林希熹，張強強，熊 靜，盧冬林，朱蕙君，劉文其*

(1.廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 放療科，廣西 南寧 530000；2.青島大學附屬醫(yī)院 老年醫(yī)學科，山東 青島 266000；3.青島大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，山東 青島 266000)

肺癌、食管癌及乳腺癌等是發(fā)病率較高的胸部惡性腫瘤，近年來，隨著發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的上升，胸部惡性腫瘤逐漸成為人類生活質(zhì)量和生命健康的嚴重威脅。約有70%的惡性腫瘤患者需要接受放射治療[1]，而胸部惡性腫瘤患者在接受放療時，肺組織不可避免地受到放射線照射，而引起不同程度的RILI。RILI早期的急性炎癥若不能有效控制，進展到嚴重的纖維化后往往難以逆轉(zhuǎn)。腫節(jié)風，又名草珊瑚或九節(jié)茶，為金粟蘭科植物草珊瑚的干燥全株，具有清熱涼血、活血消斑、祛風通絡的功能，主要用于抗炎與抗腫瘤治療，其在早期的基礎研究中即表現(xiàn)出RILI防護的功效[2-4]。本研究通過使用中藥防護劑腫節(jié)風對胸部放療患者進行干預，檢測患者血清中成纖維化因子TGF-β1、炎性因子TNF-α、IL-6水平以及肺功能的變化，探討其在RILI的臨床防護價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取自2017年9月-2019年10月廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院放療科收治的50例胸部腫瘤患者。

1.1.1 病例納入標準 (1)經(jīng)病理學檢查確診為肺癌、食管癌、胸腺瘤并初次接受放療；(2)18歲<年齡<70歲；(3)預計生存期>6個月；(4)身體機能狀態(tài)評分(KPS)≥70分。

1.1.2 病例排除標準 (1)既往接受過胸部放療；(2)存在任何肺部炎癥，或身體其他器官存在嚴重炎癥者；(3)嚴重慢性支氣管炎、肺氣腫、嚴重慢性阻塞性肺疾病者；(4)存在重要臟器功能不全；(5)已行肺葉切除術(shù)者；(6)不能配合服藥患者。

1.1.3 病例剔除標準 (1)治療過程中并發(fā)其他嚴重疾病，需要緊急專科治療；(2)出現(xiàn)藥物過敏或伴有嚴重不良反應。50例患者采用隨機數(shù)字表法分為治療組與干預組，每組25例，兩組患者基線資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 放化療方案 治療組與干預組均采用6MV-X射線照射，常規(guī)分割劑量每次1.8～2.0Gy，每天1次，每周5次，放射治療時間根據(jù)病種治療需要而定，放療總劑量45～66Gy。放療前和放療過程中采用CBCT進行擺位驗證。根據(jù)不同的腫瘤類型及患者機體情況選擇化療方案，具體：肺鱗癌采用TP方案(多西他賽+順鉑)，肺腺癌采用AP方案(培美曲塞+順鉑)，食管癌采用TP方案(多西他賽+順鉑)或PF方案(順鉑+5-氟尿嘧啶)，胸腺瘤患者則未接受化療?；煼绞綖橥捷o助化療，化療周期根據(jù)瘤種及患者毒性反應耐受程度而定，肺癌接受4～6周期化療，食管癌患者接受2～4周期化療。

1.2.2 腫節(jié)風用法 干預組患者給予腫節(jié)風咀嚼片(石家莊市華新藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，國藥準字Z20090881)治療，具體用法為：每天3次，口服，每次600 mg，從放療第一天開始服用直至放療結(jié)束。對照組患者則未接受腫節(jié)風干預。干預組和對照組均未接受其他放射性肺損傷防護劑的相關(guān)處理。

1.2.3 放射性肺炎的診斷與分級 診斷標準采用衛(wèi)生部發(fā)布的國家職業(yè)衛(wèi)生標準中的急性放射性肺炎診斷標準(GBZ110-2002)[5]。分級標準采用美國國立癌癥研究所制定的不良事件通用術(shù)語 4.0 版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse events 4.0，CTCAE 4.0)[6]。

表1 兩組患者基本情況

1.2.4 細胞因子測定 分別在放療前、放療后3周、放療結(jié)束時、放療結(jié)束后3月時抽取患者的肘靜脈血3～5 mL，離心，收集血清，置于-80 ℃條件下凍存?zhèn)溆?。采用江蘇博深生物科技有限公司提供的試劑盒，運用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定TGF-β1、TNF-α、IL-6。

1.2.5 肺功能測定 在放療前、放療結(jié)束時、放療結(jié)束后3月時對患者行肺功能檢測。主要觀察肺功能中FEV1%與DLCO。在放療前檢測的數(shù)值為基線數(shù)值，然后分別比較放療結(jié)束時、放療結(jié)束后3月與放療前之間的差值。

1.2.6 影像學檢查 在放療前、放療結(jié)束時、放療結(jié)束后3月行胸部CT檢查以評估腫瘤病灶及放射性肺損傷情況。如果治療過程中出現(xiàn)咳嗽、咳痰等肺炎相關(guān)癥狀時，則及時行胸部CT檢查以了解病變情況。

1.2.7 腫瘤近期療效評價 根據(jù)放療前、放療結(jié)束后3月CT檢查結(jié)果，按實體瘤的療效評價標準1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1，RECIST 1.1)[7]進行腫瘤療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)與進展(PD)，CR+PR為總有效。

1.2.8 不良反應評價 監(jiān)測患者治療過程中血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖與一般體格檢查等情況，對用藥期間的不良事件進行記錄。

1.2.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。對屬于正態(tài)分布定量資料，采用均數(shù)±標準差描述。組間正態(tài)分布定量資料的比較采取t檢驗，等級定量資料的比較采用秩和檢驗，率的比較采取卡方檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.2 兩組患者血清TGF-β1比較

接受治療前，干預組和對照組患者TGF-β1水平無統(tǒng)計學差異(P=0.864)。放療第3周時，兩組數(shù)值均較放療前升高，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.062)；放療結(jié)束時，干預組水平較放療第3周時下降，而對照組較前升高，干預組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.016)；放療結(jié)束后3月，干預組水平低于放療前，對照組仍高于放療前，干預組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.024)。見表2。

2.3 兩組患者血清TNF-α比較

在治療前，干預組和對照組患者的血清TNF-α水平無統(tǒng)計學差異(P=0.617)。放療第3周時兩組水平均較放療前升高，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.160)；放療結(jié)束時兩組水平仍較前升高，干預組水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)；放療結(jié)束后3月兩組水平均較放療結(jié)束時下降，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.218)。見表3。

表2 兩組患者血清TGF-β1水平比較

表3 兩組患者血清TNF-α水平比較

2.4 兩組患者血清IL-6比較

在治療前，干預組和對照組患者血清IL-6水平無統(tǒng)計學差異(P=0.498)。放療第3周時兩組水平均較放療前升高，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.187)；放療結(jié)束時兩組水平仍較前升高，干預組水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)；放療結(jié)束后3月兩組水平有所下降，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.070)。見表4。

表4 兩組患者血清IL-6水平比較

2.5 兩組患者放療后FEV1%、DLCO比較

放療開始后兩組患者肺功能指標均出現(xiàn)不同程度的下降。放療結(jié)束時，干預組和對照組FEV1%與DLCO較基線變化值的組間差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.395，P=0.101)。隨著時間的進展，兩組患者肺功能指標持續(xù)下降。在放療結(jié)束后3月，干預組FEV1%、DLCO較基線的變化明顯好于對照組，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.001，P=0.003)。見表5。

表5 兩組患者放療后FEV1%與DLCO變化情況

2.6 放射性肺炎發(fā)生情況

在放療過程中及隨訪的3月期間，干預組共發(fā)生6例放射性肺炎，未發(fā)生3級及以上的放射性肺炎，≥2級的放射性肺炎1例。對照組共發(fā)生13例放射性肺炎，≥2級的放射性肺炎5例。就總放射性肺炎發(fā)生率而言，干預組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.041)；對于≥2級放射性肺炎發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.189)。見表6。

表6 兩組患者放射性肺炎發(fā)生率比較

2.7 腫瘤近期療效情況

放療結(jié)束3月后，兩組均未出現(xiàn)PD病例。兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.480)。見表7。

表7 兩組腫瘤近期療效比較 [n(%)]

2.8 不良反應情況

兩組患者在治療前進行的血常規(guī)，肝、腎功能、心電圖檢查等均無明顯異常。干預組在整個治療過程中未發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風相關(guān)的藥物不良反應及毒副作用。兩組患者骨髓抑制等其他不良反應無明顯差別，未出現(xiàn)嚴重放化療相關(guān)不良反應，經(jīng)對癥治療后均可恢復。

3 討論

放射治療是肺癌、食管癌等多種胸部惡性腫瘤的有效治療手段。然而，肺是對電離輻射最敏感的組織，放療中發(fā)生的放射性肺損傷仍然是不可忽視的并發(fā)癥[8]。RILI是由多種細胞因子相互調(diào)節(jié)的復雜病理過程，與IL-6、TNF-α、TGF-β等細胞因子的級聯(lián)反應密切相關(guān)[9]。其中TGF-β1是一種強有力的促纖維化生長因子，可誘導成纖維細胞增殖和分化，促進成纖維細胞合成膠原，抑制膠原酶和纖溶酶原激活劑的合成，以及募集多種炎癥細胞參與RILI的發(fā)展[10]。TNF-α與IL-6是參與組織早期炎癥反應的主要因子，可以介導白細胞和免疫調(diào)節(jié)細胞間的相互作用，并刺激成纖維細胞增殖和膠原合成[11]。放射性肺損傷早期可表現(xiàn)為急性放射性肺炎，而晚期則以肺纖維化形式出現(xiàn)。在臨床癥狀上，可表現(xiàn)為咳嗽、氣促、發(fā)熱，病情較重者可出現(xiàn)呼吸功能不全，嚴重影響到患者的生存質(zhì)量[12]。目前RILI的防護劑因效果、價格、毒副作用的原因未能在臨床推廣，因此亟待尋找高效低毒的防護劑。

腫節(jié)風，又名草珊瑚或九節(jié)茶，具有清熱涼血、活血消斑、祛風通絡的功能。腫節(jié)風能通過干預TGF-β相關(guān)通路從而防護RILI[4]。這與我們的研究結(jié)果類似，我們研究發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風可有效下調(diào)TGF-β1的表達，減少TNF-α及IL-6等促炎因子的釋放。此外，既往多種研究表明腫節(jié)風還可通過抑制肺泡 II 型上皮細胞的損傷及間質(zhì)轉(zhuǎn)化，下調(diào)肺組織肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化增殖，減輕氧化應激反應，進而發(fā)揮放射性肺損傷的防護作用[2，3，13]。我們的研究結(jié)果也進一步證實腫節(jié)風可改善RILI患者的肺功能，同時減少放射性肺炎的總發(fā)生率。

腫節(jié)風在臨床上還可以應用于腫瘤的輔助治療。實驗表明腫節(jié)風的提取成分對多種腫瘤細胞株有抑制增殖及誘導凋亡的作用[14，15]，還具有放化療增敏的效果[16，17]。不過我們的研究中并未發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風對患者胸部惡性腫瘤的近期放療療效有明顯提高作用，這可能與我們隨訪的時間和樣本量有一定的關(guān)系，仍待進一步的研究。另外，在臨床上，腫節(jié)風因低毒高效已得以廣泛應用于炎癥的輔助治療，同樣地，本研究中使用腫節(jié)風的患者也并未出現(xiàn)明顯的不良反應，證實了其臨床使用的安全性與可靠性。

綜上所述，腫節(jié)風有減少TGF-β1、TNF-α、IL-6釋放與改善肺通氣及換氣功能的作用，在降低放射性肺炎的發(fā)生率、防護RILI表現(xiàn)出一定的潛力，且不影響腫瘤的近期療效。腫節(jié)風是一種療效值得期待的低毒防護劑。