植入型智能細胞療法，實現(xiàn)即時響應(yīng)藥物遞送，可用于多種慢性病

基于合成生物學(xué)的可控基因邏輯線路，正在逐漸被應(yīng)用于細胞療法中。

近日，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院再生醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合主任Farshid Guilak團隊，在Science Advances上刊文，介紹了一種利用合成生物學(xué)手段設(shè)計的植入式基因工程細胞復(fù)合物，可在炎癥因子刺激下分泌抗細胞因子藥物，治療炎癥性關(guān)節(jié)炎。

Guilak在社交媒體上表示，這篇文章結(jié)合了合成生物學(xué)和組織工程學(xué)技術(shù)，開發(fā)了一種可感知炎癥并按需遞送藥物的植入系統(tǒng)。

Farshid Guilak團隊長期關(guān)注3個領(lǐng)域：肥胖、炎癥和骨關(guān)節(jié)炎;軟骨中機械性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機械生物學(xué)和機制;骨關(guān)節(jié)炎的干細胞療法。

研究論文

01自動感應(yīng)給藥

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種累及周圍關(guān)節(jié)為主的慢性、對稱性、進行性自身免疫炎癥性疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界0.5%～1%的人口患有RA，我國的發(fā)病率約為0.42%。

隨著治療水平的進步，越來越多的RA治療藥物出現(xiàn)，主要包括非甾體類抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥物、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑等。盡管這些藥物在抗炎、延緩疾病進展等方面有一定效果，但其不良反應(yīng)依舊是一個不可忽視的問題。

文章中提到，治療RA的生物藥物通常旨在靶向多種炎性細胞因子和通路，包括白細胞介素-1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。但大約40%的患者對藥物治療沒有反應(yīng)，藥物還會抑制患者免疫系統(tǒng)，增加感染風(fēng)險。

Guilak說：“醫(yī)生經(jīng)常通過注射或輸注抗炎生物藥物來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，但這些藥物給藥時間長、劑量高，在產(chǎn)生有益作用的同時會引起嚴重的副作用。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）能夠減少RA關(guān)節(jié)損傷，但由于其半衰期短，未能成為治療RA的常規(guī)藥物?！?/p>

同時，不同的給藥途徑也會帶來相應(yīng)問題，如糖皮質(zhì)激素長期口服可能帶來如感染、癌癥風(fēng)險上升等不良反應(yīng);但頻繁采取局部給藥（關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射）則會出現(xiàn)持續(xù)性疼痛等問題。因此，如何提高RA藥物治療的效果以及減少其不良反應(yīng)已經(jīng)成為研究熱點。

而Guilak團隊則利用合成生物學(xué)手段，在誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）中設(shè)計了一個基因線路（如下圖），當(dāng)白細胞介素-1與細胞膜上的IL-1受體結(jié)合，就會通過NF-MγB信號通路，激活趨化因子Cc12啟動子，啟動下游IL-1Ra基因，分泌3..31L-1Ra并釋放到細胞外與IL-1競爭性結(jié)合IL-1受體，最終減少細胞免疫反應(yīng)。

在細胞植入階段，為了更好的讓細胞定植，該團隊開發(fā)了一種3D編織支架，植入軟骨細胞形成仿真的軟骨組織，最終再將工程細胞接種到這一組織中。植入動物體內(nèi)后，細胞可以存活數(shù)月或更長時間，持續(xù)發(fā)揮治療作用。

“這些被編程的細胞可在皮下或關(guān)節(jié)中停留數(shù)月，當(dāng)它們感覺到炎癥刺激時，就釋放生物藥物。”Guilak說。

文章表示，植入的工程細胞可以在體內(nèi)炎癥發(fā)作時被激活，解決了注射IL-1Ra的方法在體內(nèi)半衰期短的問題，可作為一種長期藥物遞送方法，具有重要的臨床研究價值。

基因線路和3D編織物支架

02可應(yīng)用于多種慢性病

研究論文

研究的實驗對象選用了炎癥性關(guān)節(jié)炎小鼠小鼠模型，植入了工程細胞復(fù)合物后，小鼠的炎癥指標(biāo)降低了約40%，同時炎癥因子對骨的侵蝕也有所減少。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，工程細胞單次被激活所釋放的IL-1Ra至少能持續(xù)72小時，而一些研究已經(jīng)報道的注射型IL-1Ra僅能持續(xù)數(shù)小時。研究人員猜測，這是由于細胞內(nèi)IL-1Ra是通過轉(zhuǎn)錄翻譯生成的，是一個可持續(xù)過程，而外源的IL-1Ra更多是一種即用型蛋白藥物。

文章指出，這項研究的一個不足之處是只做了40天的研究，沒有進行更長時間的研究。其團隊正在尋找能夠以更高的密度和更長期存活率封裝細胞的生物材料，并計劃繼續(xù)試驗CRISPR-Cas9和干細胞，制造一種能夠響應(yīng)不同炎癥觸發(fā)因素，并釋放出對應(yīng)生物藥物的工程細胞。

“干細胞的優(yōu)勢就是能夠靈活分化成各種類型的細胞，并可以根據(jù)已知的藥物靶點，設(shè)計基因線路，合成能夠治療各類慢性疾病的細胞?！盙uilak說。

合成生物學(xué)的基因線路的一大優(yōu)勢是工程化和模塊化，此前華東師范大學(xué)葉海峰教授在接受采訪時，也提出了類似的概念一一“智能藥物工廠”，通過人工基因線路的設(shè)計與編程指導(dǎo)底盤細胞輸出多種多樣的蛋白藥物分子，例如：酶、抗體、激素等，通過不同的指令可以控制細胞釋放多種藥物進行聯(lián)合治療。

越來越多細胞療法的研究開始開發(fā)能夠感知和動態(tài)響應(yīng)疾病標(biāo)記的基因線路，提供可精確控制、長期遞送藥物的系統(tǒng)，基于工程細胞的療法能否成為醫(yī)學(xué)的下一個前沿？（綜合整理報道）（編輯/王珂）