認(rèn)知損傷與老年人全死因死亡率關(guān)系的Meta分析

王宇 鞏秀珍 翟鴻瑞 姜文潔

[摘要]?目的 評(píng)估老年人認(rèn)知功能損傷與全死因死亡率的相關(guān)性。方法 在PubMed、Web of Science、萬方和中國(guó)知網(wǎng)中檢索自建庫(kù)至2019年12月期間發(fā)表的關(guān)于簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)估的認(rèn)知功能損傷與全死因死亡率關(guān)聯(lián)的研究文獻(xiàn)，提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)并進(jìn)行Meta分析。采用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其95%置信區(qū)間（CI），使用限制性立方樣條評(píng)估劑量-反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果 共納入42項(xiàng)隊(duì)列研究，全死因死亡風(fēng)險(xiǎn)與認(rèn)知功能損傷之間的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.64，95%CI=1.51～1.78）;對(duì)最輕程度的認(rèn)知損傷進(jìn)行單獨(dú)合并以最大程度排除癡呆影響，結(jié)果同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.33，95%CI=1.24～1.43）。經(jīng)MMSE檢測(cè)的認(rèn)知功能損傷與全死因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間有線性劑量-反應(yīng)關(guān)系（P=0.06）。與正常認(rèn)知相比，MMSE評(píng)分每降低1分，全死因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4%（HR=1.04，P<0.001）。結(jié)論 經(jīng)MMSE篩查的認(rèn)知功能損傷可能是老年人全死因死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]?認(rèn)知功能障礙;死亡率;老年人;Meta分析

[中圖分類號(hào)]?R749.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]?A

[文章編號(hào)]?2096-5532（2021）04-0544-07

認(rèn)知功能損傷是癡呆和輕度認(rèn)知障礙（MCI）最關(guān)鍵的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，可能反映出了不健康的生活方式、共病狀態(tài)和整體老化等[1]。不佳的認(rèn)知表現(xiàn)與多種不良結(jié)局有關(guān)，例如衰弱、跌倒和入院率增高等。然而，認(rèn)知損傷與死亡是否獨(dú)立相關(guān)仍有爭(zhēng)議，尚未被推薦用于全死因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這可能是由于：①認(rèn)知功能障礙常與癡呆共存，可能不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo);②在現(xiàn)有研究中，不良認(rèn)知功能的死亡率風(fēng)險(xiǎn)大小不一致，尤其是輕度認(rèn)知損害。雖然既往有系統(tǒng)綜述顯示，患有認(rèn)知功能障礙的老年人全死因死亡率增加，但目前仍然缺乏定量評(píng)估和劑量-反應(yīng)關(guān)系研究[2]。本文對(duì)認(rèn)知功能損傷和全死因死亡率的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了Meta分析。由于認(rèn)知受損的定義不同影響了研究之間的可比性，因此本文選擇了臨床使用最廣泛的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）以及包含MMSE的組合量表作為篩選工具[3]，以系統(tǒng)地評(píng)估老年人認(rèn)知功能損傷與全死因死亡率風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)和潛在劑量-反應(yīng)關(guān)系。

1?資料與方法

1.1?文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Web of Science、萬方和中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中的中英文文獻(xiàn)，時(shí)間為建庫(kù)至2019年12月。英文檢索詞為“cognition”（或“cognitive function”、“cognitive”、“neuropsychology”、“neuropsychological”）和“mortality”（或“death”）和“prospective”（或“cohort”、“nested case-control study”、“case-cohort study”、“l(fā)ongitudinal”、“follow up”、“follow-up”）和“old”（或“aged”、“aging”、“ageing”、“elder”、“geriatric”、“senior”、“community”、“ge-neral population”）;中文檢索詞為“認(rèn)知”和“死亡”和“前瞻性”。閱讀文題和摘要后排除無關(guān)文獻(xiàn)，閱讀全文后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選出相關(guān)文章，并對(duì)入選文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了手工檢索。文獻(xiàn)篩檢由兩人獨(dú)立進(jìn)行。如意見不一，則通過討論達(dá)成共識(shí)。

1.2?納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①原創(chuàng)前瞻性觀察研究（包括隊(duì)列研究、巢式病例對(duì)照研究和病例隊(duì)列研究）;②研究對(duì)象為老年人群（≥60歲）;③暴露為基線時(shí)使用MMSE評(píng)估的認(rèn)知功能;④結(jié)局為全死因死亡;⑤提供相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或危險(xiǎn)比（HR）及其95%置信區(qū)間（CI），或可經(jīng)計(jì)算得出;⑥如果同一人群數(shù)據(jù)在多個(gè)研究中重復(fù)出現(xiàn)，則選擇最為詳盡的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①研究對(duì)象為特定疾病人群;②數(shù)據(jù)或隊(duì)列重復(fù);③未調(diào)整混雜因素。

1.3?數(shù)據(jù)提取

由兩位研究員使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)收集表，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括第一作者姓名、出版年份、研究對(duì)象的年齡和性別、隨訪時(shí)間、總樣本量和死亡人數(shù)、基線認(rèn)知功能的測(cè)量方法、正常認(rèn)知功能的截?cái)嘀怠R和95%CI，以及所調(diào)整的潛在混雜因素。劑量-反應(yīng)分析數(shù)據(jù)包括MMSE評(píng)分每個(gè)等級(jí)（至少3個(gè)劑量等級(jí)）的研究對(duì)象（觀察人年數(shù)）、死亡人數(shù)、HR與95%CI。每個(gè)等級(jí)MMSE評(píng)分的中位水平被用來估計(jì)相應(yīng)HR的劑量-反應(yīng)關(guān)系。提取調(diào)整因素最多的HR，以最大程度上對(duì)潛在混雜因素進(jìn)行控制。使用紐爾斯卡-渥太華量表（NOS）從選擇性、可比性和結(jié)局方面評(píng)估納入文獻(xiàn)各隊(duì)列研究的質(zhì)量。

1.4?統(tǒng)計(jì)分析方法

采用STATA 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用HR值及其95%CI的倒數(shù)逆方差的加權(quán)平均數(shù)估計(jì)認(rèn)知功能受損與全死因死亡率之間的關(guān)系。采用I2評(píng)價(jià)研究間的異質(zhì)性，以25%、50%和75%的I2值分別代表低、中、高異質(zhì)性。異質(zhì)性較?。↖2<50%）時(shí)采用固定效應(yīng)模型（FEM）合并效應(yīng)量，而異質(zhì)性處于中至重度（I2≥50%）時(shí)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）合并效應(yīng)量，同時(shí)繪制森林圖。按地區(qū)、年齡、隨訪時(shí)間、樣本量、研究質(zhì)量和15個(gè)協(xié)變量（基線癡呆、基線虛弱、收入、體質(zhì)量指數(shù)、抑郁、體育活動(dòng)、教育、日常活動(dòng)、血壓、血清膽固醇、吸煙、飲酒、糖尿病、心血管疾病、癌癥）等進(jìn)行亞組分析。使用Meta回歸探討潛在的異質(zhì)性來源。使用影響性分析評(píng)估單一研究是否會(huì)顯著影響評(píng)估結(jié)果。以I2>50%為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行敏感度分析，驗(yàn)證結(jié)論的穩(wěn)健性。使用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)法評(píng)估發(fā)表偏倚。

采用兩階段的REM進(jìn)行劑量-反應(yīng)關(guān)系Meta分析：在第一階段，應(yīng)用3節(jié)點(diǎn)的限制性立方樣條模型和廣義最小二乘回歸模型來分析劑量-反應(yīng)關(guān)系;第二階段，使用最大似然法合并效應(yīng)值。

并對(duì)第二個(gè)樣條的回歸系數(shù)β2進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)以判斷劑量-反應(yīng)關(guān)系的非線性部分。以27分（正常認(rèn)知范圍的中間值[3]）為參考值，評(píng)價(jià)較低MMSE評(píng)分與老年人全死因死亡率之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)?果

2.1?納入文獻(xiàn)特征

經(jīng)文獻(xiàn)檢索和篩選，共納入38篇文獻(xiàn)[4-41]，其中4篇文獻(xiàn)僅按照性別分層分析[13，16，20，41]。共計(jì)42個(gè)研究，包含了95 064例參與者，其中有29 269例在隨訪期內(nèi)死亡。文獻(xiàn)檢索的過程見圖1。

本文42項(xiàng)研究中，14項(xiàng)源于亞洲、15項(xiàng)源于歐洲、10項(xiàng)源于北美、1項(xiàng)源于南美洲、2項(xiàng)源于澳大利亞;隨訪時(shí)間為1.25～20.00年，隨訪時(shí)間>10.00年研究有12項(xiàng);參加者人數(shù)205～12 552人;研究質(zhì)量評(píng)分范圍為6～9星。納入研究的基線特征信息見表1。

2.2?認(rèn)知功能損傷與全死因死亡率的Meta分析

與認(rèn)知功能正常者相比，不同程度的損傷與總死亡風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=42;HR=1.64，95%CI=1.51～1.78;I2=81.3%;REM），該關(guān)聯(lián)在80歲以上的高齡老人中同樣存在（n=8;HR=1.53，95%CI=1.19～1.97;I2=86.6%）。為最大程度排除癡呆影響，本文對(duì)最輕程度的認(rèn)知損傷研究進(jìn)行單獨(dú)合并，結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=20;HR=1.33，95%CI=1.24～1.43;I2=66.3%;REM）。對(duì)不同地區(qū)的文獻(xiàn)分析表明，北美洲（n=10;HR=1.58，95%CI=1.33～1.89）、南美洲（n=1;HR=1.91，95%CI=1.83～2.00）、歐洲（n=15;HR=1.63，95%CI=1.40～1.89）、亞洲（n=14;HR=1.67，95%CI=1.39～2.01）和澳大利亞（n=2;HR=1.65，95%CI=1.34～2.03）研究顯示認(rèn)知損傷與全死因死亡率的增加均相關(guān)。見圖2、3。

當(dāng)研究排除或調(diào)整了基線癡呆時(shí)，認(rèn)知功能損傷與死亡率之間的關(guān)聯(lián)仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=6;HR=1.44，95%CI=1.29～1.59）。在不調(diào)整基線癡呆的研究中，合并HR為1.69（n=36;95%CI=1.54～1.85）。見表2。

2.3?劑量-反應(yīng)關(guān)系

在劑量-反應(yīng)關(guān)系分析中，使用了10項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)[4，10，18-19，24，26，29-30，32，34]，共包含了12 010例死亡病例。由MMSE測(cè)量的認(rèn)知功能狀態(tài)與全死因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間呈線性關(guān)系（P=0.06）。見圖4。與參考值27分相比，全死因死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨著認(rèn)知功能的降低而顯著增加，MMSE每降低1分，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4%（HR=1.04，P<0.001）。

2.4?異質(zhì)性來源和敏感度分析

本研究結(jié)果顯示，各研究間有較高的異質(zhì)性（I2=81.3%）。基線是否調(diào)整衰弱（P=0.005）和基線血脂水平是異質(zhì)性來源（P=0.023）。鑒于從研究變量層面不能充分解釋異質(zhì)性，為了評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性，本文以I2>50%為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行敏感度分析。在排除了9項(xiàng)導(dǎo)致較大異質(zhì)性的研究后，認(rèn)知功能損害所導(dǎo)致的全死因死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.56（95%CI=1.45～1.66;I2=45.9%;REM;n=33），異質(zhì)性I2顯著降低，而合并HR無明顯變化。影響性分析結(jié)果顯示，沒有單個(gè)研究對(duì)總合并效應(yīng)值產(chǎn)生顯著影響。

2.5?發(fā)表偏倚

漏斗圖顯示，各研究在總HR值的兩側(cè)分布基本對(duì)稱，Egger檢驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.205）。見圖5。

3?討?論

本文對(duì)納入的42項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，基線整體認(rèn)知功能可能是老年人群中全死因死亡的中等強(qiáng)度預(yù)測(cè)因子，即使是最輕微的認(rèn)知受損也與死亡率增加顯著相關(guān)。全死因死亡率與認(rèn)知功能呈線性關(guān)系，MMSE每降低1分，全死因死亡率增加4%。

本文納入文獻(xiàn)充分考慮到了潛在的混雜因素。年齡是所有研究中最重要的混雜因素。在納入的42項(xiàng)研究中，37項(xiàng)研究調(diào)整了年齡，3項(xiàng)研究使用了出生隊(duì)列[13，21，30]，1項(xiàng)研究的研究對(duì)象基線年齡限制在75～83歲[16]，1項(xiàng)研究的基線年齡限制在65歲及以上[35]。5項(xiàng)研究對(duì)基線診斷的癡呆進(jìn)行了調(diào)整或排除[12，27，34，36，39]。1項(xiàng)研究排除了MMSE評(píng)分低于18分的參與者[22]，這相當(dāng)于排除了基線癡呆。大多數(shù)研究對(duì)研究對(duì)象的受教育程度進(jìn)行了調(diào)整，或在確定認(rèn)知功能的正常截?cái)嘀禃r(shí)，充分考慮了研究人群的受教育水平。其他混雜因素（如收入、體質(zhì)量指數(shù)、抑郁癥等）在部分研究中進(jìn)行了調(diào)整。

認(rèn)知功能損傷與死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的機(jī)制尚不明確，目前可能的機(jī)制有以下幾種。①認(rèn)知功能障礙可能是癡呆和MCI的表現(xiàn)。既往綜述顯示，癡呆和MCI病人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[2，42]。②認(rèn)知損害可能反映了藥物的副作用或病人對(duì)一些慢性疾?。ㄈ缣悄虿?、高血壓等）的控制不佳[43]。③認(rèn)知損傷也可能反映了“終末衰退”，一些研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人接近死亡時(shí)，整體認(rèn)知功能下降[44]。④認(rèn)知功能可能影響健康素養(yǎng)，認(rèn)知缺陷的人群可能在日常生活中難以獲取正確的醫(yī)療保健信息以促進(jìn)和維持健康，從而進(jìn)一步縮短了壽命[45]。

本研究有以下優(yōu)點(diǎn)：①本文Meta分析包含了大量的樣本，結(jié)果更具代表性;②本文納入的所有研究都是隊(duì)列研究，能滿足時(shí)序性因果推論的標(biāo)準(zhǔn)且減少回憶偏差和選擇偏差的影響;③本文定量地評(píng)估了最輕度認(rèn)知障礙與全死因死亡率之間的關(guān)系，以盡量減少癡呆對(duì)結(jié)果的影響;④本文使用限制性立方樣條模型進(jìn)行了劑量-反應(yīng)分析，進(jìn)一步支持了因果關(guān)系的存在。

本研究仍然存在一些局限性。①僅考慮了基線認(rèn)知功能，而沒有探討認(rèn)知功能隨時(shí)間變化對(duì)死亡產(chǎn)生的影響，可能會(huì)低估認(rèn)知功能與死亡之間的關(guān)聯(lián)。②只分析了整體認(rèn)知功能與全死因死亡率之間的關(guān)系，而沒有研究各認(rèn)知域與死亡的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。③盡管提取了對(duì)潛在混雜因素最大程度控制的HR值，但所納入的研究對(duì)協(xié)變量的調(diào)整程度仍然不盡相同。④本研究中存在著較大的異質(zhì)性，且該異質(zhì)性不能通過亞組分析和Meta回歸得到充分解釋。在敏感度分析中，以I2>50%為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)有9項(xiàng)研究對(duì)異質(zhì)性有顯著影響[5，10，11，15，28，35，37-38，40]。去除這9項(xiàng)研究后，異質(zhì)性降至45.9%，結(jié)果仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而證明了結(jié)論的穩(wěn)健性。

綜上所述，使用MMSE量表所評(píng)估的基線認(rèn)知功能可能是老年人群全死因死亡增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)老年人進(jìn)行定期的認(rèn)知功能篩查是非常有必要的。未來研究需進(jìn)一步探討老年人全死因死亡的綜合預(yù)測(cè)因素，以形成一套包含認(rèn)知功能測(cè)量的高效篩查工具，及時(shí)識(shí)別高危人群，為臨床醫(yī)生和衛(wèi)生政策的制定者提供依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]MORLEY J E. An overview of cognitive impairment[J].?Clin Geriatr Med，?2018，34（4）：505-513.

[2]DEWEY M E，?SAZ P. Dementia，?cognitive impairment and mortality in persons aged 65 and over living in the community： a systematic review of the literature[J].?Int J Geriatr Psychiatry，?2001，16（8）：751-761.

[3]TOMBAUGH T N，?MCINTYRE N J. The mini-mental state examination： a comprehensive review[J].?J Am Geriatr Soc，?1992，40（9）：922-935.

[4]KELMAN H R，?THOMAS C，?KENNEDY G J，?et al. Cognitive impairment and mortality in older community residents[J].?Am J Public Heal，?1994，84（8）：1255-1260.

[5]GUSSEKLOO J，?WESTENDORP R G，?REMARQUE E J，?et al. Impact of mild cognitive impairment on survival in very el-derly people：cohort study[J].?BMJ Clin Res Ed，?1997，315（7115）：1053-1054.

[6]FREDMAN L，?MAGAZINER J，?HEBEL J R，?et al. Depressive symptoms and 6-year mortality among elderly community-dwelling women[J].?Epidemiol Camb Mass，?1999，10（1）：54-59.

[7]KORTEN A E，?JORM A F，?JIAO Z，?et al. Health，?cognitive，?and psychosocial factors as predictors of mortality in an elderly community sample[J].?J Epidemiol Community Heal，?1999，53（2）：83-88.

[8]BASSUK S S，?WYPIJ D，?BERKMAN L F. Cognitive impairment and mortality in the community-dwelling elderly[J].?Am J Epidemiol，?2000，151（7）：676-688.

[9]ANSTEY K J，?LUSZCZ M A，?GILES L C，?et al. Demogra-phic，?health，?cognitive，?and sensory variables as predictors ofmortality in very old adults[J].?Psychol Aging，?2001，16（1）：3-11.

[10]NEALE R，?BRAYNE C，?JOHNSON A L. Cognition and survival： an exploration in a large multicentre study of the population aged 65 years and over[J].?Int J Epidemiol，?2001，30（6）：1383-1388.

[11]RAMOS L R，?SIMOES E J，?ALBERT M S. Dependence in activities of daily living and cognitive impairment strongly predicted mortality in older urban residents in Brazil： a 2-year follow-up[J].?Journal of the American Geriatrics Society，?2001，49（9）：1168-1175.

[12]PALMER K，?WANG H X，?BACKMAN L，?et al. Differential evolution of cognitive impairment in nondemented older persons： results from the Kungsholmen project[J].?American Journal of Psychiatry，?2002，159（3）：436-442.

[13]NYBO H，?PETERSEN H C，?GAIST D，?et al. Predictors of mortality in 2 249 nonagenarians： the Danish 1905-Cohort Survey[J].?J Am Geriatr Soc，?2003，51（10）：1365-1373.

[14]LAVERY L L，?STARENCHAK S M，?FLYNN W B，?et al. The clock drawing test is an independent predictor of incident use of 24 hour care in a retirement community[J].?Journals Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci，?2005，60（7）：928-932.

[15]JOHNSON J K，?LUI L Y，?YAFFE K. Executive function，more than global cognition，predicts functional decline and mortality in elderly women[J].?Journals Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci，?2007，62（10）：1134-1141.

[16]SCHULTZ-LARSEN K，?RAHMANFARD N，?KREINER S，?et al. Cognitive impairment as assessed by a short form of MMSE was predictive of mortality[J].?Journal of Clinical Epidemiology，?2008，61（12）：1227-1233.

[17]AVILA-FUNES J A，?AMIEVA H，?BARBERGER-GATEAU P，?et al. Cognitive impairment improves the predictive validity of the phenotype of frailty for adverse health outcomes： the three-city study[J]. Journal of the American Geriatrics Society，?2009，57（3）：453-461.

[18]SAMPSON E L，?BULPITT C J，?FLETCHER A E. Survival of community-dwelling older people： the effect of cognitive impairment and social engagement[J].?J Am Geriatr Soc，?2009，57（6）：985-991.

[19]SHAVELLE R M，?PACULDO D R，?STRAUSS D J，?et al. Cognitive impairment and mortality in the CardiovascularHealth Study[J].?J Insur Med N Y N Y，?2009，41（2）：110-116.

[20]GOMBOJAV B，?YI S W，?SULL J W，?et al. Combined effects of cognitive impairment and hypertension on total mortality in elderly people： the kangwha cohort study[J].?Gerontology， 2011，57（6）：490-496.

[21]JACOBS J M，?COHEN A，?EIN-MOR E，?et al. Frailty，?cognitive impairment and mortality among the oldest old[J].?The Journal of Nutrition，?Health Aging，?2011，15（8）：678-682.

[22]KEROLA T，?HILTUNEN M，?KETTUNEN R，?et al. Mini-Mental State Examination score and B-type natriuretic peptide as predictors of cardiovascular and total mortality in an elderly general population[J].?Annals of Medicine，?2011，43（8）：650-659.

[23]CANO C，?SAMPER-TERNENT R，?AL SNIH S，?et al. Frailty and cognitive impairment as predictors of mortality in older Mexican Americans[J].?The Journal of Nutrition，?Health & Aging，?2012，16（2）：142-147.

[24]CRUZ-OLIVER D M，?MALMSTROM T K，?ALLEN C M，?et al. The veterans affairs Saint Louis University mental status exam （slums exam） and the mini-mental status exam as predictors of mortality and institutionalization[J].?The Journal of Nutrition，?Health Aging，?2012，16（7）：636-641.

[25]GUSTAFSON D R，?MAZZUCO S，?ONGARO F，?et al. Body mass index，?cognition，?disability，?APOE genotype，?and mortality： the “Treviso Longeva” Study[J].?Am J Geriatr Psy-[JP3]chiatry： Off J Am Assoc Geriatr Psychiatry，?2012，20（7）：594-602.

[26]IWASA H，?KAI I，?YOSHIDA Y，?et al. Global cognition and 8-year survival among Japanese community-dwelling older adults[J].?Int J Geriatr Psychiatry，?2013，28（8）：841-849.

[27]MENG X F，?DARCY C. Mortality and morbidity hazards associated with cognitive status in seniors： a Canadian population prospective cohort study[J].?Asia-Pac Psychiatry，?2013，5（3）：175-182.

[28]PARK M H，?KWON D Y，?JUNG J M，?et al. Mini-Mental Status Examination as predictors of mortality in the elderly[J].?Acta Psychiatr Scand，?2013，127（4）：298-304.

[29]KATSOULIS M，?KYROZIS A，?TRICHOPOULOU A，?et al. Cognitive impairment and cancer mortality： a biological or health care explanation？[J].?Cancer Causes Control：CCC，?2014，25（11）：1565-1570.

[30]TAKATA Y，?ANSAI T，?SOH I，?et al. Cognitive function and 10 year mortality in an 85 year-old community-dwelling population[J].?Clin Interv Aging，?2014，9：1691-1699.

[31]AN R P，?LIU G G. Cognitive impairment and mortality among the oldest-old Chinese[J].?Int J Geriatr Psychiatry，?2016，31（12）：1345-1353.

[32]GEORGAKIS M K，?PAPADOPOULOS F C，?PROTOGE-ROU A D，?et al. Comorbidity of cognitive impairment and late-life depression increase mortality： results from a cohort of community-dwelling elderly individuals in rural Greece[J].?J Geriatr Psychiatry Neurol，?2016，29（4）：195-204.

[33]ST JOHN P D，TYAS S L，?GRIFFITH L，?et al. The cumulative effect of frailty and cognition on mortality-results of a prospective cohort study[J]. International Psychogeriatrics，?2017，29（4）：535-543.

[34]YU W C，?CHOU M Y，?PENG L N，?et al. Synergistic effects of cognitive impairment on physical disability in all-cause mortality among men aged 80 years and over： results from longitudinal older veterans study[J].?PLoS One，?2017，12（7）：e0181741.

[35]AN J，?LI H B，?TANG Z，?et al. Cognitive impairment and risk of all-cause and cardiovascular disease mortality over 20-year follow-up： results from the BLSA[J].?J Am Heart Assoc，?2018，7（15）：e008252.

[36]HAO Q K，?DONG B R，?YANG M，?et al. Frailty and cognitive impairment in predicting mortality among oldest-old people[J].?Front Aging Neurosci，?2018，10：295.

[37]HAYAT S A，?LUBEN R，?DALZELL N，?et al. Understanding the relationship between cognition and death： a within cohort examination of cognitive measures and mortality[J].?Eur J Epidemiol，?2018，33（11）：1049-1062.

[38]LEE Y，?KIM J，?CHON D，?et al. The effects of frailty and cognitive impairment on 3-year mortality in older adults[J].?Maturitas，?2018，107：50-55.

[39]ESTEBAN-CORNEJO I，?CABANAS-SNCHEZ V，?HIGUE-RAS-FRESNILLO S，?et al. Cognitive frailty and mortality in a national cohort of older adults： the role of physical activity[J].?Mayo Clin Proc，?2019，94（7）：1180-1189.

[40]IGARI R，?DAVY P，?SATO H，?et al. Cognitive impairment，brain ischemia and shorter telomeres are predictors of mortality in the Japanese elderly： a 13-year prospective community-based study[J].?Journal of the Neurological Sciences，?2019，397：129-134.

[41]KIM H J，?MIN J Y，?MIN K B. Successful aging and mortality risk： the Korean longitudinal study of aging （2006—2014）[J].?J Am Med Dir Assoc，?2019，20（8）：1013-1020.

[42]GUEHNE U，?ANGERMEYER M C，?RIEDEL-HELLER S. Is mortality increased in mildly cognitively impaired indivi-duals？ A systematic literature review[J].?Dementia and Ge-riatric Cognitive Disorders，?2006，21（5-6）：403-410.

[43]RUXTON K，?WOODMAN R J，?MANGONI A A. Drugs with anticholinergic effects and cognitive impairment，F(xiàn)alls and all-cause mortality in older adults： a systematic review and meta-analysis[J].?Br J Clin Pharmacol，?2015，80（2）：209-220.

[44]MUNIZ-TERRERA G，?MATTHEWS F E，?STEPHAN B，?et al. Are terminal decline and its potential indicators detectable in population studies of the oldest old？[J].?International Journal of Geriatric Psychiatry，?2011，26（6）：584-592.

[45]SMITH S G，?JACKSON S E，?KOBAYASHI L C，?et al. Social isolation，?health literacy， and mortality risk： Findings from the English Longitudinal Study of Ageing[J].?Heal Psychol： Off J Div Heal Psychol Am Psychol Assoc，?2018，37（2）：160-169.

（本文編輯?黃建鄉(xiāng)）