孫珊珊 趙翠萍

[摘要]?異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）作為一種罕見的遺傳性疾病，多與ARSA基因突變有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)其基因型與臨床表現(xiàn)有關(guān)。其影像學(xué)診斷及治療方面亦有新進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]?腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，異染性;溶酶體貯積病，神經(jīng)系統(tǒng);腦苷脂硫酸酯酶;磁共振成像;綜述

[中圖分類號]?R742.89;R977.6

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]?A

[文章編號]?2096-5532（2021）04-0621-05

異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）是一種罕見的、常染色隱性遺傳的溶酶體貯積病[1]，通常由芳基硫酸酯酶A（ASA）缺乏所致，極少數(shù)與鞘脂激活蛋白B（SapB）缺乏有關(guān)[2-4]。MLD的發(fā)病率為1/（4～16）萬活嬰[5-6]。早期診斷對于該病有重要意義[2]。本文將重點介紹近年來該病在影像學(xué)早期診斷評估及治療方面的研究進(jìn)展。

1?發(fā)病機(jī)制與致病基因

1.1?ASA與MLD

硫酸腦苷脂是髓鞘的重要組成部分[5，7]。ASA是水解硫酸腦苷脂3-O酯鍵的溶酶體硫酸酯酶[8]，其基因ARSA位于染色體22q13.33[3，5]。ASA缺乏會導(dǎo)致硫酸腦苷脂不能正常脫硫酸、沉積在溶酶體中，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）及周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的髓鞘形成細(xì)胞[5，7]，由此產(chǎn)生的CNS和PNS進(jìn)展性脫髓鞘，是MLD的典型病理表現(xiàn)，受累組織在甲苯胺藍(lán)染色時表現(xiàn)為紅棕色的異染物質(zhì)[7]。已發(fā)現(xiàn)MLD病人腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷早于脫髓鞘的發(fā)生，提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與疾病早期的病理生理過程[9]。

1.1.1?ARSA基因突變?目前文獻(xiàn)已報道ARSA基因突變超過260種[3]，多為錯義突變（66.5%），另有蛋白質(zhì)移碼突變（12.0%）、剪接位點突變（6.5%），其他類型及無意義突變等[10]。最常見的3種是c.465+1G>A（19.7%）、c.1283C>T及c.542T>G，合計占已報道突變數(shù)的36.9%[10]。

國內(nèi)文獻(xiàn)報道的已知致病突變?nèi)?51G>A和296G>T、c.827C>T和c.251C>T以及c.467G>A和c.960G>A等[11-13]，均不是熱點突變;同時又報道了大量的新發(fā)突變，如c.887G>T、c.911C>T、c.1338dupC、c.179_180_dupCA以及c.622delC等[14-15]。有文獻(xiàn)報道在21例MLD的病人中發(fā)現(xiàn)了34種ARSA突變，含28種新發(fā)突變[16]。這提示國人MLD基因突變譜不同于西方人群。荷蘭的研究者也指出，在非高加索種族病人中有更多新發(fā)突變[17]。

1.1.2?ARSA假性缺乏等位基因?某些ARSA基因改變可導(dǎo)致ASA酶活性降低，但尚可滿足人體生理需要，不產(chǎn)生MLD癥狀，稱為假性缺乏等位基因[5-6]。文獻(xiàn)報道，ARSA假性缺乏等位基因的頻率在2%～8%[5，18]。

1.2?SapB與MLD

SapB是ASA的激活蛋白，是位于染色體10q22.1上的鞘脂激活蛋白原基因（PSAP）編碼的前體蛋白的裂解產(chǎn)物之一[2，10]。SapB缺乏也可導(dǎo)致硫酸腦苷脂分解障礙，引起MLD [2，19-20]。目前已報道64種PSAP突變[3]。

2?臨床表現(xiàn)

根據(jù)發(fā)病年齡分為3個亞型：晚嬰型（30個月前起?。⑸倌晷停?.5～16.0歲起?。┖统扇诵停?6歲后起?。1，3，6]。少年型也可以6歲為界分為早期與晚期少年型[1，4]。

2.1?晚嬰型

最常見，占50%～60%。早期表現(xiàn)為運動能力下降，如無力、肌張力低、腱反射消失、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)異常等;可僅以PNS病變起病、數(shù)月至1年后才出現(xiàn)CNS癥狀;隨疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)言語障礙、痙攣性癱瘓、智力下降等;晚期病兒視力、聽力受損，可發(fā)生癲癇[1，6-7，21]。晚嬰型病兒的病程相對短，為3～10年[1，6]。

早期可有運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和腦脊液蛋白升高，易誤診為吉蘭-巴雷綜合征或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病[1，7]。

2.2?少年型

占20%～30%。早期少年型可先出現(xiàn)運動障礙，再出現(xiàn)行為異常;晚期少年型多以學(xué)習(xí)成績下降、行為異常起病，可被誤診為注意缺陷多動障礙等精神心理疾病[1，7，22]，隨后出現(xiàn)言語、運動障礙。可有輕度共濟(jì)失調(diào)和錐體束癥狀，以及腱反射減低等PNS病變的表現(xiàn)[1，6-7，23]。該型病兒的病程為10～20年[1，6]。

2.3?成人型

占10%～20%。首發(fā)癥狀常為智力和行為改變，如記憶力受損、情緒不穩(wěn)定等，無周圍神經(jīng)病或在晚期出現(xiàn)[7，21];亦可以運動障礙起病[2]。以精神癥狀首發(fā)者易被誤診為原發(fā)性精神病[3，22]。疾病進(jìn)展更慢，病程可達(dá)數(shù)十年[3，7]。

2.4?ARSA基因型與臨床表型的關(guān)系

MLD的臨床表現(xiàn)與基因型及酶活性密切相關(guān)[1，3]，酶活性越低，發(fā)病越早、病情越重[3]。晚嬰型通常為無效基因的純合子或雜合子（如c.465+1G>A的純合子），無法表達(dá)任何有活性的ASA，導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展[1，10]。少年型多由一個無效基因和一個可表達(dá)少量活性ASA的基因所構(gòu)成的雜合型（如c.465+1G>A和c.1283C>T的雜合子），其臨床表現(xiàn)介于晚嬰型與成人型之間[1，10]。成人型多為一對可以表達(dá)少量活性ASA的基因型（如c.1283C>T的純合子），其體內(nèi)ASA活性為正常人的2%～4%，使得疾病晚發(fā)、病情遷延[1，5，10]。

既往曾認(rèn)為基因型與臨床表型的關(guān)系還無法用于預(yù)測特定病人的臨床預(yù)后[1，24]。近年一項分析了12對基因型相同的MLD同胞病人的研究發(fā)現(xiàn)，雖然發(fā)病年齡有差異，但初始癥狀和病情演變有一定相似性，提示基因型對預(yù)測同胞病人的疾病發(fā)展有一定參考意義[25]。

2.5?神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀

MLD病人神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀以膽囊病變?yōu)橹?，膽囊息肉最常見，對診斷有提示意義;因其有發(fā)展為惡性腫瘤的可能，建議定期超聲檢查[26]。肝臟、腎臟、胰腺、腸道等器官也有受累的報道[7]。

3?診斷

當(dāng)病人出現(xiàn)神經(jīng)功能逐漸惡化和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的影像學(xué)表現(xiàn)，懷疑MLD時，可進(jìn)一步檢測外周血白細(xì)胞ASA酶活性和（或）尿硫酸腦苷脂水平、ARSA基因，必要時也可進(jìn)行神經(jīng)活檢[1，6，21，27]。

3.1?磁共振成像（MR）

包括常規(guī)MR序列和磁共振波譜分析（MRS）等。新的MR功能成像方法如彌散張量成像（DTI）也已用于MLD病人。近年研究顯示，MR可在疾病早期幫助評估預(yù)后[28-31]。

3.1.1?常規(guī)MR?MLD的經(jīng)典MR表現(xiàn)為雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)融合成片的T2高信號，延伸至半卵圓中心;早期可有胼胝體受累，一般無皮質(zhì)下白質(zhì)（U形纖維）受累;晚期投射纖維和小腦等受累，出現(xiàn)腦萎縮[1，4，28]。晚嬰型的白質(zhì)異常信號通常起源于胼胝體壓部和頂枕部白質(zhì)，少年型MR表現(xiàn)較多變，成人型為胼胝體嘴部和額葉白質(zhì)先受累[7-8]。白質(zhì)異常信號無對比增強(qiáng)的表現(xiàn)。異常白質(zhì)信號內(nèi)可見條帶樣的正常密度信號，呈放射狀，被稱為“豹紋征”，與血管周圍的髓鞘保留有關(guān)[7]，對診斷有提示意義[32]，但無特異性，因其同樣可見于球形細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和嬰兒型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥[1]。

EICHLER等[28]基于腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良MR評分系統(tǒng)，開發(fā)了一個評分工具，用于量化評價MLD的MR表現(xiàn)。該評分體系考慮到了白質(zhì)異常信號的范圍和嚴(yán)重程度，包括投射纖維、基底核及腦萎縮等[7，33]，與白質(zhì)病變體積顯著相關(guān)[33]。應(yīng)用該評分工具的研究初步發(fā)現(xiàn)，MLD病人MR評分得分高與大運動功能退化有相關(guān)性[8]，也與認(rèn)知能力下降有關(guān)[33]。白質(zhì)脫髓鞘的程度也可以量化為脫髓鞘負(fù)荷，可隨疾病進(jìn)展和病人運動能力下降而增加[34]。起病早期的腦白質(zhì)脫髓鞘程度和分布能夠在一定程度上預(yù)測病人運動和認(rèn)知功能的下降，從而幫助評估預(yù)后，有助于篩選可接受造血干細(xì)胞移植（HSCT）的病人[29]。

3.1.2?MRS?MRS聯(lián)合常規(guī)MR序列有助于MLD的診斷。MLD病人的MRS可顯示膽堿升高、N-乙酰天冬氨酸（NAA）降低、肌醇升高[1]及乳酸/肌酐比值升高[7]等。

有臨床研究顯示，MRS所見的白質(zhì)代謝產(chǎn)物濃度與病人預(yù)后有關(guān)，預(yù)后差的病人NAA、谷氨酰胺、谷氨酸均明顯下降，以NAA下降最明顯[30]。研究者認(rèn)為這有助于評估MLD病人的預(yù)后，以及判斷是否可以從HSCT中獲益。

3.1.3?其他?DTI是一種在彌散加權(quán)成像（DWI）基礎(chǔ)上發(fā)展出來的MR功能成像方法，已用于腦白質(zhì)病變的研究[35]。其常用的參數(shù)中，各向異性分?jǐn)?shù)（FA）和平均擴(kuò)散率（MD）可以反映腦白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)，軸向彌散（AD）和放射彌散（RD）可以反映髓鞘和軸索損傷。

鑒于MLD中存在硫酸腦苷脂異常沉積和脫髓鞘，VAN RAPPER等[31]用DTI觀察病情嚴(yán)重程度不同的MLD病人及正常人，對正常表現(xiàn)白質(zhì)區(qū)（NAWM）、胼胝體、丘腦和錐體束進(jìn)行測量，發(fā)現(xiàn)MLD病人NAWM、胼胝體和錐體束處的FA值均較正常人有下降;丘腦處FA值雖然變化不大，但AD和RD均有增加;進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)病情較輕者相關(guān)數(shù)值變化不大，而病情較重者所有區(qū)域FA值均下降。該方法也可以輔助評估病人預(yù)后。

3.2?ASA酶活性和尿硫酸腦苷脂水平的檢測

懷疑MLD時通常要檢測血白細(xì)胞ASA活性和尿中的硫酸腦苷脂[1]。ASA酶活性降低但尿中硫酸腦苷脂正常者提示假性缺乏等位基因的可能;ASA酶活性正常但尿中硫酸腦苷脂升高則支持SapB缺乏所致MLD的診斷[1，7]。

3.3?ARSA基因檢測

盡管基因檢測可以分析ARSA基因的突變情況，但由于ARSA基因變異非常多樣，需結(jié)合生化檢測結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

3.4?神經(jīng)活檢

神經(jīng)活檢對于診斷MLD有重要意義[36]。王魯寧等[37]曾報道1例血白細(xì)胞ASA活性正常的成人型MLD，通過腦組織和腓淺神經(jīng)活檢而確診。

3.5?PSAS基因檢測

懷疑SapB缺乏時，可以檢測PSAS基因。DECONINCK等[38]報道1例血白細(xì)胞ASA活性正常、尿硫酸腦苷脂升高的晚嬰型MLD病兒，基因檢測證實為PSAS突變。

3.6?鑒別診斷

需要與多種硫酸酯酶缺乏癥（MSD）以及其他溶酶體貯積癥、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良疾病相鑒別，如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、球形細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（Krabbe病）、神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、佩梅病（PMD）、亞歷山大病、Zellweger綜合征和Canavan綜合征等[1，6，27]。

4?治療

迄今還沒有針對所有MLD病人的有效治療方法。旨在提高病人體內(nèi)正常活性ASA數(shù)量的方法，部分已經(jīng)在動物實驗中取得療效，并進(jìn)入臨床試驗。目前研究顯示，未出現(xiàn)癥狀者及癥狀較輕的病人更易獲益[1]。

4.1?酶替代療法（ERT）

ERT可減少小鼠CNS和PNS內(nèi)硫酸腦苷脂的沉積，并部分逆轉(zhuǎn)其運動功能障礙，但只在疾病早期有效[39-40]。由于大分子酶的半衰期短、無法通過血-腦脊液屏障，需頻繁腦內(nèi)注射，使其臨床應(yīng)用受限[2，41]。運用蛋白質(zhì)工程學(xué)方法來增加人類ASA的活性[42]，鞘內(nèi)注射重組人ASA[43]等嘗試，分別在動物實驗及臨床試驗中顯示出可以提高療效。

4.2?骨髓移植（BMT）和HSCT

BMT和HSCT可使部分病人運動功能改善、生存時間延長[2，44-47];接受治療的病人腦組織中已觀察到髓鞘再生的證據(jù)[48-50]。無癥狀或晚發(fā)病者更易從中獲益。一項臨床回顧性研究中，包括66例MLD在內(nèi)的遺傳性白質(zhì)營養(yǎng)不良病人，在接受臍血HSCT后的6年總生存率為61%，其中無癥狀者有50%在隨訪期內(nèi)保持較好的功能狀態(tài)，而癥狀明顯者僅有約9%的功能評分有改善[51]。

4.3?基因療法

通過基因修飾使得病人自體造血干細(xì)胞過表達(dá)ARSA基因，在動物實驗中可改善小鼠的運動功能和神經(jīng)病理學(xué)的異常[5]。初步臨床試驗中，該方法可以延緩無癥狀者的病程[4，52]。MENEGHINI等[53]在動物實驗中嘗試將正常供體與MLD病人的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）重組，產(chǎn)生過表達(dá)ARSA的神經(jīng)干細(xì)胞，結(jié)果顯示能有效提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的ASA酶活性、減少腦內(nèi)硫酸腦苷脂的貯積，且在疾病早期效果更好。

4.4?其他

可增加臍血HSCT后小膠質(zhì)細(xì)胞比例的藥物MGTA-456，被用于治療MLD等疾病，療效仍待評估[54]。另外，能夠降低實驗動物硫酸腦苷脂水平的選擇性小分子神經(jīng)酰胺半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（CGT）抑制劑（S202），但其療效和安全性也有待觀察[55-56]。

4.5?對癥支持治療

包括通過功能鍛煉來維持運動能力，吞咽困難時置鼻胃管或者行胃造瘺術(shù)，通過鞘內(nèi)注射巴氯芬等方法來緩解痙攣[57-59]，控制癇性發(fā)作等[6-7]。

4.6?遺傳咨詢

由于該病目前治療方法有限，先證者確診后，建議其父母和同胞兄弟姐妹均進(jìn)行MLD檢測。母親再次妊娠時建議做產(chǎn)前檢查以避免MLD病兒出生[1，2，6]。

綜上所述，ARSA的不同基因突變型與MLD病人臨床表現(xiàn)、ASA活性水平有一定關(guān)系。目前對MLD可能有效的治療方法如HSCT、基因療法等，均對于疾病早期病人的效果更好，因此，早期診斷對于該病病人尤為重要。神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)對于該病的診斷有重要提示意義，可在疾病早期評估病情，以此幫助篩選能接受早期治療的病人。

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（本文編輯?于國藝）