了之前本草著作中藥物的名稱、基原等信息的謬誤，對“同源異效”中藥合理用藥有一定的幫助。該書同樣還收載了更多民間廣泛使用的外來藥物，其中部分藥物同樣也屬于“同源異效”中藥，如郁金、姜黃，石榴根、石榴皮等。

宋金元時(shí)期由于經(jīng)濟(jì)、文化、科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，尤其是活字印刷的廣泛應(yīng)用，“同源異效”中藥用藥理論也進(jìn)一步發(fā)展。一方面，宋代唐慎微編著的《經(jīng)史證類備急本草》[8]在《唐本草》的基礎(chǔ)增加了更多的“同源異效”中藥，其中共列出“同源異效”中藥200余種，如椿莢、椿木葉，釣樟根、釣樟根皮，耳實(shí)、耳實(shí)葉，棘刺、棘刺花，梅實(shí)、梅核仁，木蘭花、木蘭皮，酸棗、酸棗仁，枳殼、枳實(shí)，茱萸根、茱萸皮，梓白皮、梓葉等。另一方面，在該時(shí)期醫(yī)學(xué)家們開始對中藥“同源異效”用藥現(xiàn)象及用藥規(guī)律進(jìn)行論述，如作為金元四大家之一的醫(yī)學(xué)家李東垣在《珍珠囊補(bǔ)遺藥性賦》[9]中所述：“頭（當(dāng)歸）止血而上行，身（當(dāng)歸）養(yǎng)血而中守，尾（當(dāng)歸）血而下流，全（當(dāng)歸）活血而不走”；他在《用藥法象》曰：“凡藥根有上、中、下，人之身半以上則用頭；在中則用身；身半以下則用梢。藥以頭、身、梢，分為上、中、下。用者比類象形也”。

明清時(shí)期“同源異效”中藥用藥理論的研究達(dá)到了一個(gè)高潮。明代李時(shí)珍撰寫的《本草綱目》[10]共列出“同源異效”中藥300余種，如蕨、蕨根，藜、藜莖，芋頭、芋莖葉、芋梗，百合根、百合花、百合子，山丹根、山丹花、山丹蕊，萱草苗花、萱草根，黃瓜、黃瓜葉、黃瓜根，薏苡仁、薏苡根、薏苡葉等，并考證了每種藥物的基原、名稱、產(chǎn)地、炮制方法及將不同部位的“同源異效”中藥分類到一起。他還對“同源異效”中藥用藥規(guī)律進(jìn)行了闡述，曰：“一物之中，有根升、梢降，生升、熟降，是升降在物亦在人也……凡根之在土中者、半身以上則上升、半身以下則下降、雖一藥而根梢各別、用之或差、服亦罔效”。其他學(xué)者也在其各自的著作中闡述了“同源異效”用藥規(guī)律，如清代程杏軒在《醫(yī)述》[11]所述：“有因質(zhì)相同者：如藥之頭入頭；干入肢；皮入皮”。清代陳士鐸在《本草新編》[12]論述“或問麻黃發(fā)汗，而麻黃根節(jié)止汗，何也？此一種而分兩治者”。清代吳儀洛在《本草從新》[13]總結(jié)了“同源異效”中藥與藥性、藥效的聯(lián)系，“藥之為枝者達(dá)四肢；為皮者達(dá)皮膚；為心、為干者，內(nèi)行臟腑。質(zhì)之輕者，上入心肺；重者，下入肝腎。中空者發(fā)表；內(nèi)實(shí)者攻里?？菰镎呷霘夥郑粷櫇烧呷胙?。此上、下、內(nèi)、外，各以其類相從也”。

到了近代，隨著中藥化學(xué)、藥物分析、藥理學(xué)等學(xué)科迅猛發(fā)展，學(xué)者們加強(qiáng)了對“同源異效”中藥的開發(fā)力度，“同源異效”中藥數(shù)量還在不斷增加，筆者對《全國中草藥匯編》《中藥大辭典》《中華本草》等[14-16]工具書中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共計(jì)“同源異效”中藥800余種。同一基原植物僅有1個(gè)藥用部位的稱為單部位品種，而有2個(gè)以上藥用部位的稱為多部位品種，歷版《中國藥典》收載中藥材的單部位和多部位的數(shù)量大體都呈現(xiàn)穩(wěn)定增長的趨勢，且多部位的數(shù)量在《中國藥典》2015年版達(dá)到83種[17]。另外，有學(xué)者研究歷版《中國藥典》中同基原多部位的變遷規(guī)律時(shí)，對其變遷因素總結(jié)為2點(diǎn)，因毒效有異與中藥材資源綜合利用或野生資源瀕危而發(fā)生部位變遷，如《中國藥典》1985年版規(guī)定細(xì)辛全草入藥，但后來研究表明由于細(xì)辛莖葉含有馬兜鈴酸毒性成分，而其根及根莖不含該類成分，因此《中國藥典》2005年版規(guī)定細(xì)辛入藥部位為根及根莖[17-18]，又如因中藥資源綜合開發(fā)利用或野生資源瀕危導(dǎo)致用藥部位變遷，《中國藥典》1995年版增加人參新的入藥部位為人參葉，《中國藥典》2005年版增加山楂新的入藥部位為山楂葉，杜仲新的入藥部位為杜仲葉，荊芥新的入藥部位為荊芥穗，《中國藥典》2010年版增加桃新的入藥部位為桃枝，《中國藥典》2015年版增加茯苓新的入藥部位為茯苓皮等。

總之，中藥“同源異效”最開始的本義是源于四時(shí)采收中藥不同部位時(shí)的功效相異現(xiàn)象，是人們根據(jù)中藥不同部位的臨床功效反推的“取象比類”歸納總結(jié)，根源于中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其產(chǎn)生被古人賦予了“取象比類”的功能，具有中醫(yī)辨證思維的特點(diǎn)。中醫(yī)觀點(diǎn)認(rèn)為中藥“同源異效”現(xiàn)象不僅是“根、莖、葉、花、實(shí)、子”的其類相從，而且還是“藥之頭入頭；干入肢；皮入皮”的因質(zhì)相同。古人先總結(jié)這種普遍的用藥依據(jù)，再進(jìn)一步分析判斷每味具體的中藥不同部位藥效的異同，最終以臨床療效為根本依據(jù)。但由于古人缺乏先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，“同源異效”中藥用藥現(xiàn)象的認(rèn)知還是有局限的，僅是主觀的在宏觀上感受藥物是如何作用于人體，往往忽略了微觀理性的升華，缺少客觀的實(shí)驗(yàn)評價(jià)方法和指標(biāo)。因此，本文旨在用超分子化學(xué)理論闡明“同源異效”現(xiàn)象的微觀化學(xué)物質(zhì)作用理論，研究中藥成分群與經(jīng)絡(luò)臟腑的“印跡模板”的作用關(guān)系，推進(jìn)中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化。

2 “同源異效”中藥用藥現(xiàn)象的研究現(xiàn)狀

2.1 本草考證是“同源異效”中藥用藥的重要依據(jù)

1963年本草學(xué)家謝宗萬[19]首次提出，本草考證的目標(biāo)是對歷代本草所收載的藥物從品種方面加以考證，找出古人藥用的正品。目前，本草考證被定義為基于歷代本草文獻(xiàn)的研究、對歷代文獻(xiàn)記載藥物的名稱、產(chǎn)地、性狀、氣味、藥性等內(nèi)容進(jìn)行分析、對比、考證，從而厘清藥物正品、次品、偽品等復(fù)雜品種的用藥史實(shí)[20]。

“同源異效”中藥的開發(fā)，包括在某種本草中發(fā)掘因成熟程度、炮制方法、入藥部位等因素導(dǎo)致不同功效的中藥?！巴串愋А敝兴帍陌l(fā)現(xiàn)、推廣到受到醫(yī)生、患者的認(rèn)可，首先要進(jìn)行本草考證：（1）考證“同源異效”中藥基原、名稱、產(chǎn)地和炮制方法等以確定是否滿足“同源”的條件，在“同源異效”中藥之間深入挖掘它們之間“同源”的聯(lián)系。（2）考證“同源異效”中藥性狀、氣味、藥性和功能主治等的差異，比較“異效”的程度，為其物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供助力。

根據(jù)中藥的基原、炮制方法是否滿足“同源”和“異效”的條件可以判斷是不是屬于“同源異效”中藥，若不滿足“同源”或“異效”的條件則不屬于“同源異效”中藥。從基原考證時(shí)，如紫珠葉與廣東紫珠、大葉紫珠、裸花紫珠，名稱上看似是“同源異效”中藥，但是其基原不同，紫珠葉為馬鞭草科植物杜虹花的干燥葉，廣東紫珠、大葉紫珠、裸花紫珠分別是馬鞭草科植物廣東紫珠、大葉紫珠、裸花紫珠的干燥莖枝和葉[21]，因此不屬于“同源異效”中藥；又如有學(xué)者考證后，蜂房是胡蜂科昆蟲果馬蜂、日本長腳胡蜂或異腹胡蜂產(chǎn)生的巢[22]，它同蜂膠（意大利蜂）、蜂蠟（中華蜜蜂或意大利蜂）、蜂蜜（中華蜜蜂或意大利蜂）的基原不一樣，也不能算成“同源異效”中藥；此外，一種中藥及其人工合成替代品也不屬于“同源異效”中藥，像人工牛黃（人工合成的）和牛黃（來自?？苿?dòng)物牛的干燥膽結(jié)石，天然的）之間也不屬于“同源異效”中藥，因?yàn)樗鼈兊幕幌嗤琜23-24]。只是通過簡單的加工方法得到的中藥也不屬于“同源異效”中藥，如龜甲、龜甲膠不屬于“同源異效”中藥，因?yàn)辇敿啄z只是龜甲經(jīng)水煎煮、濃縮制成的固體膠，沒有在其中添加輔料，本質(zhì)上只是精制，并沒有改變其藥性、藥效[25]，像滑石、滑石粉，鹿角和鹿角膠、鹿角霜等均屬于這種情況，因此它們也不屬于“同源異效”中藥。另外，《中國藥典》中有很多中藥的基原本就是多部位的，也不屬于“同源異效”中藥，如兒茶（去皮的枝和干）、九里香（葉和帶葉嫩枝）、三七（根和根莖）、土荊皮（根皮或近根樹皮）、千里光（地上部分）等，它們的藥效被認(rèn)為是沒有差異的。盡管三七主根、剪口（根莖）、支根可以通過模式識別分辨出不同部位，但是它們的高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）指紋圖譜有著極高的相似度（0.994～1.000），難以體現(xiàn)3者間的差異[26]。

因此，本草考證是鑒定“同源異效”中藥的重要依據(jù)，通過本草考證，能夠厘清“同源異效”品種的用藥史實(shí)，給“同源異效”中藥的開發(fā)提供支撐。

2.2 “同源異效”中藥的分類及用藥規(guī)律

“同源異效”中藥主要包括3種情況：不同部位且不同功效中藥、同一部位不同成熟程度且不同功效的中藥、同一部位炮制前后且不同功效的中藥?！吨袊幍洹?020年版[27]列出常用中藥614種，共有“同源異效”中藥128種（53組“同源異效”中藥），占比20.85%，其中不同部位且不同功效中藥有37例；同一部位不同成熟程度且不同功效的中藥有5例；同一部位炮制前后且不同功效的中藥有19例，“同源異效”中藥主要以不同部位且不同功效中藥為主。

“同源異效”中藥間既具有相似的化學(xué)組成，但又有各自的特性，決定了它們的一些功能相似，但各有其特殊性?！巴串愋А敝兴幃愋У某潭仁谴嬖诓町惖?，其中大體可以分為2類，第1類是“同源異效”中藥功效相近，即其“異效”的程度不大。如人參、人參葉同屬補(bǔ)氣藥，均能補(bǔ)氣、益肺、生津[28]；杜仲、杜仲葉同屬補(bǔ)陽藥，均能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨[29]；山楂、山楂葉同屬行氣散瘀藥，均能行氣散瘀、化濁調(diào)脂[30]；合歡皮、合歡花同屬養(yǎng)心安神藥，均能解郁安神[31]等，以上都屬于不同部位且不同功效中藥。枳殼、枳實(shí)和青皮、陳皮同屬理氣藥，以上都屬于同一部位不同成熟程度且不同功效的中藥。又如甘草、炙甘草，紅芪和炙紅芪和黃芪、炙黃芪同屬補(bǔ)氣藥，它們又屬于同一部位炮制前后且不同功效的中藥。第2類是“同源異效”中藥功效相異，即其“異效”的程度較大。如麻黃、麻黃根，麻黃屬于辛溫解表藥，能發(fā)汗散寒，而麻黃根屬于固表止汗藥，用于自汗、盜汗[32]；又如枸杞子、地骨皮，枸杞子屬于補(bǔ)血藥，能滋補(bǔ)肝腎、益精明目，而地骨皮屬于清退虛熱藥，能涼血除蒸、清肺降火[33]，以上均屬于不同部位且不同功效中藥。如地黃和熟地黃，地黃屬于清熱涼血藥，而熟地黃屬于補(bǔ)血藥，能補(bǔ)血滋陰、益精填髓；又如綿馬貫眾、綿馬貫眾炭，綿馬貫眾屬于清熱解毒藥，兼具驅(qū)蟲的功效，而綿馬貫眾炭屬于涼血止血藥，能收斂止血，以上均屬于同一部位炮制前后且不同功效的中藥。

通過古今醫(yī)案云平臺(tái)[34-35]檢索每味藥的入藥頻次，以及列在古代醫(yī)案、現(xiàn)代醫(yī)案和名醫(yī)醫(yī)案的分布頻率，結(jié)果見表1。名醫(yī)方中沒有使用過的有山楂葉、杜仲葉、草烏葉、蜂蠟、蜂膠、楓香脂、紅芪等。現(xiàn)代醫(yī)案“同源異效”中藥用藥頻率中大于古代醫(yī)案用藥頻率的中藥數(shù)有84種，其中古代醫(yī)案沒有使用的藥物有13種；古代醫(yī)案“同源異效”中藥用藥頻率大于現(xiàn)代醫(yī)案用藥頻率的中藥數(shù)有32種，其中現(xiàn)代醫(yī)案未用的有4種；通過比較這2種情況，可以推斷，隨著藥理、毒理研究的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，大部分“同源異效”中藥在現(xiàn)代醫(yī)方的用藥頻率增加。

學(xué)者們通常對不同部位的“同源異效”中藥用藥現(xiàn)象持有的看法是花、葉、枝、皮等質(zhì)輕的藥物大都為升浮藥，像菊花、番瀉葉、桂枝、杜仲等，它們一般性溫、熱，味辛、甘，具有升陽發(fā)表、祛風(fēng)散寒、開竅等功效，通常被用于在上、在表的病位或病勢下陷類疾病的防治?；?、葉、枝、皮往往因含有芳香性揮發(fā)油類成分而產(chǎn)生升浮的特性，如原兒茶酸、香豆素、肉桂酸、桂皮醛、桂皮醇、2-甲氧基肉桂酸和2-甲氧基桂皮醛可作為桂枝的質(zhì)量標(biāo)志物，桂皮醛可作為肉桂的質(zhì)量標(biāo)志物[36-37]。而種子、果實(shí)、根（莖）等質(zhì)重的藥物大多是沉降藥，如瓜蔞子、山楂、大黃等，一般性寒、涼，味酸、

苦、咸、澀，它們通常被用于在下、在里的病位或病勢上逆類疾病的防治，往往具有瀉下、清熱、降逆、收斂等功效。種子、果實(shí)、根（莖）往往因含有生物堿、萜類、甾體、黃酮和多糖類等成分而產(chǎn)生沉降的特性，如栝樓皮的主要有效成分為黃酮類、氨基酸等；栝樓籽主要含有萜類、甾醇類等成分；天花粉主要含蛋白質(zhì)、萜類、多糖等成分[38]，這些成分相對揮發(fā)油類的成分質(zhì)量更大，表現(xiàn)為沉降性。有研究也表明了“同源異效”中藥不同入藥部位的活性作用群和作用機(jī)制存在顯著性的差異，李德龍等[39]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)-分子對接研究桑不同入藥部位防治糖尿病的活性作用群和作用機(jī)制的結(jié)果表明桑的不同入藥部位主要有11個(gè)差異活性成分以及促分裂原活化蛋白激酶8、α-絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶、血管內(nèi)皮生長因子A、白細(xì)胞介素-6、過氧化物酶體增殖物激活受體γ等32個(gè)核心靶點(diǎn)，其不同入藥部位防治糖尿病的化合物種類及其作用靶點(diǎn)具有明顯差異，尤其桑椹與桑枝在防治糖尿病方面可能作用的途徑差異較大，這與各部位性味歸經(jīng)相符。

表1 《中國藥典》2020版收錄的“同源異效”中藥Table 1 “Homologous different effects” of traditional Chinese medicine included by Chinese Pharmacopoeia of 2020 edition

續(xù)表1

續(xù)表1

而成熟程度對“同源異效”中藥的藥性藥效也有影響，藥用動(dòng)物、植物隨著成熟的程度，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的種類和含量也有差異，導(dǎo)致了其產(chǎn)生“異效”。像枳實(shí)和枳殼2種常用理氣藥就是由于成熟度差異區(qū)分的，枳實(shí)為5～6月自落幼果，枳殼為7月未成熟、果皮尚綠的果實(shí)。隨著采收時(shí)間的延長，酸橙果實(shí)中各化學(xué)成分含量最終呈現(xiàn)下降的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律[40]。又如青皮、陳皮，分別為幼果或未成熟果皮、成熟果皮，研究表明它們的有效成分含量存在差異，且體內(nèi)的藥物代謝也存在差異[41-42]。

藥物炮制后“升降浮沉”會(huì)發(fā)生變化：酒炒則升，姜炒則散，醋炒收斂，鹽炒下行。如甘草和炙甘草（蜜炙法炒甘草），“非中滿所宜也凡不滿而用炙甘草為之補(bǔ)，若中滿而用生甘草為之瀉”，有學(xué)者對干草炮制前后成分變化進(jìn)行了分析，甘草藥材及其炮制品炙甘草化學(xué)成分存在變化，醇溶性浸出物及甘草素可作為炙甘草炮制前后質(zhì)量評價(jià)的關(guān)鍵性指標(biāo)，甘草皂苷G2、甘草酸、甘草素、甘草苷、異甘草苷、芹糖甘草苷和異甘草素可作為甘草潛在的質(zhì)量標(biāo)志物[43-44]。

表面上看“同源異效”中藥用藥現(xiàn)象是由于不同部位、成熟程度、炮制方法等因素而產(chǎn)生的異效，而實(shí)際上“同源異效”中藥間既具有相似的性味功效，又有各自的特性，決定了它們的一些藥效相似（現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)它們的一些功能和作用是類似的），但其功能主治往往又各有其特殊性。盡管學(xué)者們對“同源異效”中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了諸多研究，但迄今對其尚未形成系統(tǒng)的理論，忽視了將微觀機(jī)制與宏觀中醫(yī)藥理論相結(jié)合，“同源異效”中藥用藥規(guī)律可由超分子“印跡模板”自主作用規(guī)律詮釋。

3 “同源異效”中藥用藥規(guī)律可由超分子“印跡模板”自主作用規(guī)律詮釋

3.1 超分子化學(xué)理論

法國科學(xué)家Lehn[45]最先提出，由化學(xué)與生物學(xué)、信息學(xué)、生命科學(xué)等多門學(xué)科交叉構(gòu)成的超分子化學(xué)是以配體為主體、絡(luò)合物為客體的主客體化學(xué)，亦稱表觀化學(xué)。分子化學(xué)是以分子為研究對象原子之間通過化學(xué)鍵作用形成分子的化學(xué)；而超分子化學(xué)是以多個(gè)分子通過弱的分子間非共價(jià)鍵的相互作用為研究對象研究分子間相互作用的科學(xué)。超分子化合物是由主體分子和一個(gè)或多個(gè)客體分子之間通過非共價(jià)鍵作用而形成的復(fù)雜而有組織的化學(xué)體系[46-47]。

3.2 超分子結(jié)構(gòu)與作用的主要特征[1-5,48-50]

超分子是主體與客體2部分分子組成的非成鍵化合物，二者結(jié)合程度由構(gòu)象決定；主體分子中存在一定形狀的孔穴，容納與孔穴模板相同或相似小分子，二者存在鑰鎖關(guān)系。主體分子可以環(huán)合生成封閉孔穴，也可非環(huán)合聚合成開放孔穴，以螺旋狀、片狀、膠束、納米囊、細(xì)胞器及細(xì)胞等各種形式，由小分子到大分子形成各種超分子聚集主體；細(xì)胞是龐大超分子聚集主體體系，人體更是巨復(fù)超分子聚集主體體系，包含了從單分子到各種超分子聚集體的通道結(jié)構(gòu)與印跡模板；各種層次的超分子主體化合物以特定的孔穴模板相連，形成經(jīng)絡(luò)臟腑，組織器管，能與相一致的模板小分子進(jìn)行作用。超分子的主體與客體結(jié)合后形成的超分子，會(huì)改變主客體分子的性質(zhì)，宏觀上會(huì)表現(xiàn)出小分子在主體分子中的遷移、理化性質(zhì)的各向異性，同時(shí)主體分子的理化性質(zhì)也會(huì)發(fā)生變化。

3.3 “同源異效”中藥的超分子“印跡模板”理論的詮釋

從超分子角度，人體內(nèi)的生物單分子（如氨基酸、嘌呤、嘧啶等）、大分子（如多肽、多聚核苷酸）通過自組織、自組裝、自識別與自復(fù)制組成一定功能的超分子，以各種生物體小分子為模板分子，以氨基酸、單糖與核苷酸為功能單體合成印跡聚合物。如參與的各種生化代謝反應(yīng)酶合成、基于氨基酸的蛋白質(zhì)合成、基于葡萄糖的肝糖元合成等[48]。這些合成的超分子主體又以亞單位合成巨大功能性超分子主體，組成細(xì)胞器，再構(gòu)成細(xì)胞，然后通過自我復(fù)制分化成各種功能類型的細(xì)胞，聯(lián)接形成器官組織，最終構(gòu)成整個(gè)人體。在這個(gè)多級的超分子主體生成過程，母體超分子保留了子體超分子的“印跡模板”，因此人體就是一個(gè)擁有各種層次“印跡模板”，按一定的空間孔穴通道結(jié)構(gòu)進(jìn)行聯(lián)接所形成的巨復(fù)超分子體，即巨復(fù)印跡聚合物[48-50]。

超分子“印跡模板”是在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)上能完全匹配的模板物，本質(zhì)是2個(gè)或多個(gè)分子涉及空間和能量匹配的作用過程，對中藥成分來說既是其分子的空間活性結(jié)構(gòu)，也是活性原子團(tuán)的空間排列點(diǎn)陣，能從化學(xué)物質(zhì)的本源上說明主客體分子的普遍作用規(guī)律[48,51]。中藥成分群便是這一超分子體系的“印跡模板”聚集體。其糖類、氨基酸、蛋白質(zhì)、生物堿、黃酮、萜類、揮發(fā)油、甾體等有效成分群既體現(xiàn)小分子“印跡模板”特性，又可通過復(fù)合、絡(luò)合、傳荷等作用形成超分子；糖類、氨基酸、核苷酸又作為功能單體合成超分子聚合物，亦組織結(jié)構(gòu)[48-50]。因此中藥中各分子相互之間及與機(jī)體都能按“印跡模板”形成生物超分子體而產(chǎn)生作用。

以“皮入皮”為例，“皮者，脈之部也。邪客于皮，則腠理開”，而皮類中藥往往含有發(fā)散作用較強(qiáng)的芳香揮發(fā)油類“印跡模板”作用群，使清陽較好的升散于腠理肌表，可進(jìn)一步可闡述為皮類中藥的芳香揮發(fā)油類“印跡模板”作用群與皮膚上的印跡聚合物空穴的識別位點(diǎn)結(jié)合后產(chǎn)生了藥理作用。又由于“四肢為諸陽之本”，而在枝類中藥的芳香類揮發(fā)油類“印跡模板”作用群的“清陽”作用強(qiáng)度一般弱于皮類，如桂枝（肉桂之枝）“清陽”作用弱于肉桂（肉桂之皮），但其能通經(jīng)絡(luò)，解散營分風(fēng)寒，較肉桂質(zhì)輕、氣清、味薄，這也印證了皮類中藥和枝類中藥芳香類“印跡模板”種類和含量可能存在著差異。超分子“印跡模板”是產(chǎn)生中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的微觀物質(zhì)基礎(chǔ)，具有相同或相似的“印跡模板”分子通道結(jié)構(gòu)便構(gòu)成了經(jīng)絡(luò)臟腑，具有與之相同或相似的“印跡模板”中藥分子便構(gòu)成了中藥有效成分，中藥有效成分與經(jīng)絡(luò)臟腑的印跡作用便形成了中藥藥性理論和功效。

“同源異效”中藥的藥性與藥效變化程度取決于主客體“印跡模板”變化程度。在前期研究中發(fā)現(xiàn)如果“同源異效”中藥指紋圖譜總量統(tǒng)計(jì)矩、信息熵及生物熵等存在顯著性差異，則提示它們的“印跡模板”可能存在差異，那么“同源異效”中藥之間的藥性藥效可能存在差異。朱志飛等[52]運(yùn)用段帶總量統(tǒng)計(jì)矩法和信息熵對桑枝、桑葉、桑白皮及桑椹4味桑源藥材的HPLC指紋圖譜進(jìn)行分析，結(jié)果表明在一定的時(shí)間段其總量二階矩及信息熵有顯著性差異，說明4味桑源藥材可能含有相同或相似的成分但其含量與配比及其“印跡模板”整體特征可能存在差異，未來可憑借色譜制備技術(shù)、分子印跡實(shí)驗(yàn)及藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步闡明在段帶區(qū)間其“印跡模板”作用群種類、含量及中藥組分與中藥整體藥效之間的差異。

“同源異效”中藥之間或多或少地存在著相似的和相異的“印跡模板”作用群，它們?nèi)胙笤诔肿印皻馕觥弊饔孟屡c體內(nèi)具有相同“印跡模板”空間結(jié)構(gòu)特征的經(jīng)絡(luò)臟腑結(jié)合產(chǎn)生印跡作用。而人體內(nèi)存在于自然界可溝通的代謝酶網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，中藥各成分在同一網(wǎng)絡(luò)體系相互連通、交流、傳遞，單一成分可代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N代謝產(chǎn)物，原成分及代謝成分呈相似的動(dòng)力學(xué)模型，同一母核的有效成分衍生物群在人體內(nèi)可以相互抑制、加速及轉(zhuǎn)化，所以中藥同一母核多衍生物成分在體內(nèi)產(chǎn)生相似的代謝產(chǎn)物與藥效；而不同母核的有效成分群在巨大代謝酶與效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中相差較大，傳遞較遠(yuǎn)，轉(zhuǎn)化和調(diào)控周期較長，所以不同母核多衍生物則在體內(nèi)產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物及藥效[53]。通過生物信息學(xué)和計(jì)算生物學(xué)的生物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)方法及拓?fù)渲笜?biāo)，如特征路徑長度、聚集系數(shù)、網(wǎng)絡(luò)直徑、平均節(jié)點(diǎn)度、節(jié)點(diǎn)度分布、網(wǎng)絡(luò)密度等，可以表征中藥藥動(dòng)學(xué)的“多成分、整體、動(dòng)態(tài)”網(wǎng)絡(luò)特征[54-55]。本課題組在前期構(gòu)建了網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型[54-58]，為“同源異效”中藥的網(wǎng)絡(luò)代謝動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)的研究提供了思路。

另外，通過母核與母核代謝衍生物結(jié)構(gòu)相似度計(jì)算可以劃分代謝類群，找到“印跡模板”群，對于揭示“同源異效”中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)有著極大的意義。在前期研究中本課題組發(fā)現(xiàn)通過計(jì)算原型產(chǎn)物和代謝產(chǎn)物分子連接性指數(shù)（molecular connectivity index，MCI）能夠找到它們的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，再運(yùn)用夾角余弦法計(jì)算相似度表征其代謝產(chǎn)物之間的“印跡模板”。周燕子等[59]基于體外代謝模型對魚腥草揮發(fā)油代謝產(chǎn)物通用客體“印跡模板”進(jìn)行研究，結(jié)果表明共得到魚腥草揮發(fā)油代謝產(chǎn)物62個(gè)，其中共有成分6個(gè)，分別是十四烷、植烷、正癸酸、己酸、乙酸異龍腦酯和正己醇，除乙酸異龍腦酯外，MCI與總體代謝產(chǎn)物相似度（0.914～0.964）較高，說明這些共有成分在總體代謝產(chǎn)物中極具代表性，可能是發(fā)揮藥效的潛在成分。將非共有成分歸類得到6個(gè)成分群，其平均MCI與總代謝產(chǎn)物MCI的相似度（0.939～0.999）均較高，然而各個(gè)成分群之間的平均MCI相似度差異顯著，可以發(fā)現(xiàn)每個(gè)成分群內(nèi)的結(jié)構(gòu)總體相似，但各成分群之間又存在差異，預(yù)示著各個(gè)成分群的獨(dú)立性。綜上所述，這6個(gè)成分群能夠代表魚腥草揮發(fā)油代謝通用客體的“印跡模板”，并為找出“同源異效”中藥“印跡模板”提供借鑒。

人體經(jīng)絡(luò)臟腑的超分子主體與客體結(jié)合后形成的超分子，會(huì)改變主客體分子的性質(zhì)，宏觀上會(huì)表現(xiàn)出小分子在主體分子中的遷移、理化性質(zhì)的各向異性，同時(shí)主體分子的理化性質(zhì)也會(huì)發(fā)生變化，主、客體分子之間“鎖鑰關(guān)系”的特征可用特異性的“印跡模板”作用群對人體特定臟腑、經(jīng)絡(luò)作用進(jìn)行表征。因此，用超分子化學(xué)“印跡模板”理論來研究“同源異效”中藥在理論上是可行的。

4 結(jié)語

“同源異效”現(xiàn)象最早記載于秦漢時(shí)期的《名醫(yī)別錄》，歸根結(jié)底是來自于古人們臨床用藥的歸納總結(jié)，古人根據(jù)其臨床功效反推了“取象比類”規(guī)律并賦予“同源異效”中藥“取象比類”的功能、具有中醫(yī)辨證思維的特點(diǎn)?！巴串愋А敝兴幹饕?種情況：不同部位且不同功效中藥、同一部位不同成熟程度且不同功效的中藥、同一部位炮制前后且不同功效的中藥，其中第1種情況占比最大?！巴串愋А庇盟幀F(xiàn)象的研究方法主要包括本草學(xué)考證和其用藥規(guī)律的研究。本草學(xué)考證可以憑借中藥基原、名稱、產(chǎn)地和炮制方法等以確定是否滿足“同源”的條件，在“同源異效”中藥之間深入挖掘它們之間的“同源”的聯(lián)系；考證“同源異效”中藥性狀、氣味、藥性和功能主治等用藥現(xiàn)象的差異，比較“異效”的程度。而物質(zhì)基礎(chǔ)研究能夠找到“異效”的機(jī)制，更好的指導(dǎo)臨床用藥。

盡管已經(jīng)對“同源異效”現(xiàn)象進(jìn)行了諸多研究，取得了許多進(jìn)展。但至今尚未系統(tǒng)地解釋“同源異效”中藥用藥現(xiàn)象，“同源異效”中藥研究一般未能把微觀機(jī)制和宏觀理論相結(jié)合起來，使得在臨床上的參考價(jià)值有限。而中醫(yī)基礎(chǔ)理論強(qiáng)調(diào)人體是由氣構(gòu)成的，氣也是維持生命的基本物質(zhì)，“精、氣、津、液、血、脈，無非氣之所化也”，人體是一個(gè)不斷發(fā)生著形氣轉(zhuǎn)化的升降出入氣化作用的運(yùn)動(dòng)著的有機(jī)體，這與超分子“印跡模板”自主作用理論在本質(zhì)上是殊途同歸的?！巴串愋А敝兴庍M(jìn)入機(jī)體后在超分子氣析作用下析出“印跡模板”，通過“鎖鑰關(guān)系”發(fā)揮作用，“印跡模板”是中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，通過將“同源異效”中藥的指紋圖譜進(jìn)行加和，同時(shí)結(jié)合總量統(tǒng)計(jì)矩分析法找出“同源異效”中藥的“印跡模板”，再基于網(wǎng)通虹勢原理的網(wǎng)絡(luò)代謝分析便揭示了“同源異效”中藥作用機(jī)制的異同。因此，超分子化學(xué)“印跡模板”理論能夠?yàn)椤巴串愋А敝兴幍难芯刻峁┬碌乃悸罚瑸橄嚓P(guān)研究提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突