何丹，王樂，楊成梓*，詹志來

1.福建中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，福建 福州 350122；2.中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥資源中心，北京 100700

“曲”是象形字，本義指彎曲，由“麯”“麹”“麴”等字簡化而來，作名詞時意為用來釀酒或制醬的塊狀物（由曲酶和麥子、麩皮等混合制成）[1-2]。神曲古書記為“神麹”，最初用于釀酒，由小麥搗碎后發(fā)酵制成。六神曲是以面粉或麩皮為發(fā)酵基質(zhì)，加入青蒿、辣蓼等5 味中藥后混合發(fā)酵而成的曲劑，具有治療食積、脾胃虛弱等作用[3]。目前，《中華人民共和國藥典》2020 年版未收載神曲，質(zhì)量評價方法以《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準·中藥成方制劑》第19 冊[4]為準。神曲全國均產(chǎn)，組方配比多有不同，工藝不一，質(zhì)量評價方法無法統(tǒng)一，評價體系不完善。同時，生產(chǎn)廠家衛(wèi)生條件堪憂，神曲質(zhì)量得不到保障。查閱近代文獻資料，少有學(xué)者對神曲進行系統(tǒng)考證，多從神曲制作方法及組方中草藥基原入手[5-6]。本研究從本草考證、現(xiàn)代研究等方面對神曲進行較全面的本草溯源及相關(guān)研究整理，為神曲規(guī)范生產(chǎn)、道地產(chǎn)區(qū)的確定及今后的開發(fā)利用提供參考。

1 名稱

曲最初隨著釀酒事業(yè)產(chǎn)生而產(chǎn)生，《尚書》記載：“若作酒鱧，而惟麹蘗”[7]。這里麹蘗是作酒用的酒曲。東漢《金匱要略》中有一方用到了十分劑量的曲[8]，應(yīng)該是以曲入藥最早的記載。北魏《齊民要術(shù)》首次出現(xiàn)“神曲”一詞并在文中多次提到“又造神曲法”“造神曲黍米酒方”等，“又造神曲法”中有“此曲一斗殺米三石”一說[9]219-220，表明此曲比一般酒曲用量少且發(fā)酵力強，故稱為“神曲”。此時神曲用于造酒，多不作藥用。唐代甄權(quán)的《藥性論》 最早將神曲作為中藥收載[10]，《食療本草》[11]122、《本草拾遺》[12]和《日華子本草》[13]等書籍曲項下均記載為：“又神曲，使，無毒，能化水谷……”。南宋《水云錄》首載六神曲，原書已佚，從明代《本草綱目》中引用得知“六神曲”以白面、青蒿、赤小豆、杏仁、蒼耳、野蓼象征白虎、青龍、朱雀、玄武、勾陳、騰蛇六大神獸，故名六神曲[14]657。明代《雷公炮制藥性解》記載神曲：“本小麥曲造成，須得六神氣者良?！盵15]28《炮炙大法》認為神曲制作的時辰是諸神集會的日子，故賦予“神”名[16]64。清代《脈藥聯(lián)珠藥性食物考》記載六曲：“白面赤豆青蒿蒼耳紅蓼杏仁合為六曲?！盵17]264《本草害利》首以六神曲之名收載于瀉脾次將部分中[18]57。《脈藥聯(lián)珠藥性食物考》記載了“泉州神曲”[17]191；《本草綱目拾遺》記載“建神曲”也叫“范志曲”[19]174?！吨腥A人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準·中藥成方制劑》第19 冊和全國各地的中藥炮制規(guī)范均有收載六神曲（或神曲）、建神曲（或建曲），且多以六神曲、建神曲為正名。在《中藥別名大辭典》中記載，神曲別名有六神曲、六曲、六丁曲等[20]。

2 加工工藝

2.1 組方

北魏《齊民要術(shù)》記載了5種神曲，其中4種皆用小麥制作，最后一種“河?xùn)|神曲”由小麥與4 味草藥（桑葉、蒼耳、艾葉、茱萸葉）組成[9]226。此神曲應(yīng)是最早有加入中草藥的神曲。以上神曲皆為酒曲?！侗静菥V目》引《水云錄》記載：“六神曲以白面百斤配比青蒿汁、赤小豆末、杏仁泥、蒼耳汁、野蓼汁各三升制成?！盵14]657六神曲在河?xùn)|神曲組方的基礎(chǔ)上增減草藥，以白面為發(fā)酵基質(zhì)，保留了河?xùn)|神曲的蒼耳和野蓼。元代《醫(yī)壘元戎》載三奇六神曲法：“白面一百斤，青蒿汁三升，蒼耳汁二升，野蓼汁四升，杏仁四升，赤小豆三升?！盵21]86-87明代《本草蒙筌》記載的六神曲組方同《水云錄》，但草藥的比例不同，用到野蓼汁、杏仁各四升，其他各三升[22]283。《醫(yī)學(xué)入門》記載造神曲法：“蓼草三兩，青蒿蒼耳草各六兩，杏仁末一兩，帶麩白面二升，赤小豆一碗”。[23]345《雷公炮制藥性解》記載：“面五斤，蒼耳草、野蓼、青蒿汁各一碗，杏仁五兩，赤小豆四兩?！盵15]28清代《本經(jīng)逢原》記載造神曲法赤小豆改用二兩，其他與《雷公炮制藥性解》相同?！睹}藥聯(lián)珠藥性食物考》[17]264以紅蓼代替野蓼以制六曲。由此看來，從宋代至清代，六神曲組方大致相同，草藥之間的比例和所用草藥基原有所變化。明清時期，福建地區(qū)在六神曲原組方的基礎(chǔ)上改變制建神曲，組方中草藥從幾十種到上百種不等，如《本草綱目拾遺》記載的建神曲“合共一百零八味”[19]174，在百草神曲基礎(chǔ)上改變組方研制的“老范志萬應(yīng)神曲”由52種中草藥共同發(fā)酵而成[24]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)讀》中收載的“百草神曲”組方為六神曲方去赤小豆，加五苓散料、平胃散料及麥芽、谷芽、使君子、榧子、大黃、黃芩、大腹皮、砂仁、白蔻、丁香、木香、藿香、香附、良姜、芍藥、防風(fēng)、秦艽、羌活、獨活、川芎、蘇葉、荊芥、防己、黨參、茯苓、萊菔子、薏米、木通、茶葉、干姜、干葛、枳殼、山楂、檳榔、青皮、木瓜、薄荷、蟬蛻、桃仁、紅花、三棱、莪術(shù)、郁金、菖蒲、柴胡、菊花等[25]。而《中藥大辭典》收載的“建神曲（范志曲）”藥物組成為“枳殼1.5 斤、枳實1 斤、香附子1 斤、杭白芍1.5 斤、莪術(shù)1 斤、首烏片1 斤、白扁豆2 斤、延胡索1 斤、檳榔1 斤、高良姜1 斤、青皮1 斤、黃梔子2.5斤、光三棱1斤、川花椒12兩、大黃1斤、澤瀉1 斤、砂仁1 斤、川樸1.5 斤、杏仁4 斤、黃芩1 斤、麥芽1 斤、黃柏1 斤、姜黃0.5 斤、防風(fēng)1 斤、木香1 斤、羌活0.5 斤、車前子1.5 斤、芡實1.5 斤、山楂皮1 斤、陳皮1.5 斤、薄荷2 斤、茯苓皮1 斤、甘草1 斤、白粉刈1 斤、法白曲10 兩、使君子2.5 斤、藿香1 斤、紫蘇1 斤、白芥子1 斤、香薷1.5 斤、澤蘭1.5 斤、荊芥1 斤、蒼術(shù)1 斤、柴胡1 斤、赤小豆8 斤、小麥8 斤、麥皮2 斤、麥粉2 斤、青蒿2 斤、赤柱草2 斤、蒼耳草2 斤”[26]。現(xiàn)在各地均有制神曲，以“六神曲”組方為主，少數(shù)省份有出入，如湖南省增加了酒曲、江西省增加了甘草、黑龍江省和吉林省用葒草代替野蓼。各地配方中藥物用量比例都不一致（表1）。

表1 神曲組方及制備工藝

2.2 制作工藝

《齊民要術(shù)》最早記載了5 種造神曲法，做法很復(fù)雜繁瑣，大致是將麥子面做成曲餅，待發(fā)酵后曬干或存放使用，均用于造酒[9]219-220。雷敩[41]132的《雷公炮炙論》中有記載曲的制作方法：“搗作末后，掘地坑深二尺，用物裹，內(nèi)坑中，至一宿明出”。從《藥性論》開始，神曲的記載僅有性味功效等，而沒有明確神曲的制作方法，直到南宋《水云錄》才出現(xiàn)造六神曲法的記載：“五月五日……用白面百斤……用汁和面、豆、杏仁作餅，麻葉或精葉包署，如造醬黃法，待生黃衣，曬收之”[14]657。元代王好古[21]86-87《醫(yī)壘元戎》記載三奇六神曲法：“青蒿、蒼耳、野蓼汁；杏仁去皮尖，赤小豆煮軟去湯研，一處拌勻稍干為妙用大盆罨一宿，踏實”，相比《水云錄》杏仁和赤小豆的處理更細致?？v觀明清時期的《本草蒙筌》《雷公炮制藥性解》《炮炙大法》《本草害利》《本草述》《本經(jīng)逢原》《本草便讀》《神農(nóng)本草經(jīng)讀》，書中神曲制法皆與《水云錄》和《醫(yī)壘元戎》中記載制法大同小異，且都以表面生黃衣為制成指標(biāo)。

古代本草記載的藥用神曲制法都相對簡單，而且神曲全國可產(chǎn)，這導(dǎo)致如今的神曲制備方法具有地區(qū)特色，沒有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準。分析各省中藥材標(biāo)準和中藥炮制規(guī)范發(fā)現(xiàn)，全國各地的神曲制備工藝及原料炮制方法均存在一定差異。有的地區(qū)直接將各原料粉碎或切碎后同面粉、麥麩混合；也有地區(qū)先將赤小豆煮爛，再與其他粉末混合；還有地區(qū)先混合面粉、麥麩、杏仁粉、赤小豆粉，再同鮮辣蓼、鮮青蒿、鮮蒼耳煎煮的汁液混合。大部分地區(qū)將原料混合均勻后揉搓成團放入木格框內(nèi)自然發(fā)酵后曬干，而江西等少部分地區(qū)則采用將部分原料混合發(fā)酵后干燥碾細，再加入面粉和水調(diào)糊倒入模具干燥成型。各地神曲的制備工藝見表1。

2.3 炮制工藝

《雷公炮炙論》記載：“焙干用”[41]132；唐代《食療本草》中神曲“當(dāng)炒令香”[11]122；《湯液本草》記載：“神曲火炒之以助天五之氣”[42]169；明代《本草綱目》記載：用神曲治閃挫腰痛時要“鍛過淬酒”，治產(chǎn)后回乳當(dāng)“炒研”用[14]658；《炮炙大法》記載神曲：“凡用須火炒黃以助土氣”[16]64；清代《本草便讀》認為，神曲“消導(dǎo)炒用，發(fā)表生用”[43]83；《本草正》認為，神曲應(yīng)“炒黃入藥”[44]78；清代《本草從新》[45]和《本草害利》[18]57認為，神曲用時“研細炒黃”；《本草備要》記為“炒用”[46]；《本經(jīng)逢原》中記為“炒香用”[47]128。從本草書籍的記載可以看出，神曲凡用多炒黃，認為神曲炒制可以助土氣入陽明經(jīng)，藥效更好。如今，神曲有以下4 種炮制方法：1）凈制，切、打成小塊；2）炒黃，炒至微黃色；3）炒焦，炒至表面焦黃色；4）麩炒。

3 藥性功效

3.1 藥性歸經(jīng)

唐代《食療本草》記載神曲：“使，無毒”。[11]122元代《湯液本草》記載神曲藥性：“氣暖，味甘，入足陽明經(jīng)。”[42]169徐彥純[48]《本草發(fā)揮》記載：“神曲味甘純陽，性氣入胃”。明代《本草蒙筌》記載：神曲“味甘，氣平，無毒。”[22]283李時珍[14]658《本草綱目》記載：“神曲甘、辛，溫，無毒”。張景岳[44]78《本草正》記載：神曲“味辛，氣平”?！独坠谥扑幮越狻酚涊d神曲：“味甘，性溫，無毒，入脾胃二經(jīng)。”[15]28清代《本經(jīng)逢原》記載：“神曲，甘微苦辛平，無毒。”[47]128《本草再新》記載神曲：“入心脾二經(jīng)?！盵49]12現(xiàn)今書籍如《中藥大辭典》《中華本草》等認為，神曲藥性同古代，味甘、辛，性溫，歸脾、胃經(jīng)[3,10]。

3.2 功效

唐代《食療本草》記載神曲：“能化水谷宿食癥氣，健脾暖胃。”[11]122元代王好古[42]169《湯液本草》記載：“神曲主霍亂，心膈氣，痰逆、除煩，破癥結(jié)及補虛。能治小兒腹堅大如盤，胸中滿，胎動不安或腰痛搶心，下血不止?！泵鞔侗静菥V目》記載：“閃挫腰痛者，有效。用于婦人產(chǎn)后回乳，甚驗?！盵14]658《滇南本草》記載：“寬中，扶脾胃以進飲食，消宿食，止瀉。能令氣虛者出汗?！盵50]《醫(yī)學(xué)入門》中記載神曲：“止痢下赤白，消食痔，療傷寒飲食復(fù)勞?！盵23]345《本草正》記載：“神曲能除濕熱?！盵44]78繆希雍[51]《神農(nóng)本草經(jīng)疏》記載神曲：“下胎，亦治目病?！鼻宕侗静菔觥酚涊d；“神曲治瘧，氣證。蓄血，心痛，胃脘痛，脅痛，腰痛，痹著痹痿，眩暈身重，黃疸，大便不通，疝?！盵52]《本草便讀》記載：“神曲發(fā)表強脾?！盵43]83《本經(jīng)逢原》記載：“神曲功專于消化谷麥酒積?！盵47]128《本草再新》記載：“神曲消瘰疬疽瘤兼能墮胎?！盵49]12從本草書籍記載可以看出，明清時期本草匯萃，神曲的功效得以開發(fā)。而現(xiàn)今神曲功效以消食化積、健脾和胃為主，用于飲食停滯、消化不良、脘腹脹滿、食欲不振等證。

4 道地性

最早體現(xiàn)地域性特征的神曲應(yīng)是《齊民要術(shù)》中記載的“河?xùn)|神曲”[9]219-220?！昂?xùn)|”指現(xiàn)在的山西。“河?xùn)|神曲”當(dāng)時主要用于釀酒。由此看來，“河?xùn)|神曲”應(yīng)該是質(zhì)量比較好的酒曲。而清代《脈藥聯(lián)珠藥性食物考》中“泉州神曲”是最早具有地域性的藥用神曲。神曲前冠以地名，說明泉州產(chǎn)神曲有與其他神曲不一樣的地方，功效主治有奇特之處。《脈藥聯(lián)珠藥性食物考》記載“泉州神曲”：“微苦香甘，搜風(fēng)解表，調(diào)胃行痰……散疹消斑，感冒頭痛……造云百草，法秘不傳，得名范志，塊造方端，用之應(yīng)效……他人造者，粗黑成團?！盵17]191從記載可知，“泉州神曲”也叫百草曲、范志曲，除治療脾胃疾病外，還可以發(fā)表透疹，能夠治療感冒頭痛，效果很好。其外觀也與其他地方產(chǎn)品有差異?！侗静菥V目拾遺》首次出現(xiàn)建神曲，出福建泉州，同《藥性論》泉州神曲，文中引《藥貼》記載：“治風(fēng)寒暑濕頭眩發(fā)熱，表汗立愈……小兒傷饑失飽一切癥……倘外出四方，不服水土，瘴氣肚痛，皆取效如神”[19]174?！氨砗沽⒂薄叭⌒缟瘛钡仍~皆表明，建神曲治療此類疾病療效顯著。清代《本草害利》六神曲項下也記載：“建神曲力勝，出福建泉州?！盵18]57文中指出，福建泉州制作的建神曲藥力勝，療效較好。晚清時期《閩產(chǎn)錄異》是論述福建、臺灣兩地物產(chǎn)的專著，書中明確將神曲記錄為清代福建的道地藥材[53]，古道地產(chǎn)區(qū)為泉州郡治，也就是今泉州市?！侗静輦湟v解》中記載：“建曲又名范志曲，與六神曲功效相似，而消食化滯之力更強，更兼發(fā)散”[54]，說明建神曲比六神曲消食積作用更好，主治范圍更廣。《藥物出產(chǎn)辨》記載：“神曲原產(chǎn)福建，名曰建曲”[55]，神曲的原產(chǎn)地是福建且建神曲是指福建生產(chǎn)的神曲。通過上述文獻的考證可初步認為，神曲的道地產(chǎn)區(qū)在福建泉州。雖有書籍和文獻認為建神曲藥味多而雜、組方不合理，但其經(jīng)過幾百年流傳至今仍得到認可，說明具有一定療效，值得深入研究。

由于建神曲和神曲差異較大，如今在臨床上一般被區(qū)分使用，建神曲作為一味加工類中藥被單獨收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準·中藥成方制劑》第17 冊和各地中藥材標(biāo)準、炮制規(guī)范中。建神曲種類繁多，藥味功效也存在差異，如百草神曲組方藥味108 味、老范志萬應(yīng)神曲組方藥味52味、閩東建神曲組方藥味36味、漳州神曲組方藥味92 味等[56]。如今，除福建外，全國各地都有生產(chǎn)建神曲且藥味處方相差很大，《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準·中藥成方制劑》第17 冊中收載的建神曲組方藥味23 味[57]；上海地區(qū)組方藥味52 味、江西地區(qū)組方藥味20 味、北京地區(qū)組方藥味26 味等[58]，這導(dǎo)致藥用效果相差很多，質(zhì)量標(biāo)準難以統(tǒng)一。建神曲由于藥味較多、成分復(fù)雜，相關(guān)研究很少，需要更多科研工作者對建神曲開展深入研究。

5 現(xiàn)代研究

5.1 質(zhì)量評價

神曲是一種通過發(fā)酵制成的曲劑，其中所含消化酶的含量是判斷曲劑質(zhì)量的重要標(biāo)準之一[59]。多位學(xué)者認為，消化酶活力可以作為神曲的質(zhì)量評價指標(biāo)，蛋白酶、淀粉酶和麥芽低聚糖酶等的活力可作為質(zhì)量控制指標(biāo)[60-61]。神曲中的主要成分是其發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。目前，神曲中起“健脾和胃、消食調(diào)中”作用的藥效成分尚不明確[62]。王麗芳等[63]通過研究發(fā)現(xiàn)，槲皮苷等成分具有腸道保護、抑菌、止瀉作用，可能是六神曲健脾、消食、止瀉的有效成分。仇雪等[64]通過研究，選擇了辨識度較高的沒食子酸、隱綠原酸、異綠原酸A 和槲皮素作為六神曲的指標(biāo)成分。吳翠等[65]研究發(fā)現(xiàn)，可以用5-羥甲基糠醛含量控制神曲色澤。由于建神曲種類繁多、藥味較多且成分復(fù)雜，相對于神曲的研究更少。鄭艷萍等[66]采用高效液相色譜法同時測定川產(chǎn)建神曲中5 個主要成分的含量，初步建立了指紋圖譜，為建神曲質(zhì)量標(biāo)準的制定提供了參考。王俊虎等[67]通過超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測建神曲中的米酵菌酸殘留量，為監(jiān)控建神曲成品的安全性提供了研究基礎(chǔ)。

5.2 發(fā)酵工藝

作為傳統(tǒng)曲劑，神曲的發(fā)酵工藝直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。有研究顯示，采用單一菌種在恒溫恒濕條件下進行發(fā)酵，神曲質(zhì)量較好[68-69]。馬維維等[70]以枯草芽孢桿菌與賽氏曲霉為發(fā)酵菌種、蛋白酶和淀粉酶活力為指標(biāo)進行工藝考察，認為協(xié)同發(fā)酵工藝可行。

5.3 藥理作用

神曲對腸道菌群失調(diào)小鼠臟器的病變有調(diào)整和保護作用[71]，可以增強家兔離體回腸平滑肌的收縮和小鼠小腸推進功能[72]。劉曉瑜等[73]在細胞水平上研究發(fā)現(xiàn)，神曲可增強機體的免疫功能。

6 小結(jié)

神曲是一種傳統(tǒng)曲劑，由酒曲演變而來，歷經(jīng)千年仍作為消導(dǎo)藥廣泛使用。其味甘，性溫，入脾、胃經(jīng)，一般炒制后入藥使用，名稱、性味歸經(jīng)及炮制方法古今大體一致。古代神曲主治范圍較廣（包括消食滯、墮胎、回乳、痛癥等），現(xiàn)在主要用于消化系統(tǒng)，治療消化不良、胸痞腹脹等癥。北魏《齊民要術(shù)》雖有造神曲法的記載，但此神曲僅用于造酒而不作藥用；《水云錄》始載六神曲制法，而后歷代本草所載藥用神曲加工方法與《水云錄》大致相同且相對簡單。如今各地神曲制作方法、原料配比、工藝流程均有所不同，導(dǎo)致各地生產(chǎn)的神曲質(zhì)量參差不齊。此外，古代所有關(guān)于造神曲方法中都提到要在特定的日子作曲。古人造曲選擇特定日子是因為這對神曲功效有影響，還是僅作為一種儀式，值得深入探討。明清時期，福建產(chǎn)神曲在原料和制備工藝上均同傳統(tǒng)的神曲差別較大。其消食功效比六神曲更強且應(yīng)用范圍更廣，具有其獨特的藥用功效，被作為福建的道地藥材稱為建神曲。曲、神曲、建神曲在組成、功效、應(yīng)用等方面差別較大。曲和神曲最初用作釀酒，主要由小麥制成，有一定助消化的作用；六神曲組方中加入了中草藥，由酒曲變成藥用曲，功效、應(yīng)用得到擴展，使用更廣泛；而建神曲在六神曲基礎(chǔ)上豐富了組方，功效得到增強，且與六神曲相比有獨特之處。目前，神曲尚無統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準，主要憑感觀和經(jīng)驗判斷，如氣芳香無惡臭、表面布滿黃色菌絲等。《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準·中藥成方制劑》第19 冊中有關(guān)神曲的質(zhì)量評價方法也不完善，僅有顯微鑒別方法和曲劑的檢查項。目前，相關(guān)研究主要以消化酶和主要藥效成分作為神曲的質(zhì)量控制指標(biāo)且多采用高效液相色譜法測定主要成分的含量，急需引進新方法、新技術(shù)對神曲質(zhì)量控制方法開展深入研究。