賀晉豪，張晨寧，羅學(xué)虎，康 連

（1.成都醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院/成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 611730；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488）

地佐辛于20世紀(jì)70年代由美國Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室研發(fā)，1978年發(fā)表了第1篇關(guān)于地佐辛的臨床研究論文[1]。1989年，地佐辛注射液經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，1999年，由美國Wyeth-Ayerst向FDA遞交停止銷售的申請(qǐng)，次年獲批準(zhǔn)撤出市場，撤市原因可能與其藥理機(jī)制尚未完全明確或商業(yè)原因相關(guān)[2]。1999年，國內(nèi)開始研究地佐辛，并開展藥理學(xué)和毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。2009年，地佐辛獲批在國內(nèi)上市，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為需要使用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療的各種疼痛。目前，地佐辛在國內(nèi)被廣泛應(yīng)用于臨床，據(jù)《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》[3]的文章顯示，全國樣本醫(yī)院2019年神經(jīng)系統(tǒng)用藥排行前20名的銷售額中，地佐辛排名第1，銷售額達(dá)21.95億，占比達(dá)到9.77%。近年來關(guān)于地佐辛的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)道逐漸增多，本研究探討地佐辛致ADR的發(fā)生特點(diǎn)和規(guī)律，旨為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“地佐辛”、“加羅寧”、 “不良反應(yīng)”等為中文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)；以“dezocine”、“Garonin”、 “adverse reaction”等為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間區(qū)間為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年4月30日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：地佐辛致ADR的個(gè)案報(bào)道；病例報(bào)道信息較完整；病例不良反應(yīng)僅與地佐辛有關(guān)，符合ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)道、臨床研究及綜述類文獻(xiàn)；一般資料≥3項(xiàng)記錄不詳?shù)?；非英文和中文文獻(xiàn)；無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)分析及數(shù)據(jù)處理

檢索到文獻(xiàn)158篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共納入文獻(xiàn)26篇[4-29]，提取病例29例。采用回顧性分析法對(duì)病例的一般資料利用Excel逐一錄入并分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡

29例ADR中，男性13例（44.83%），女性16例（55.17%），患者年齡18 ～ 83歲，平均年齡（47.83±18.77）歲。詳見表1。

表 1 發(fā)生ADR患者性別與年齡分布情況Tab 1 Gender and age distribution of patients with adverse drug reactions

2.2 既往過敏史及ADR史

29例ADR中，22例（75.86%）既往無食物、藥物過敏史及其他ADR史；喹諾酮類及多種頭孢菌素過敏1例（3.45%）；青霉素過敏1例（3.45%）；未提及食物、藥物過敏及其他ADR史5例（17.24%）。

2.3 原患疾病情況

29例地佐辛致ADR原患疾病均不相同，有異常子宮出血、左手腕部骨折、急性膽囊炎、脛骨骨折、左股骨粗隆間粉碎性骨折、鼻竇炎、雙側(cè)扁桃體肥大Ⅲ度、右股骨下端粉碎性骨折、右肩胛骨骨折、肺挫傷、全身10%三度燒傷、右斜疝、抑郁、睡眠障礙等。

2.4 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》判斷ADR因果關(guān)系，29例ADR與地佐辛的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”15例（51.72%），“很可能”13例（44.83%），“可能”1例（3.45%）。

2.5 藥物用法用量及聯(lián)合用藥

29例ADR給藥方式多樣，其中肌肉注射13例（44.83%）；靜脈滴注7例（24.14%）；靜脈泵入5例（17.24%）；靜脈注射2例（6.90%）；肌肉注射+靜脈注射2例（6.90%）。29例ADR中有聯(lián)合用藥且并用藥物明確的共15例（51.72%）；聯(lián)合用藥但描述不詳?shù)墓?例（13.79%）；未提及聯(lián)合用藥或不詳共8例（27.59%）；無聯(lián)合用藥2例（6.90%）。29例患者出現(xiàn)ADR前的地佐辛用藥情況見表2。

表 2 29例患者出現(xiàn)ADR前地佐辛用藥情況Tab 2 Dezocine medication of 29 patients with pre-ADR

2.6 ADR發(fā)生時(shí)間

29例患者中，發(fā)生ADR的時(shí)間從用藥后1 min至數(shù)月不等。詳見表3。

表3 地佐辛致ADR的發(fā)生時(shí)間Tab 3 Occurrence time of ADR caused by dezocine

2.7 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

地佐辛所致ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，臨床表現(xiàn)多樣，主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)、全身性損害、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)。詳見表4。

表4 地佐辛致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADRs caused by dezocine and main clinical manifestations

2.8 轉(zhuǎn)歸

29例ADR中，27例（93.10%）經(jīng)對(duì)癥處理后ADR癥狀消失；1例（3.45%）不詳；1例（3.45%）隨訪。

3 討論

3.1 性別與年齡

本研究納入的29例地佐辛所致ADR中，女性多于男性，以20 ～ 60歲年齡段人數(shù)最多?？赡芘c地佐辛等精神藥品在此年齡段應(yīng)用較多有關(guān)。

3.2 ADR與原患疾病、發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

29例地佐辛所致ADR中，原患疾病均不一樣，用藥原因大部分為手術(shù)后鎮(zhèn)痛，說明地佐辛與原患疾病關(guān)系不大。ADR發(fā)生時(shí)間最快為1 min，24 h內(nèi)出現(xiàn)的19例（65.52%），在首次和使用過程中出現(xiàn)的ADR占絕大多數(shù)，建議臨床應(yīng)用時(shí)密切觀察患者情況，一旦發(fā)現(xiàn)地佐辛所致ADR，應(yīng)及時(shí)采取停藥及相應(yīng)的對(duì)癥處理措施。

3.3 ADR的臨床表現(xiàn)

地佐辛所致ADR累及系統(tǒng)主要為神經(jīng)系統(tǒng)，其次為全身性損害，主要為地佐辛致依賴性ADR。臨床主要表現(xiàn)為頭暈、情緒不穩(wěn)、易激惹、煩躁不安、全身冷汗、乏力等。地佐辛致依賴潛在機(jī)制可能為：地佐辛作為強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，其作用機(jī)制60%是通過激動(dòng)脊髓μ-阿片受體（MOR），40%通過抑制去甲腎上腺素重?cái)z?。∟RI）來實(shí)現(xiàn)，間接促進(jìn)多巴胺遞質(zhì)大量釋放，之后則為持續(xù)0.5 ～ 2 h的松弛狀態(tài)，用藥后的欣快感是造成用藥者成癮的原因[30]。

地佐辛相關(guān)ADR還可致多器官功能障礙[14]、喉頭水腫[23]及靜脈血栓[29]。致多器官功能障礙的病例中，患者肌注地佐辛注射液10 mg，10 min后出現(xiàn)頭暈、冷汗及全身乏力，進(jìn)而嗜睡意識(shí)障礙等，最后出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸急促、心率增快、血壓和氧飽和度降低等多器官功能障礙綜合征和感染性休克表現(xiàn)，考慮為地佐辛導(dǎo)致的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)[14]。致喉頭水腫的病例中，患者于清宮術(shù)前20 min靜脈滴注地佐辛注射液5 mg止痛，用藥結(jié)束前5 min出現(xiàn)胸悶、呼吸急促、口唇面部發(fā)紺、咽喉部充血水腫癥狀，分析可能是對(duì)地佐辛或地佐辛注射液中的輔料焦亞硫酸鈉、硫酸鹽、丙二醇、乳酸過敏所致[23]。致靜脈血栓病例中，患者用藥2 d后出現(xiàn)右側(cè)臍旁及臀部大片瘀斑，D-二聚體定量顯著升高，腹部CT提示門靜脈血栓形成，血小板消耗性降低，血漿凝血酶時(shí)間和血漿凝血酶原時(shí)間延長，凝血酶原活動(dòng)度降低，加之藥物毒性可能對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，從而引起出血、淤血等臨床表現(xiàn)，最終表現(xiàn)為注射部位的皮膚紫癜[29]。上述ADR提示醫(yī)務(wù)人員在使用地佐辛的過程中，務(wù)必詳細(xì)詢問患者的過敏史及既往病史，密切觀察患者的情況，應(yīng)對(duì)隨時(shí)可能出現(xiàn)的突發(fā)情況。

3.4 注重地佐辛臨床應(yīng)用的合理性及安全性

國內(nèi)學(xué)者[31]對(duì)8例地佐辛致依賴的回顧性分析表明：地佐辛現(xiàn)階段雖成熟應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、手術(shù)麻醉，在手術(shù)外等多個(gè)領(lǐng)域也有新的研究，但仍需持謹(jǐn)慎態(tài)度，嚴(yán)格遵循適應(yīng)證。本研究收集的9例地佐辛致依賴的病例回顧分析顯示，臨床應(yīng)用地佐辛需注意：1）避免過量長期應(yīng)用地佐辛，最大劑量連續(xù)使用≤ 3 d，用于晚期癌痛連續(xù)用藥一般≤7 d[19]，加強(qiáng)隨訪及評(píng)估，及時(shí)調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物。2）嚴(yán)格按照相關(guān)法律法規(guī)對(duì)地佐辛的使用及流通環(huán)節(jié)進(jìn)行管理。9例致依賴ADR中1例為醫(yī)生[12]，1例為手術(shù)室護(hù)士[22]，均有獲取藥物的便利性，1例主要從某藥商處獲取且花費(fèi)達(dá)百萬[15]，其余6例從醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲取為主。3）加強(qiáng)對(duì)專業(yè)人員對(duì)易發(fā)生依賴藥物的培訓(xùn)及大眾人群的科普宣傳，消除認(rèn)識(shí)誤區(qū)。一項(xiàng)針對(duì)我國醫(yī)務(wù)人員藥物濫用監(jiān)測認(rèn)知調(diào)查結(jié)果顯示僅有50%醫(yī)務(wù)人員能正確判斷可致藥物依賴的藥物[32]，表明醫(yī)務(wù)人員亟需提升該方面專業(yè)知識(shí)。4）合并抑郁癥等精神病患者易激活犒賞系統(tǒng)反復(fù)正性強(qiáng)化，加之停藥后戒斷反應(yīng)、抑郁癥狀加重等負(fù)性強(qiáng)化，藥物致依賴風(fēng)險(xiǎn)較高[21]，盡量避免使用。從9例致依賴ADR來看，青壯年及男性居多，但所納入病例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不大。

趙紫楠等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于地佐辛注射液的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估結(jié)果表明：有效性方面，地佐辛優(yōu)于曲馬多，與嗎啡、利多卡因相比不具有顯著優(yōu)勢；安全性方面，地佐辛優(yōu)于芬太尼、舒芬太尼及嗎啡，但與曲馬多相比無優(yōu)勢；經(jīng)濟(jì)性方面，無論是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用，地佐辛注射液在術(shù)后鎮(zhèn)痛上均不具有經(jīng)濟(jì)性。而地佐辛注射液藥品說明書中不良反應(yīng)記錄較少，可能與在國內(nèi)上市時(shí)間不長、研究不足有關(guān)，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，主動(dòng)開展安全性研究，并根據(jù)研究結(jié)果不斷完善藥品相關(guān)警示信息[33]。

綜上，地佐辛可能在某些方面具有一定的優(yōu)勢，但仍需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)論證，在臨床應(yīng)用中更應(yīng)該嚴(yán)格把握適應(yīng)證，做到合理、安全用藥。