楊秋分，唐陳月，許春芳

（江蘇省蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000）

門冬酰胺酶相關(guān)性胰腺炎（Asparaginase associated pancreatitis，AAP）是由使用門冬酰胺酶（Aspargase，ASP）類藥物〔如培門冬酶（pegylated L-Aspargase,PEG-Asp）、左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase,L-Asp）〕進(jìn)行化療引起的一類以腹痛、血淀粉酶升高為主要臨床表現(xiàn)的急性胰腺炎。此病是ASP類藥物的主要不良反應(yīng)之一。我院近期收治了1例AAP合并血脂異常患者，經(jīng)血漿置換治療其病情痊愈。在本文中，筆者主要是介紹對其病情進(jìn)行診治的經(jīng)過。

1 臨床資料

患者男，16歲，被確診患有T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病（高危組，存在腮腺淋巴瘤浸潤、前縱隔軟組織腫塊及淋巴瘤累及），處于異體骨髓移植后狀態(tài)。2019年8月25日行阿糖胞苷聯(lián)合培門冬酶化療，具體方法為：阿糖胞苷2.98 g/次，1次/12 h，d1-d2；培門冬酶3750 U，d3；輔以水化、堿化治療，并予以地塞米松預(yù)防阿糖胞苷綜合征?；熀蠊撬枰种破谟桀A(yù)防性抗感染處理，并給予促造血及輸注血液制品支持治療。9月8日夜間，患者無明顯誘因下突發(fā)持續(xù)性上腹部疼痛，以左上腹為著，伴肩背部牽拉痛（與體位無關(guān)）。予腹部?？企w格檢查，結(jié)果顯示：全腹平軟，無肌緊張，有壓痛、反跳痛，墨菲征（－）。隨即查其血淀粉酶的水平為176 U/L。對其進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.12×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.15×109/L，血紅蛋白的水平為92 g/L，血小板計(jì)數(shù)為44×109/L。對其進(jìn)行血脂檢查的結(jié)果顯示：血清甘油三酯的水平為1.19 mmol/L，血清總膽固醇的水平為5.77 mmol/L，血清低密度脂蛋白膽固醇的水平為4.36 mmol/L。對其進(jìn)行凝血功能檢查的結(jié)果顯示：活化部分凝血活酶時(shí)間為50.3 s，凝血酶原時(shí)間為15.2 s，血清抗凝血酶Ⅲ的水平為51%，凝血酶時(shí)間為18.0 s，血清纖維蛋白原的水平為1.21 g/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為1.19。其進(jìn)行肝、腎功能、電解質(zhì)、血糖檢查的結(jié)果均未見明顯異常。對其進(jìn)行腹部增強(qiáng)CT檢查的結(jié)果顯示：存在胰腺周圍炎性滲出，腹腔積液，考慮為急性胰腺炎。予禁食、胃腸減壓、抑酸抑酶及改善凝血處理，并繼續(xù)給予促造血、輸注血液制品及抗感染治療。9月11日，患者空腹血糖的水平為23.7 mmol/L，予胰島素泵強(qiáng)化降糖治療。隨后患者自覺腹痛癥狀較前加重，伴有腹脹，無排氣排便，無發(fā)熱，腸鳴音1次/min，血淀粉酶的水平為801.3 IU/L，血脂肪酶的水平為1298.8 U/L。對其進(jìn)行腹部立位平片檢查的結(jié)果顯示：考慮為腸梗阻。繼續(xù)給予胃腸減壓、灌腸通便及解痙止痛等胰腺炎相關(guān)治療。9月12日查其血淀粉酶的水平為801.3 IU/L，血脂肪酶的水平為1298.8 U/L。對其進(jìn)行凝血功能復(fù)查的結(jié)果顯示：3P（-），活化部分凝血活酶時(shí)間為48.8 s，凝血酶原時(shí)間為16.8 s，血清抗凝血酶Ⅲ的水平為37%，凝血酶時(shí)間為28.3 s，血清纖維蛋白原的水平為0.94 g/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為1.35。復(fù)查其血清D-二聚體的水平為138.26 μg/ml。對其進(jìn)行血脂復(fù)查的結(jié)果顯示：血清甘油三酯的水平為4.02 mmol/L，血清總膽固醇的水平為7.52 mmol/L，血清低密度脂蛋白膽固醇的水平為5.35 mmol/L。復(fù)查其空腹血糖的水平為20.14 mmol/L。患者腹痛較前明顯加重，無排氣排便，凝血功能指標(biāo)持續(xù)異常，血清甘油三酯及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的水平明顯升高，血淀粉酶及脂肪酶的水平進(jìn)行性升高。行血漿置換治療1次，次日其腹痛明顯好轉(zhuǎn)，血淀粉酶、血清甘油三酯、膽固醇、血糖等指標(biāo)顯著降低。9月14日，患者恢復(fù)排便，開始予清流質(zhì)飲食。隨后其轉(zhuǎn)至我院分院繼續(xù)治療，監(jiān)測血淀粉酶、脂肪酶、凝血功能等指標(biāo)未見異常。10月16日復(fù)查CT顯示其存在胰體尾部假性囊腫（大小約為58 mm×34 mm）及腹腔包裹性積液，予保守治療后胰腺假性囊腫及腹腔包裹性積液較前逐漸縮小。

圖1 9月9日對患者進(jìn)行腹部CT檢查的結(jié)果；圖2 10月16日對患者進(jìn)行腹部CT檢查的結(jié)果

圖3 患者血淀粉酶及血清甘油三酯水平的變化情況

2 討論

隨著以PEG-Asp為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療成為治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一線方案，AAP的發(fā)生時(shí)有報(bào)道。AAP為臨床少見的一種特殊類型的胰腺炎[1]。此病常見于年齡較大的兒童群體中[2]。AAP在胰腺炎病因歸類中屬于藥物性胰腺炎（Drug-induced pancreatitis，DIP）[3]。目前，臨床上對AAP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[4-6]。有研究指出，AAP患者的病程通常為4～11 d[3]，其病情的主要診斷依據(jù)如下：（1）存在持續(xù)性上腹部疼痛；（2）血淀粉酶的水平高于正常值上限3倍；（3）存在胰腺炎影像學(xué)表現(xiàn)?；颊叻仙鲜鰲l件中的任意兩條，且近期存在ASP類藥物使用史，即可確認(rèn)其患有AAP。其中，重癥AAP的主要診斷依據(jù)為存在持續(xù)性腹痛癥狀及血淀粉酶的水平高于正常值上限3倍持續(xù)的時(shí)間超過72 h，或出現(xiàn)出血性胰腺炎、胰腺膿腫或假性囊腫，其余所有患者都被歸類為輕癥AAP[7]。本例患者以典型的持續(xù)性左上腹疼痛癥狀起病，伴有惡心嘔吐，血淀粉酶的水平明顯升高，經(jīng)CT檢查提示胰腺滲出水腫，復(fù)查可見胰腺假性囊腫形成，其病情符合重癥AAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者既往的化療方案中多次使用阿糖胞苷，且治療后未出現(xiàn)胰腺炎征象，故不考慮其存在由聯(lián)合化療方案中阿糖胞苷引起藥物性胰腺炎的可能。排除膽石癥、高甘油三酯血癥、過量攝入乙醇及感染等病因后，將其病情診斷為AAP?；颊呋熐盁o脂質(zhì)代謝異常，化療過程中保持嚴(yán)格的低脂飲食，故其化療后出現(xiàn)的高甘油三酯血癥被認(rèn)為是ASP的臨床副作用[8-9]。在AAP患者中，有12%～38%的患者合并有高甘油三酯血癥[10]。有研究者認(rèn)為，患者血清甘油三酯的水平若＞1000 mg/dL，其發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較高[4-6]。因此，臨床上強(qiáng)調(diào)在進(jìn)行ASP化療期間，患者應(yīng)保持嚴(yán)格的低脂飲食。在AAP患者的病情加重及血清甘油三酯的水平增高時(shí)，及時(shí)對其進(jìn)行血漿置換有利于去除其AAP的誘發(fā)及加重因素，其機(jī)制可能與有效清除血漿中升高的甘油三酯有關(guān)。Yeh等[8]的研究表明，進(jìn)行1次血漿置換治療可使血清甘油三酯的水平降低66%。Kyriakidis等[9]對10例血脂異常性胰腺炎患者進(jìn)行血漿置換治療。結(jié)果顯示，治療后，這些患者的臨床癥狀均顯著改善，其血清甘油三酯的水平均顯著降低。血漿置換療法多用于治療單純血脂異常性胰腺炎，在AAP治療中的應(yīng)用較為少見。有報(bào)道稱，用血漿置換療法治療由ASP導(dǎo)致的血脂異?？扇〉昧己玫男Ч野踩暂^高[6-8]。Nakagawa M等[6]的研究結(jié)果顯示，為1例由ASP導(dǎo)致的嚴(yán)重血脂異常患者應(yīng)用血漿置換療法進(jìn)行治療后，其血清甘油三酯的水平從5430 mg/dL降低至403 mg/dL，其血清總膽固醇的水平從623 mg/dL降低至204 mg/dL。本研究中所選患者接受傳統(tǒng)急性胰腺炎內(nèi)科治療的效果不佳。治療后，患者的腹痛癥狀持續(xù)加重，血淀粉酶及脂肪酶水平持續(xù)上升并出現(xiàn)血脂異常及嚴(yán)重的凝血功能異常。對其進(jìn)行血漿置換治療后，其臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)。這表明，對伴有血脂異常的AAP患者進(jìn)行血漿置換治療可取得良好的療效。臨床上常見的AAP相關(guān)急性并發(fā)癥包括胰腺假性囊腫、胰島素依賴性糖尿病及復(fù)發(fā)性腹痛[7，11-12]。本例患者在治療過程中出現(xiàn)了高血糖及胰腺假性囊腫，經(jīng)胰島素泵及內(nèi)科保守治療后，其血糖的水平恢復(fù)正常。接受隨訪期間，其血糖的水平正常，胰腺假性囊腫逐漸縮小。相關(guān)的研究表明，在進(jìn)行內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，對AAP合并血脂異?；颊哌M(jìn)行血漿置換治療可取得良好的療效，且安全性較高[13]。

綜上所述，對于接受門冬酰胺酶化療后的患者，應(yīng)密切監(jiān)測其臨床癥狀及體征。一旦其出現(xiàn)腹痛癥狀，且伴隨血淀粉酶水平升高的情況，應(yīng)考慮其是否發(fā)生AAP。對于合并有血脂異常的AAP患者，對其進(jìn)行血漿置換治療的效果較好，且安全性較高。