AKT抑制劑的機(jī)理及其在癌癥治療中的作用

王涵瀟 黎文海

【摘要】當(dāng)今社會(huì)，癌癥的存在嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，而與癌細(xì)胞的增生、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)的各種細(xì)胞信號(hào)通路、調(diào)控機(jī)制等都與AKT位點(diǎn)有關(guān)。其中PI3K-AKT信號(hào)通路在癌癥發(fā)展中十分重要，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖等過(guò)程中都占據(jù)舉足輕重的地位。本文介紹了AKT抑制劑的機(jī)理、其在癌癥治療中的作用及研究進(jìn)展，以期為癌癥的治療積累經(jīng)驗(yàn)。

【關(guān)鍵詞】癌癥;信號(hào)通路;AKT;抑制劑;化學(xué)合成;活性檢測(cè)

1. 癌癥治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀

1.1 癌癥的成因及癌細(xì)胞擴(kuò)散原理

癌癥是一種嚴(yán)重威脅我們國(guó)家人民身體、社會(huì)和諧的頑疾。根據(jù)研究，誘發(fā)癌癥的因素有很多，包括遺傳因素、食用過(guò)期霉變的食品、暴露于電離輻射等。癌癥有很多種不同的分類并且處于不斷進(jìn)化的過(guò)程中，一些信號(hào)因子與癌癥不斷惡化發(fā)展密切相關(guān)，它們占據(jù)著十分重要地位，能夠避開各種細(xì)胞障礙，為腫瘤細(xì)胞增值提供便利條件;癌細(xì)胞里的細(xì)胞呼吸鏈具有能量代謝、基因編程等功能，通過(guò)分配和重整，免疫系統(tǒng)有可能被某些細(xì)胞因子所破壞導(dǎo)致癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

1.2 癌癥治療的基本方略

小分子靶向藥物能夠特異性地抑制靶點(diǎn)分子的細(xì)胞正常生理活動(dòng)，它們通常是信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，在進(jìn)入人體內(nèi)能夠根據(jù)預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)特征，以一些特異性的技術(shù)來(lái)找尋需要治療的病理部位，以便有效地治療以及改善病灶組織，恢復(fù)組織正常功能。

2. AKT抑制劑在癌癥治療中的作用

2.1 AKT信號(hào)通路與抑制

受體分子中有一些帶著正電荷的粒子，對(duì)配體的激活有重要影響。生長(zhǎng)因子往往都是相互獨(dú)立的，是可以被激活的。在正常生理活動(dòng)中，體細(xì)胞會(huì)發(fā)生突變，它們會(huì)激活更多的下游通路，一系列案例表明，這種突變是癌細(xì)胞基因組的DNA測(cè)序分析的重要參考依據(jù)，而后者就成為人體的某些生理活動(dòng)的重要基礎(chǔ)。

眾所周知，不同信號(hào)通路之間協(xié)同工作，共同服務(wù)于惡性腫瘤增殖。PI3K-AKT通路對(duì)于腫瘤發(fā)展十分重要，它成為判斷患者體內(nèi)癌細(xì)胞細(xì)胞生長(zhǎng)情況的重要標(biāo)志之一，在國(guó)內(nèi)外的腫瘤研究領(lǐng)域里，抑制該信號(hào)通路已經(jīng)成為抑制癌細(xì)胞增生以及治療惡性腫瘤的研究重點(diǎn)和難點(diǎn)。通過(guò)獲得控制細(xì)胞遷移、維持促生信號(hào)、周期調(diào)控的能力，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會(huì)通過(guò)細(xì)胞膜表面的某些蛋白、信號(hào)源發(fā)出信號(hào)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致前蛋白表達(dá)缺失，由此形成了很好的負(fù)反饋環(huán)和其他信號(hào)通路，實(shí)驗(yàn)證明它們廣泛存在于人類癌細(xì)胞中。

2.2 AKT抑制癌細(xì)胞機(jī)理

AKT抑制劑的抑制機(jī)理是確定在一個(gè)固定的ATP濃度（300μM）或肽（30μM），而第二種物質(zhì)有著不盡相同的濃度。利用相關(guān)數(shù)據(jù)處理軟件對(duì)整個(gè)原始數(shù)據(jù)集同時(shí)進(jìn)行線性混合抑制方程的擬合。HTRF進(jìn)行檢測(cè)標(biāo)記抗磷抗體和鏈霉親和素連接的某一種配體，它與底物肽上的生物素片斷結(jié)合。AKT過(guò)表達(dá)在多種細(xì)胞類型中均具有抗凋亡作用，而顯性負(fù)AKT的表達(dá)則阻斷了多種生長(zhǎng)因子促進(jìn)生存的能力。一系列先導(dǎo)優(yōu)化研究表明，復(fù)合物3G（GSK690693）是一種新型AKT抑制劑，通過(guò)抑制CiSK3的磷酸化水平來(lái)測(cè)定AKT活性。免疫缺陷小鼠腹腔注射3G可抑制人乳腺癌異種移植物中CSK3S磷酸化的腫瘤生長(zhǎng)。

2.3 AKT抑制劑的分類

AKT抑制劑多是pH結(jié)構(gòu)域抑制劑和變構(gòu)抑制劑，因?yàn)锳TP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑曾被認(rèn)為缺乏激酶選擇性，容易同時(shí)抑制其他激酶，導(dǎo)致脫靶毒性。MK-2206是近些年研究成功的、一種高效的AKT激酶抑制劑，是臨床研究最多的AKT變構(gòu)抑制劑。GSK690693是對(duì)AKT亞型具有一定的選擇性，它們的IC50值分別為2，13和9nm，可抑制AKT激酶1、2和3。Perifosine是一種有效的口服AKT和p70S6激酶抑制劑，IC50為17nm，是最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的pH結(jié)構(gòu)域抑制劑。

2.4 AKT抑制劑的一般設(shè)計(jì)合成思路

藥用化學(xué)研究表明，目前的研發(fā)方法很少影響激酶選擇性抑制的測(cè)量，對(duì)于AKT來(lái)說(shuō)，一個(gè)亮氨酸殘基排列在這個(gè)八角形分子的后面，而ROCKI中相應(yīng)的殘基是蛋氨酸。側(cè)鏈C7固定為氨丙基醚，對(duì)于五元或六元以上的分子來(lái)說(shuō)，五元環(huán)芳基中雜原子的性質(zhì)和位置影響了AKT的活性，可以通過(guò)引入特定的五元環(huán)，適度的改善抑制劑選擇性，通過(guò)AKT分子口袋的開口特點(diǎn)推斷，炔鍵間隔可以更適合穿過(guò)這個(gè)開口，從而使一系列的氫鍵末端不能接觸到它并發(fā)揮活性，并引入胺側(cè)鏈修飾，優(yōu)化細(xì)胞效能。

3.總結(jié)與展望

綜合以上敘述，AKT及相關(guān)信號(hào)通路在癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散中的發(fā)揮著重要作用，相信在接下來(lái)的時(shí)間里通過(guò)發(fā)展AKT抑制劑研究，癌癥研究領(lǐng)域工作者們能夠研發(fā)出更多新型性能優(yōu)良的AKT抑制劑，攻克毒副作用和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較差等難點(diǎn)，并在藥物合成領(lǐng)域取得進(jìn)展，研究開發(fā)出更加高效的合成路線，優(yōu)化合成路線，提高產(chǎn)率，為癌癥治療難題帶來(lái)新的解決思路和突破方案！

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作者簡(jiǎn)介：王涵瀟（1998年1月出生）;性別：男;民族：漢族;籍貫：江蘇南京;學(xué)歷：碩士在讀;單位：中國(guó)藥科大學(xué);研究方向：藥物化學(xué)與藥物分子開發(fā)研究

通訊作者：黎文海