謝艾岑 史文倩 梁蓉蓉 吳葆菁 黃花榮

【摘要】目的 評估哮喘預(yù)測指數(shù)（API）和哮喘預(yù)測評分（APS）對兒童哮喘的預(yù)測價值。方法 分析266例年齡≥6歲既往有喘息患兒的問卷調(diào)查情況，調(diào)查表主要由API和APS的各項參數(shù)組成，包括患兒的一般情況、家族史、喘息情況、過敏情況和試驗性治療情況。利用騰訊問卷輸入數(shù)據(jù)并進行整理，通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價API與APS對兒童哮喘的預(yù)測效能，通過Hosmer-Lemeshow檢驗評價校準度。結(jié)果 ROC曲線分析顯示，API的寬松指標(biāo)與嚴格指標(biāo)的AUC分別為0.734與0.718，APS的AUC為0.975， APS的截斷值為4.5分。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，2種哮喘預(yù)測工具的校準線圖中的實測值與期望值貼合，校準度良好。結(jié)論 2種哮喘預(yù)測工具的校準度良好，APS對兒童哮喘的預(yù)測價值高于API。

【關(guān)鍵詞】哮喘;哮喘預(yù)測指數(shù);哮喘預(yù)測評分;預(yù)測價值;喘息兒童

Analysis of predictive value of asthma predictive index and asthma prediction score in children with asthma Xie Aicen， Shi Wenqian， Liang Rongrong， Wu Baojing， Huang Huarong. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Huang Huarong， E-mail： hhrvivi@ 126. com

【Abstract】Objective To evaluate the predictive value of asthma prediction index （API） and asthma prediction score （APS） in children with asthma. Method In this study， 266 children aged≥6 years old with previous history of wheezing were investigated by questionnaire， which was mainly composed of different parameters of API and APS， including general condition， family history， wheezing condition， allergic condition， and response to anti-asthma therapy. The data input from Tencent questionnaire software was collected and analyzed. The predictive efficacy of API and APS was evaluated by the area under receiver operating characteristic （ROC） curve （AUC）， and the calibration was evaluated by Hosmer-Lemeshow good of fit test. Results ROC curve analysis demonstrated that the AUC of the loose index and stringent index of API were 0.734 and 0.718， respectively. The AUC of APS was 0.975. The cutoff value of APS was 4.5. Hosmer-Lemeshow goodness of fit test revealed no significant difference between the predicted value of the model and the actual value. Conclusion The calibration of these two asthma predictive tools is good， and the predictive value of APS is higher than that of API.

【Key words】Asthma;Asthma predictive index;Asthma prediction score;Predictive value;

Children with wheeze

哮喘是兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促和胸悶為主要臨床表現(xiàn)，往往由各種病原體感染或致敏原所觸發(fā)[1-2]。統(tǒng)計資料顯示，兒童哮喘患病率較前顯著升高，且發(fā)病年齡提前[3-5]。多項長期、前瞻性隊列研究顯示，學(xué)齡前兒童喘息的預(yù)后并非完全良性，因此早期識別及診斷年幼兒童哮喘，并對其進行有效干預(yù)十分必要。然而目前國內(nèi)外6歲以下兒童哮喘的診斷標(biāo)準尚無明確定義。全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）中指出，6歲以下兒童哮喘的診斷面臨巨大挑戰(zhàn)[1]。由于對6歲以下兒童缺乏哮喘診斷的相關(guān)檢測方法，造成兒童哮喘診治的延誤，最終導(dǎo)致患兒生存質(zhì)量下降甚至是病死率升高。近20多年來，國內(nèi)學(xué)者曾多次修訂6歲以下兒童哮喘的經(jīng)驗性診斷標(biāo)準，卻始終缺乏循證依據(jù)[6]。直到2018年，我國學(xué)者運用多因素logistic回歸建立診斷模型及評分系統(tǒng)初步建立了一套適用6歲以下兒童哮喘的診斷標(biāo)準，即哮喘預(yù)測評分（APS），研究結(jié)果顯示該診斷模型實用性強，有待進行大規(guī)模驗證研究[7]。2000至2019年，國外學(xué)者不斷建立不同的前瞻性隊列研究并加以驗證哮喘預(yù)測工具來探討學(xué)齡前兒童哮喘的診斷標(biāo)準[8-10]。哮喘預(yù)測指數(shù)（API）是目前為止使用最廣泛且最早被驗證的哮喘預(yù)測工具。本研究評估API和APS對6歲以下兒童哮喘的預(yù)測價值，旨在尋找兒童哮喘早期的最優(yōu)診斷工具，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2018年8月至 2020年10月中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院兒科門診及住院部收治的、曾患有喘息性疾病的6歲以上兒童作為研究對象，其中包括哮喘組和非哮喘組患兒。哮喘組患兒納入標(biāo)準：①年齡≥6歲;②符合2016年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中支氣管哮喘的診斷標(biāo)準[6]。非哮喘組患兒納入標(biāo)準：①患兒年齡≥6歲;②患兒既往曾有喘息史，未經(jīng)過哮喘規(guī)律治療，至少近1年內(nèi)無喘息發(fā)作;③曾被診斷為嬰幼兒喘息、喘息性支氣管炎、毛細支氣管炎及支氣管肺炎等疾病。排除先天性氣道疾病、先天性心臟病、先天性免疫缺陷、氣管異物和胃食管反流等引起的喘息;排除合并支氣管肺發(fā)育不良、風(fēng)濕免疫性疾病和血液腫瘤疾病等基礎(chǔ)疾病;資料缺失者。本研究方案經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批件號SYSEC-KY-KS-2020-156），研究前患兒家屬均已簽署知情同意書。

二、研究方法

本研究通過騰訊問卷軟件收集數(shù)據(jù)，根據(jù)文獻[10]，初步評定API是否為陽性，包括嚴格指標(biāo)及寬松指標(biāo)，并根據(jù)文獻[7]計算APS的總分。門診由同一醫(yī)師對患兒及其家屬進行問卷調(diào)查，并通過騰訊問卷的方式錄入相關(guān)資料。住院部由統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)護人員完成病史采集并由同一醫(yī)師查閱已歸檔病案，同樣通過騰訊問卷的方式錄入相關(guān)資料，其中實驗室檢查結(jié)果（嗜酸性粒細胞百分比及過敏原檢測）通過實驗室檢測系統(tǒng)查閱并錄入問卷系統(tǒng)。問卷調(diào)查的內(nèi)容主要由API（表1）和APS（表2）的各項參數(shù)組成，包括一般信息、個人危險因素、臨床危險因素。一般信息包括姓名、性別、年齡、聯(lián)系電話（方便隨訪）;個人危險因素包括父母哮喘史及父母過敏史;臨床危險因素包括濕疹或特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、6歲以前累計喘息次數(shù)（來源于APS）、6歲以前1年內(nèi)喘息次數(shù)（來源于API）、過敏原檢測結(jié)果、喘息發(fā)作是否與感冒相關(guān)、治療效果（霧化吸入速效支氣管舒張劑治療是否有效，或經(jīng)4～8周吸入糖皮質(zhì)激素/口服白三烯受體拮抗劑是否有效）、嗜酸性粒細胞百分比及診斷結(jié)果。其中6歲以上兒童哮喘的診斷標(biāo)準為我國2016年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

樣本量的估算：根據(jù)我國新建的哮喘診斷模型的靈敏度（95.8%），特異度（85.9%），假設(shè)容許區(qū)間為±5%，顯著性水平為0.05，Zα = 1.96，根

據(jù)樣本量估算公式[]，按照1∶3的比例，估算本研究需要的病例數(shù)及對照數(shù)分別為62例和186例。利用騰訊問卷軟件輸入數(shù)據(jù)，整理后采用 SPSS 25.0統(tǒng)計分析。運用靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比、陰性似然比及約登指數(shù)評價各項危險因素的診斷效能。使用Graphpad Prism 8.0軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算靈敏度和特異度，ROC曲線下面積（AUC）反映不同哮喘預(yù)測工具對兒童哮喘的預(yù)測能力，并采用凈重新分類指數(shù)（NRI）比較2個模型的預(yù)測能力。校準度是反映預(yù)測結(jié)果和實際結(jié)果符合程度的一個指標(biāo)，通過Hosmer-Lemeshow（H-L）擬合優(yōu)度檢驗評價校準，該檢驗主要用來比較實際患病情況和模型預(yù)測得到的患病情況，所得統(tǒng)計量χ2值越小，對應(yīng)的P值越大，校準越好。最后將本研究數(shù)據(jù)與2018年我國學(xué)者研究數(shù)據(jù)（原始研究數(shù)據(jù)）進行對比，比較2組數(shù)據(jù)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)和AUC[7]。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、入組患兒的基本信息

本研究共納入266例年齡≥6歲且既往有喘息的兒童為研究對象?；純耗挲g（8.87±2.53）歲，男155例（58.3%），女111例（41.7%）。其中哮喘組79例（男57例、女22例），非哮喘組187例（男98例、女89例）。

二、哮喘常用預(yù)測工具的預(yù)測價值評價

1. 相關(guān)預(yù)測因素的評價

相關(guān)危險因素的評估指標(biāo)中，有相應(yīng)癥狀或風(fēng)險因素且診斷為哮喘的病例數(shù)為A，有相應(yīng)癥狀但不診斷哮喘的病例數(shù)為B，無相應(yīng)癥狀但診斷為哮喘的病例數(shù)為C，無相應(yīng)癥狀或危險因素且不診斷為哮喘的病例數(shù)為D。根據(jù)A、B、C、D分別計算出各個危險因素的靈敏度[A/（A+C）]、特異度[D/（B+D）]、陽性預(yù)測值[A/（A+B）]、陰性預(yù)測值[D/（C+D）]、陽性似然比[靈敏度/（1-特異度）]、陰性似然比[（1-靈敏度）/特異度]及約登指數(shù)[靈敏度-（1-特異度）]，評價各項危險因素的診斷準確度。其中過敏性鼻炎的靈敏度最高（0.96），可逆性氣流受限的特異度最高（0.98），累計喘息次數(shù)≥4次（0.85）、過敏原檢測陽性（0.82）、嗜酸性粒細胞升高（0.81）、可逆性氣流受限（0.89）的靈敏度相對較高，1年內(nèi)喘息次數(shù)≥4次（0.89）、與上呼吸道感染無關(guān)的喘息（0.94）的特異度相對較高，見表3。

2. 哮喘常用預(yù)測工具的評價

2.1 本研究數(shù)據(jù)

采用ROC曲線對不同哮喘預(yù)測工具進行區(qū)分度的評價，其中在API中，嚴格指標(biāo)和寬松指標(biāo)的AUC相近，APS的AUC最大（圖1）。本研究中，當(dāng)APS為4.5分時，約登指數(shù)最高為0.836。NRI假設(shè)寬松API為舊模型，APS為新模型，計算得出Z = 5.720，P < 0.001，提示APS的預(yù)測能力有所改善，正確分類的比例提高了34.5%。假設(shè)嚴格API為舊模型，APS為新模型，計算得出Z = 4.580，P < 0.001，提示APS的預(yù)測能力有所改善，正確分類的比例提高了36.3%。H-L擬合優(yōu)度檢驗中，API χ2 = 1.622，P = 0.990;APS的結(jié)果顯示，H-L χ2 =10.126，P = 0.119。2種哮喘預(yù)測工具的校準度均提示模型預(yù)測值與實際觀測值之間的差異相近，預(yù)測模型有較好的校準能力。

2.2 本研究數(shù)據(jù)與原始研究數(shù)據(jù)的對比

本研究數(shù)據(jù)與原始研究數(shù)據(jù)中的哮喘常用預(yù)測工具的準確度大致相近，2者均顯示APS的AUC更大，具有更佳的臨床預(yù)測性能，見表4。

討論

兒童哮喘的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)和可逆性氣流受限的證據(jù)，并排除可能引起相關(guān)癥狀的其他疾病[11]。兒童哮喘要進行早期識別、早期診斷，才能做到早期干預(yù)，達到良好控制[12]。目前，6歲以下兒童哮喘的診斷標(biāo)準尚無明確定義。診斷難點在于：并非所有喘息的兒童都是哮喘;對于幼齡兒童，缺乏可靠的、量化的客觀診斷指標(biāo)，肺功能檢測困難。頡雅蘋等[13]報道，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞與IL-10 未來可作為幼兒反復(fù)喘息早期預(yù)測及治療的新靶點。國內(nèi)學(xué)者前期建立的診斷標(biāo)準往往缺乏循證學(xué)依據(jù)，國外學(xué)者建立的多項預(yù)測工具中的預(yù)測參數(shù)、結(jié)果及驗證結(jié)果不一致，難以比較預(yù)測性能[14]。與此同時，不少系統(tǒng)綜述的證據(jù)表明，現(xiàn)有的哮喘診斷模型存在較高的偏倚風(fēng)險，不推薦在臨床實踐中使用[15-16]。Daines等[15]針對此局限性，以各大數(shù)據(jù)庫的預(yù)測模型為基礎(chǔ)，篩選出7個性能各不相同的預(yù)測模型，其中ROC AUC為0.61 ～ 0.82，通過逆向逐步法篩選出預(yù)測因子，擬合成多變量logistic回歸模型，通過比較回歸系數(shù)和優(yōu)勢比，評估了每個模型中使用的預(yù)測因子與哮喘的關(guān)聯(lián)強度。我國學(xué)者2018年首次通過文獻研究及專家征詢的方法建立針對6歲以下兒童哮喘的APS，但該模型建立和驗證的數(shù)據(jù)庫樣本量偏?。?85例），僅為單中心，在一定程度上可能影響研究結(jié)果[7]。

在多項哮喘預(yù)測工具中，API是較早提出、在臨床使用最廣泛并得到多次外部驗證的一種預(yù)測工具[17]。圖森研究的初始人群中，API的嚴格指標(biāo)具有較高的特異度（96.3%），但靈敏度相對較低（27.5%）。Leonardi等（2011年）在英國萊斯特州普通人群中的研究結(jié)果顯示，API預(yù)測萊斯特州人群哮喘的能力與圖森人群相當(dāng)，但預(yù)測模型的判別能力為中等（C統(tǒng)計量 < 0.7）。2020年韓國Lee等[18]進行了一項針對916名4～6歲的學(xué)齡前兒童橫斷面調(diào)查研究，對API進行外部驗證。研究將哮喘定義為在過去12個月內(nèi)同時存在醫(yī)師診斷的哮喘和至少1次喘息發(fā)作。916名學(xué)齡前兒童哮喘患病率為3.9%。API驗證結(jié)果顯示嚴格的API與哮喘診斷呈正相關(guān)關(guān)系，靈敏度為72.2%，特異度為82.0%，診斷準確度為0.771。本研究中對API進行驗證的結(jié)果與原始研究數(shù)據(jù)相近。寬松API的靈敏度較高，能更好地降低漏診率;嚴格API的特異度較高，一定程度上能降低誤診率。

APS是2018年我國學(xué)者運用多因素logistic回歸模型建立的哮喘診斷模型及評分系統(tǒng)，用于6歲以下兒童哮喘的診斷。原始研究數(shù)據(jù)顯示，APS的靈敏度為0.958，特異度為0.859，ROC AUC為0.908，最佳診斷界值為4分[7]。本研究顯示，靈敏度為0.97，特異度為0.86，ROC AUC為0.975，最佳診斷界值為4.5分，該值與APS的原始研究數(shù)據(jù)得出的截斷值接近。關(guān)于一致性的評價，API和APS均提示模型預(yù)測值與實際觀測值相近，兩者均有較好的校準能力。由于APS是近幾年才由國內(nèi)學(xué)者提出的6歲以下兒童哮喘診斷模型及評分系統(tǒng)，在國內(nèi)外尚無大規(guī)模前瞻性驗證研究。本研究對已確診為哮喘的6歲以上的患兒進行6歲前APS診斷模型的評分。對APS進行診斷價值的驗證，結(jié)果顯示本研究人群哮喘患者APS的特異度及靈敏度均較高，說明APS對6歲以下兒童哮喘的預(yù)測具有較強的臨床實用性。

綜上所述，2種哮喘預(yù)測工具的校準度良好，APS的區(qū)分度高于API。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-04-16）

（本文編輯：林燕薇）