阿爾茨海默病患者睡眠障礙早期診斷與管理進(jìn)展

唐詩(shī) 杜怡峰

阿爾茨海默病是臨床最常見(jiàn)的進(jìn)行性進(jìn)展的神經(jīng)變性病，也是導(dǎo)致老年人失能和死亡的主要原因之一，目前尚無(wú)有效阻止疾病發(fā)生或延緩疾病進(jìn)展的藥物，因此，阿爾茨海默病成為嚴(yán)重危害老年人健康和影響社會(huì)與經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展的重大腦疾病。睡眠障礙不僅是阿爾茨海默病早期的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，而且也是加速阿爾茨海默病認(rèn)知功能障礙的重要因素［1］。老年人通常存在明顯的睡眠障礙和不健康睡眠模式［2］，包括睡眠持續(xù)時(shí)間縮短、夜間過(guò)度覺(jué)醒、睡眠片段化、晝夜節(jié)律改變和睡眠呼吸紊亂等，均與阿爾茨海默病的發(fā)生密切相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，有25%～66%的阿爾茨海默病患者存在睡眠障礙［3］。有研究顯示，睡眠障礙的發(fā)生可能早于阿爾茨海默病認(rèn)知損害癥狀，即疾病臨床前階段即已出現(xiàn)睡眠障礙且隨認(rèn)知功能的下降和疾病進(jìn)展進(jìn)一步加重［4］。睡眠障礙還可能通過(guò)損害睡眠依賴(lài)性記憶鞏固過(guò)程而加重認(rèn)知損害癥狀。因此認(rèn)為，睡眠障礙可作為神經(jīng)退行性變和認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)因素。晚近研究顯示，睡眠障礙與阿爾茨海默病之間存在交互作用［5］。阿爾茨海默病認(rèn)知損害癥狀出現(xiàn)前15～20年即已發(fā)生腦組織β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，一旦Aβ沉積形成斑塊，可損害睡眠覺(jué)醒功能和晝夜節(jié)律；晝夜節(jié)律紊亂又進(jìn)一步降低腦組織Aβ和tau蛋白清除率，加速阿爾茨海默病進(jìn)展［6］。因此，早期改善睡眠可能對(duì)預(yù)防阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本文擬綜述阿爾茨海默病合并睡眠障礙的臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、早期篩查及管理，以期從睡眠角度探索阿爾茨海默病治療的新靶點(diǎn)。

一、阿爾茨海默病合并睡眠障礙的臨床表現(xiàn)

阿爾茨海默病睡眠障礙伴隨整個(gè)疾病過(guò)程，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、晝夜節(jié)律紊亂和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等各種形式的睡眠障礙均隨疾病進(jìn)展而加重，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

1.睡眠結(jié)構(gòu)紊亂 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂是阿爾茨海默病患者常見(jiàn)的睡眠障礙癥狀，主要表現(xiàn)為夜間失眠、覺(jué)醒時(shí)間延長(zhǎng)、非快速眼動(dòng)睡眠（亦稱(chēng)慢波睡眠）減少、日間小睡增多和白天過(guò)度嗜睡（EDS）。約50%的阿爾茨海默病患者早期出現(xiàn)總睡眠時(shí)間、慢波睡眠和快速眼動(dòng)睡眠減少，睡眠潛伏期延長(zhǎng)［7］。阿爾茨海默病患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的確切機(jī)制尚不清楚，可能是由于阿爾茨海默病患者Aβ沉積、tau蛋白過(guò)磷酸化導(dǎo)致睡眠覺(jué)醒調(diào)節(jié)關(guān)鍵腦區(qū)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路神經(jīng)元和突觸損傷所致［8］。研究顯示，慢波睡眠減少可以引起腦組織Aβ和tau蛋白清除障礙［4］，進(jìn)一步加重認(rèn)知功能障礙，提示睡眠結(jié)構(gòu)紊亂是認(rèn)知功能進(jìn)行性下降的潛在標(biāo)記［9］。

2.晝夜節(jié)律紊亂 阿爾茨海默病患者晝夜節(jié)律紊亂主要表現(xiàn)為不規(guī)則睡眠覺(jué)醒節(jié)律和日落綜合征。不規(guī)則睡眠覺(jué)醒節(jié)律指缺乏清晰的24小時(shí)睡眠覺(jué)醒模式，表現(xiàn)為夜間覺(jué)醒延長(zhǎng)、睡眠片段化、日間不規(guī)則睡眠、日間小睡增多［10］。有10%～25%的阿爾茨海默病晚期患者出現(xiàn)日落綜合征，表現(xiàn)為傍晚出現(xiàn)或者加劇的精神行為異常，如激越、漫游行為、定向力障礙和思維混亂等，持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至整夜［11］。晝夜節(jié)律紊亂通常與白天過(guò)度嗜睡、夜間睡眠減少共存，可以導(dǎo)致認(rèn)知功能下降速度增快等不良后果。研究顯示，阿爾茨海默病患者頻繁出現(xiàn)晝夜節(jié)律障礙系視交叉上核神經(jīng)元退行性變和基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失所致［10］。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停 流行病學(xué)調(diào)查顯示，有33%～53%的阿爾茨海默病患者存在睡眠呼吸障礙［12］，尤以阻塞性睡眠呼吸暫停常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾、睡眠呼吸暫停和白天過(guò)度嗜睡。此類(lèi)患者睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道塌陷、阻塞，可以造成間歇性缺氧、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。阻塞性睡眠呼吸暫停致腦組織缺氧、缺血和慢波睡眠減少可以促進(jìn)腦組織Aβ沉積和tau蛋白過(guò)磷酸化［13］，進(jìn)而加重認(rèn)知功能障礙。目前，阻塞性睡眠呼吸暫停已成為癡呆和認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一［12］。

二、阿爾茨海默病合并睡眠障礙的早期篩查

阿爾茨海默病合并睡眠障礙的早期篩查主要基于詳細(xì)的病史采集、睡眠量表評(píng)估及臨床檢查，但是由于臨床醫(yī)師重視不夠、缺乏睡眠相關(guān)訓(xùn)練等原因，未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)部分阿爾茨海默病患者存在睡眠障礙，故詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者及照料者相關(guān)危險(xiǎn)因素和睡眠病史，對(duì)阿爾茨海默病患者的睡眠障礙早期篩查尤為重要。

1.危險(xiǎn)因素篩查 針對(duì)阿爾茨海默病合并睡眠障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查，應(yīng)注意詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者及照料者相關(guān)情況，包括是否合并軀體疾病、抑郁、焦慮及其他精神障礙，是否應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜藥等精神活性物質(zhì)等。阿爾茨海默病患者常合并多種年齡相關(guān)軀體疾病，可進(jìn)一步加重睡眠障礙。因此，了解患者常伴發(fā)的慢性病的同時(shí)，還應(yīng)考慮藥物對(duì)共病的影響，規(guī)范管理引起或加重失眠的藥物，如利尿劑（如噻嗪類(lèi)等）、β受體阻斷劑（如美托洛爾、普萘洛爾等）、支氣管擴(kuò)張劑（如氨茶堿、麻黃堿等）、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素（如潑尼松等）、組胺H2受體阻斷劑（如法莫替丁等）。合并抑郁或其他情緒障礙也可能導(dǎo)致或加重阿爾茨海默病睡眠障礙，疾病中晚期精神行為異常突顯，應(yīng)注意抗抑郁藥等抗精神病藥物的選擇：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和文拉法辛可降低睡眠質(zhì)量，曲唑酮和米氮平等則可延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間和增加慢波睡眠［14］。此外，還應(yīng)考慮阿爾茨海默病治療藥物的作用，尤其在服藥時(shí)間和劑量方面。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑可以縮短快速眼動(dòng)睡眠期（REM）潛伏期，增加快速眼動(dòng)睡眠［15］，如果在下午或傍晚服用多奈哌齊則可能導(dǎo)致睡眠中斷［16］并增加失眠風(fēng)險(xiǎn)［17］，因此調(diào)整服藥時(shí)間可能帶來(lái)益處。研究顯示，美金剛可以改善阿爾茨海默病患者整體睡眠質(zhì)量［18］，但尚待更高級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證實(shí)。

2.主觀評(píng)估工具 睡眠量表作為睡眠障礙的主觀評(píng)估工具，臨床應(yīng)用廣泛，對(duì)睡眠障礙的診斷與鑒別診斷具有重要價(jià)值。針對(duì)輕度阿爾茨海默病的睡眠障礙類(lèi)型可選擇不同的睡眠量表：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）量表可評(píng)估整體睡眠質(zhì)量［19］，失眠嚴(yán)重指數(shù)（ISI）量表用于評(píng)估失眠嚴(yán)重程度，Epworth嗜睡量表（ESS）是評(píng)估日間思睡的主觀問(wèn)卷［20］，柏林問(wèn)卷（BQ）是評(píng)估睡眠呼吸暫停風(fēng)險(xiǎn)的有效工具［21］；晝夜節(jié)律紊亂患者應(yīng)評(píng)估24小時(shí)睡眠狀況，采用清晨型與夜晚型睡眠問(wèn)卷［22］以及記錄至少1周睡眠日記，如果患者無(wú)法配合睡眠日記的書(shū)寫(xiě)，可通過(guò)照料者協(xié)助記錄患者睡眠情況及藥物應(yīng)用方法和劑量。對(duì)于中至重度癡呆患者，睡眠評(píng)估主要基于詳細(xì)的病史和來(lái)自照料者報(bào)告的臨床印象。

3.臨床檢查 經(jīng)過(guò)仔細(xì)的病史詢(xún)問(wèn)及睡眠量表評(píng)估后，可采用多導(dǎo)睡眠圖（PSG）診斷和分析睡眠事件［23］。對(duì)于合并白天過(guò)度嗜睡的患者，通過(guò)多次睡眠潛伏期試驗(yàn)（MSLT）或清醒維持試驗(yàn)（MWT）進(jìn)行客觀評(píng)估［20］?？紤]到照料者經(jīng)常忽視阿爾茨海默病患者的睡眠問(wèn)題以及患者依從性較差，采用體動(dòng)記錄儀結(jié)合睡眠日記和照料者報(bào)告，具有較好的篩查和診斷效果［24］。體動(dòng)記錄儀是一種便攜、無(wú)創(chuàng)的睡眠檢測(cè)工具，可連續(xù)評(píng)估1周以上的睡眠覺(jué)醒模式，尤其適用于無(wú)法配合完成多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)的患者。實(shí)驗(yàn)室檢查包括最低核心體溫測(cè)定、微光褪黑素分泌試驗(yàn)，可能有助于判斷晝夜節(jié)律紊亂，但目前研究結(jié)果尚不統(tǒng)一［10］，仍需更大規(guī)模的縱向研究確定其與阿爾茨海默病之間的相關(guān)性。

三、阿爾茨海默病患者睡眠障礙的管理

1.非藥物治療 針對(duì)阿爾茨海默病睡眠障礙，首推非藥物治療。首先應(yīng)進(jìn)行認(rèn)知行為療法，囑患者遵循規(guī)律的睡眠覺(jué)醒節(jié)律和睡眠衛(wèi)生，改善夜間睡眠環(huán)境，避免日間小睡，鼓勵(lì)患者進(jìn)行規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉。同時(shí)，應(yīng)對(duì)照料者加強(qiáng)認(rèn)知行為療法相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。研究顯示，光照療法對(duì)合并失眠和晝夜節(jié)律紊亂的阿爾茨海默病患者有一定療效，可以改善阿爾茨海默病患者夜間睡眠質(zhì)量和減少白天過(guò)度嗜睡［18］。研究顯示，頻率＜1 Hz的經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）可以增加慢波睡眠，維持記憶鞏固［25］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可以通過(guò)改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢欢绊懩X組織代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，低頻（≤1 Hz）重復(fù)經(jīng)顱磁刺激使慢波睡眠增加，從而改善認(rèn)知功能［26］。非藥物治療可以避免藥物不良反應(yīng)及過(guò)度依賴(lài)藥物，從而減輕對(duì)認(rèn)知功能的影響，為延緩阿爾茨海默病進(jìn)展提供重要的治療策略。

2.藥物治療 針對(duì)阿爾茨海默病睡眠障礙，藥物治療推薦非苯二氮類(lèi)藥。非苯二氮類(lèi)藥如唑吡坦治療老年人失眠癥，可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［27］?？挂钟羲幥蛲獙?duì)阿爾茨海默病患者失眠有明顯療效，可以增加總睡眠時(shí)間和慢波睡眠，提高睡眠效率，尤其適用于合并焦慮、抑郁的阿爾茨海默病患者［18］。低劑量（0.50～1.00 mg）非典型抗精神病藥利培酮適用于合并精神癥狀的阿爾茨海默病患者，在改善睡眠質(zhì)量和情緒的同時(shí)，對(duì)其認(rèn)知功能不產(chǎn)生負(fù)面影響［28］。此外，褪黑素可以明顯改善阿爾茨海默病患者的睡眠質(zhì)量，調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒節(jié)律，使睡眠時(shí)間延長(zhǎng)和夜間覺(jué)醒次數(shù)減少，并延緩認(rèn)知功能障礙進(jìn)展［29］。目前，針對(duì)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能障礙，藥物治療推薦膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）阻斷劑。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑可以增加快速眼動(dòng)睡眠期比例，但縮短潛伏期［30］，提示膽堿酯酶抑制劑在改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙的同時(shí)，可以改善睡眠節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)，提高睡眠質(zhì)量。

3.其他治療 對(duì)合并阻塞性睡眠呼吸暫停的阿爾茨海默病患者，推薦持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療，不僅可以改善睡眠質(zhì)量、減少睡眠片段化和白天過(guò)度嗜睡，且降低腦組織Aβ和tau蛋白水平［31］，進(jìn)而改善認(rèn)知功能［32］。

綜上所述，睡眠結(jié)構(gòu)改變和睡眠覺(jué)醒節(jié)律紊亂有助于早期檢出阿爾茨海默病相關(guān)危險(xiǎn)因素。重視阿爾茨海默病患者的睡眠障礙對(duì)于實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病早期預(yù)防、最佳臨床管理和探索潛在治療策略具有重要意義。目前仍需大樣本前瞻性隊(duì)列研究以評(píng)估睡眠干預(yù)對(duì)阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、生物學(xué)標(biāo)志物及進(jìn)展的影響。

利益沖突無(wú)