劉玉章，李耀華，段永剛，潘東續(xù)，韓 梅，周志玲

骨質(zhì)疏松癥是以低骨量、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞和骨脆性增加等為特征的一種全身骨代謝性疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性2類，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬Ⅰ型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，患者多于絕經(jīng)后5～10年發(fā)病，且絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者存在骨代謝異常，骨代謝相關(guān)指標(biāo)與絕經(jīng)前比較差異較大[2]。骨質(zhì)疏松癥主要臨床表現(xiàn)為易疲勞、活動(dòng)能力下降、全身骨痛及脆性骨折，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，故及時(shí)有效治療非常重要[3]。目前，臨床治療骨質(zhì)疏松癥以促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收和改善骨代謝異常狀態(tài)為主要原則，且以藥物治療為主，治療藥物包括骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑等。阿侖膦酸鈉是現(xiàn)臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線骨吸收抑制劑，主要通過(guò)抑制骨吸收提高骨密度，可促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌骨保護(hù)素和抑制破骨細(xì)胞聚集，影響破骨細(xì)胞形成和活性，從而抑制骨吸收[4]。阿侖膦酸鈉雖可在一定程度上提高骨密度、抑制骨吸收和降低脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期使用效果欠佳且會(huì)出現(xiàn)一定不良反應(yīng)[5]。有學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合或序貫治療方案或可提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療效果[6]。特立帕肽是用于骨質(zhì)疏松癥治療的骨形成促進(jìn)劑，主要成分為重組人甲狀旁腺激素，能提高成骨細(xì)胞活性，刺激骨形成，增加骨量和骨強(qiáng)度，加強(qiáng)骨小梁連續(xù)性，促進(jìn)骨膜形成，起到防治骨質(zhì)疏松癥的效果[7]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥效果滿意，具有刺激骨合成代謝作用[8]，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少。本研究探討特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度、骨代謝和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象及分組 選取2019年2月—2020年4月河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥78例，年齡48～68(55.86±6.44)歲；體質(zhì)量指數(shù)19～27(23.89±2.64)kg/m2；絕經(jīng)時(shí)間3～8(6.35±0.77)年；病程1～4(2.30±0.38)年；骨痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)[9]評(píng)分3～6(4.87±1.29)分；簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查表(SF-36)[10]評(píng)分50～66(61.73±4.65)分。根據(jù)治療方法不同將入選的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥78例分為觀察組(41例)和對(duì)照組(37例)兩組。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②年齡48～68歲；③存在骨痛癥狀；④鈣、磷和堿性磷酸酶均在正常范圍；⑤對(duì)本研究使用藥物不過(guò)敏；⑥臨床資料完整；⑦患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重心、腦和腎等器官功能障礙及造血系統(tǒng)疾病者；②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；③新鮮骨折者；④精神異常者；⑤伴腫瘤性疾病者；⑥伴影響骨和鈣磷代謝慢性疾病者；⑦有長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用史者；⑧臨床資料欠缺者。

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組：對(duì)照組予阿侖膦酸鈉片(成都天臺(tái)山制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093091)每次10 mg，每日晨起空腹口服；同時(shí)每日給予鈣劑600 mg、維生素D 400 U，連續(xù)治療6個(gè)月。用藥期間正常飲食，加強(qiáng)戶外運(yùn)動(dòng)。

1.3.2觀察組：觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上每日于下腹部和大腿外側(cè)皮下注射特立帕肽(上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20170004)20 μg，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1骨密度：治療前和治療后6個(gè)月兩組均采取DPX-IQ型雙能X線骨密度檢測(cè)儀(美國(guó)Lunar公司生產(chǎn))檢測(cè)腰椎、股骨頸及全髖骨密度。

1.4.2骨代謝指標(biāo)：治療前和治療后6個(gè)月采集兩組清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心(3000 r/min，10 min)取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)骨鈣素(OCN)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRAP-5b)和Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(CTX-Ⅰ)，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)BioTSZ公司。

1.4.3骨痛情況：治療前和治療后6個(gè)月采用VAS[9]評(píng)分評(píng)估兩組骨痛情況，分值范圍0～10分，分值越高疼痛越嚴(yán)重，0分為無(wú)痛，1～5分為輕度疼痛，5～7分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.4.4生活質(zhì)量：治療前和治療后6個(gè)月采用SF-36[10]評(píng)分評(píng)估兩組生活質(zhì)量，總分100分，分值越高表示患者生活質(zhì)量越好。

1.4.5不良反應(yīng)：治療期間觀察記錄兩組頭暈、惡心、肢體疼痛和皮膚瘙癢發(fā)生情況。

部分教師在上課的時(shí)候，為了追求課堂氣氛的活躍，往往會(huì)大量的提問(wèn)一些比較簡(jiǎn)單的記憶性內(nèi)容，如球的表面積與體積公式，錐體柱體的體積公式等。誠(chéng)然，這樣的提問(wèn)是必要的，但不應(yīng)為成為課堂主要的提問(wèn)問(wèn)題，雖然這樣的問(wèn)題學(xué)生回答的比較踴躍、班級(jí)回答問(wèn)題的氣氛比較熱鬧，但太多這樣的提問(wèn)，其實(shí)忽略了學(xué)生的思維過(guò)程，對(duì)學(xué)生思維的發(fā)展、課堂效率的提升并無(wú)實(shí)際意義。

2 結(jié)果

2.1骨密度比較 治療前，兩組腰椎、股骨頸和全髖骨密度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個(gè)月，腰椎、股骨頸和全髖骨密度兩組均較治療前升高，且觀察組均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 采用不同方法治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥兩組治療前后骨密度比較

2.2骨代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組OCN、TRAP-5b和CTX-Ⅰ比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個(gè)月，兩組OCN均較治療前升高，TRAP-5b和CTX-Ⅰ均較治療前降低；觀察組OCN高于對(duì)照組，TRAP-5b和CTX-Ⅰ低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 采用不同方法治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥兩組治療前后骨代謝指標(biāo)比較

2.3骨痛情況比較 治療前，兩組骨痛VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個(gè)月，骨痛VAS評(píng)分兩組均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 采用不同方法治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥兩組治療前后骨痛VAS評(píng)分比較分)

2.4生活質(zhì)量比較 治療前，兩組SF-36評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個(gè)月，SF-36評(píng)分兩組均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 采用不同方法治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥兩組治療前后SF-36評(píng)分比較分)

2.5不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊干預(yù)自然緩解或消失，未影響后續(xù)治療。

表6 采用不同方法治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥兩組治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是因遺傳、年齡、激素水平及藥物等多種因素引起的骨代謝異常性疾病，正常骨組織處于骨吸收與骨形成動(dòng)態(tài)平衡中，可幫助維持骨機(jī)械力學(xué)的穩(wěn)定性與完整性，但這一動(dòng)態(tài)平衡被打破便會(huì)引起骨發(fā)育障礙，若骨吸收勝過(guò)骨形成，遲早會(huì)發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥[12]。絕經(jīng)后婦女為骨質(zhì)疏松癥高危人群，其卵巢功能衰退和雌激素缺乏，而雌激素缺乏致大量骨骼內(nèi)鈣質(zhì)流失、骨代謝平衡失調(diào)，故而易引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[13]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者多出現(xiàn)易疲勞、活動(dòng)能力下降和全身骨痛等癥狀，這些癥狀可在患者絕經(jīng)后持續(xù)10年以上，還有跌倒后發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，故及時(shí)有效治療非常重要。

目前，臨床上對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多以骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑等藥物治療為主。阿侖膦酸鈉是現(xiàn)臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線骨吸收抑制劑，可緊密吸附于羥基磷灰石表面干擾破骨細(xì)胞附著，作用于抑制破骨細(xì)胞因子，直接抑制破骨細(xì)胞活性并促進(jìn)其凋亡，降低骨重塑率且不改變骨生物力學(xué)性能，達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的效果[14]。有研究報(bào)道，單用阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者雖可在一定程度上提高骨密度、抑制骨吸收和降低脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期使用效果欠佳且會(huì)出現(xiàn)一定不良反應(yīng)，采用聯(lián)合或序貫治療方案或可提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療效果[6]。

特立帕肽是首個(gè)FDA批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥治療的骨形成促進(jìn)劑，注射后40 min達(dá)血藥濃度峰值，可經(jīng)與骨骼甲狀旁腺素-1受體結(jié)合，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，進(jìn)而提高骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度[15]。另外，特立帕肽是人內(nèi)源性甲狀旁腺激素活性片段，具備與N端甲狀旁腺激素一樣的生物學(xué)作用，同時(shí)又無(wú)C端甲狀旁腺激素對(duì)骨代謝的不利影響，可與成骨細(xì)胞和腎小管上甲狀旁腺激素受體結(jié)合，上調(diào)破骨細(xì)胞核因子-κB受體活化因子配體表達(dá)，從而刺激骨形成[16]。有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥效果較好[17]，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少。因此，本研究探討特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度、骨代謝指標(biāo)和生活質(zhì)量的影響。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組腰椎、股骨頸和全髖骨密度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后6個(gè)月，腰椎、股骨頸和全髖骨密度兩組均較治療前升高，且觀察組均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者可提高骨密度。骨代謝標(biāo)志物能夠反映整體骨重建速率，可作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者短期治療效果的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[18]。OCN主要由成骨細(xì)胞生成，具有高度鈣離子親和力，參與骨礦化過(guò)程，可反映成骨細(xì)胞功能與骨形成情況；TRAP-5b主要來(lái)源于破骨細(xì)胞，骨質(zhì)疏松癥患者血清TRAP-5b顯著升高，TRAP-5b被認(rèn)為是特異性較高的骨吸收標(biāo)志物；CTX-Ⅰ由破骨細(xì)胞在骨吸收降解過(guò)程中產(chǎn)生，可反映骨吸收情況。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組OCN、TRAP-5b和CTX-Ⅰ比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后6個(gè)月，兩組OCN均較治療前升高，TRAP-5b和CTX-Ⅰ均較治療前降低；觀察組OCN高于對(duì)照組，TRAP-5b和CTX-Ⅰ低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者在提高OCN及降低TRAP-5b、CTX-Ⅰ方面優(yōu)于單用阿侖膦酸鈉治療，能改善機(jī)體骨代謝異常。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者常伴腰背部、肢體疼痛和活動(dòng)能力下降等癥狀，且脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而緩解或消除上述癥狀和提高患者生活質(zhì)量為該病治療目的。國(guó)外有研究報(bào)道，采用特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者對(duì)于緩解骨痛癥狀和提高生活質(zhì)量有明確效果[19]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組骨痛VAS和SF-36評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后6個(gè)月，兩組骨痛VAS評(píng)分均較治療前降低，SF-36評(píng)分均較治療前升高；觀察組骨痛VAS評(píng)分低于對(duì)照組，SF-36評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊干預(yù)自然緩解或消失，未影響后續(xù)治療。提示特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者并未增加不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，特立帕肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者可提高骨密度，改善骨代謝異常，緩解骨痛，提升生活質(zhì)量，且安全性良好。