腸癖方加減聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)宮頸癌放療致放射性腸炎患者的臨床療效

賀美波， 鄧開(kāi)勇， 李勝前， 冉 偉， 張?jiān)丛?/p>

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，四川 南充 637000)

宮頸癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤，大多采取手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案。資料顯示[1]，宮頸癌放療易引起腸道并發(fā)癥，其中放射性腸炎是較為常見(jiàn)的一種，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、粘液膿血便等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)腸梗阻及腸道瘺管形成，60%～70%的腹腔或盆腔放療患者出現(xiàn)過(guò)急性胃腸道癥狀，而放射性腸炎發(fā)生率也達(dá)5%～15%，其中約10%因癥狀嚴(yán)重需采取外科治療[2]。目前，對(duì)放射性腸炎的臨床治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)治療以營(yíng)養(yǎng)支持、高壓氧、調(diào)節(jié)腸道菌群等為主，但療效并不理想，復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)大[3]。中醫(yī)認(rèn)為[4]，放射性腸炎主要與“火毒”灼傷腸絡(luò)有關(guān)，大多為脾虛濕盛、瘀毒內(nèi)結(jié)型，采用辨證論治可提高療效，而且價(jià)格低廉，不良反應(yīng)小。本研究探討腸癖方加減聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)宮頸癌放療致放射性腸炎患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 2017年1月至2019年10月于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院并接受治療的86例宮頸癌放療致放射性腸炎患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組43例，2組一般資料見(jiàn)表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(YL-2016-192)。

表1 2組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)(急性放射性腸炎) 宮頸癌患者放療治療后半年內(nèi)出現(xiàn)腹痛、腹瀉、大便有黏液或便血，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)充血、水腫等癥狀，經(jīng)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)確診為惡性腫瘤放療后引起的急性放射性腸炎，病情分度標(biāo)準(zhǔn)[5]包括(1)Ⅰ度，出現(xiàn)腹痛、肛周刺痛癥狀，偶而腹瀉，里急后重，偶便血，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜充血、水腫、表糜爛，可見(jiàn)出血點(diǎn)；(2)Ⅱ度，出現(xiàn)腹痛、肛門(mén)墜脹癥狀，腹瀉頻繁，常有便血，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜糜爛、潰瘍；(3)Ⅲ度，出現(xiàn)腹痛、腹瀉與便秘交替、肛門(mén)墜痛、持續(xù)便血癥狀，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸道潰瘍、黏膜壞死，病理分期包括急性放射性腸炎[(放射線暴露<28 d)，腸道黏膜上皮細(xì)胞壞死、脫落、纖維化]、慢性放射性腸炎[(放射線暴露1～6個(gè)月)，腸道黏膜血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫形成血栓可能]。

1.2.2 中醫(yī)(脾虛濕盛、瘀毒內(nèi)結(jié)證) 參考文獻(xiàn)[6]報(bào)道，①主癥，腹脹、泄瀉、里急后重、瀉下赤白膿血便；②次癥，急慢性腹痛、神疲乏力、納差、消瘦；③舌苔脈象，舌暗紅、有齒痕，苔膩，脈細(xì)弱。具備主癥和次癥中1項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～68歲；③治療前身體狀況良好，KPS評(píng)分≥60分；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；⑤心、肝、腎功能及血常規(guī)、心電圖檢查結(jié)果正常；⑥NCCN分期為Ⅱ、Ⅲ期；⑦患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并克隆氏病或非特異性潰瘍性直腸炎；②合并精神病或認(rèn)知障礙；③合并血液或神經(jīng)系統(tǒng)疾病；④合并其他影響放療的內(nèi)科疾?。虎輰?duì)本研究所用藥物過(guò)敏；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦入組前1周內(nèi)有放射性腸炎藥物治療史；⑧正在參加其他臨床試驗(yàn)；⑨治療依從性差。

1.5 治療手段 對(duì)照組口服左氧氟沙星(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073591，0.1 g×12 s)，每次0.3 g，每天2次；口服鹽酸洛哌丁胺(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910085，2 mg×6 s)，每次3 g，每天3次，必要時(shí)給予腸外營(yíng)養(yǎng)。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用腸癖方加減，組方藥材半枝蓮、白花蛇舌草各30 g，黃芪、白術(shù)、茯苓、烏梅、薏苡仁各15 g，地榆炭、蒲黃炭、白芍各12 g，太子參、神曲、葛根、黃芩、石榴皮、防風(fēng)各10 g，三七粉6 g，甘草5 g，女貞子2 g，口干、腹瀉頻繁者，加天花粉、石斛；面色蒼白、心悸乏力、失眠不寐者，加當(dāng)歸、熟地或夜交藤、酸棗仁；腹脹明顯者，加木香、枳殼、厚樸、烏藥；腹痛嚴(yán)重者，加活血藤、赤芍藥；乏力納差甚者，加淮山藥、山楂、雞內(nèi)金；體虛外感者，加荊芥、防風(fēng)，上述藥材加800 mL水煎煮至300 mL，早晚2次于飯后30 min左右溫服，每天1劑。2組療程均為14 d，治療期間不得服用任何與上述癥狀相關(guān)的藥物(包括胃腸道黏膜保護(hù)藥物)。

1.6 療效評(píng)價(jià) 參照《大腸炎性疾病的診斷和治療》[7]進(jìn)行，(1)顯效，腹痛、腹瀉、便血、里急后重等癥狀完全消失，每天大便次數(shù)<2次，大便常規(guī)檢查正常；(2)有效，上述癥狀明顯緩解，每天大便次數(shù)2～4次，大便常規(guī)檢查正?；螂[血弱陽(yáng)性；(3)無(wú)效，上述癥狀無(wú)明顯改善，每天大便次數(shù)<10次，大便常規(guī)檢查見(jiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞無(wú)變化；(4)增多，上述癥狀有所加重，每天大便次數(shù)>10次，大便常規(guī)檢查見(jiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞增多。總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.7 指標(biāo)評(píng)價(jià)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分 于治療前后觀察腹痛、腹脹、腹瀉、便血、里急后重、乏力納差等主要中醫(yī)證候，根據(jù)其嚴(yán)重程度分別計(jì)為0分(無(wú)癥狀)、1分(較輕)、2分(較重)、3分(嚴(yán)重)。

1.7.3 癌癥疲乏情況 于治療前后采用Piper疲乏修訂量表(PFS-R)[8]進(jìn)行評(píng)估，包括4個(gè)維度(情感、行為、認(rèn)知、感覺(jué))、22個(gè)條目，每個(gè)條目0～10分，所有條目的總分除以22后所得分值即為PFS-R評(píng)分，0分為無(wú)疲乏，1～3分為輕度疲乏，4～6分為中度疲乏，7～10為重度疲乏。

1.7.4 功能狀態(tài) 治療前后采用Kamofsky卡氏評(píng)分(KPS)進(jìn)行評(píng)估，總分0～100分，0分為死亡，100分為體力與功能狀態(tài)正常。

1.7.5 外周血TLR4 mRNA表達(dá)及血清TNF-α、IL-6水平 治療前后抽取患者外周血各5 mL，置于EDTA抗凝管中，12 h內(nèi)離心得到外周血單個(gè)核細(xì)胞，懸浮于完全RPMI 1640中(含10%胎牛血清)。采用Trizol一步法抽提外周血單個(gè)核細(xì)胞，測(cè)定總RNA濃度，將其逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，抽提Toll樣受體4(TLR4)質(zhì)粒建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，以β-actin為內(nèi)參建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。反應(yīng)體系為SYBR Green PCR Master Mix 12.5 μL；TLR4引物正向5′-AGAGCTGAAATGGAGGCACC-3′，反向5′-AGGACC AGAGGCAGCTCTTG-3′；β-actin正向5′-CAGCGGA ACCGCTCATTGCCAATGG-3′，反向5′-TCACCCAC ACTGTGCCCATCTACGA-3′各0.3 μL；cDNA模板3.0 μL；ddH2O 8.9 μL；總反應(yīng)體積25 μL。PCR擴(kuò)增條件為預(yù)變性95 ℃下15 min，變性94 ℃下40 s，退火58 ℃下30 s，延伸72 ℃下20 s，35個(gè)循環(huán)，延伸72 ℃下30 s。采用ELISA法檢測(cè)血清TNF-α、IL-6水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司(批號(hào)20160920、20160907)。

1.7.6 不良反應(yīng) 2組患者治療期間，均進(jìn)行三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖、電解質(zhì)檢查，記錄其過(guò)敏、毒性反應(yīng)等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)，n=43]

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，2組中醫(yī)證候評(píng)分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較(分，

表4 2組免疫功能指標(biāo)比較

2.4 PFS-R評(píng)分、KPS評(píng)分 治療后，2組PFS-R評(píng)分降低(P<0.05)，KPS評(píng)分升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 2組PFS-R評(píng)分、KPS評(píng)分比較

2.5 外周血TLR4 mRNA表達(dá)及血清TNF-α、IL-6水平 治療后，2組外周血TLR4 mRNA表達(dá)及血清TNF-α、IL-6水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 2組外周血TLR4 mRNA表達(dá)及血清TNF-α、IL-6水平比較

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，2組三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖、電解質(zhì)檢查均未見(jiàn)明顯異常，用藥過(guò)程中未出現(xiàn)過(guò)敏、毒性反應(yīng)等情況，患者耐受性良好。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)放射性腸炎的治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以對(duì)癥支持治療為主，但效果不理想[9]。該疾病屬中醫(yī)“泄瀉”范疇，認(rèn)為其發(fā)生與火毒相關(guān)，火與濕邪痹阻腸道，損傷腸道血絡(luò)，引起腹痛腹瀉等癥狀[10-11]。病位在腸，“脾虛濕盛，瘀毒內(nèi)結(jié)”是主要病機(jī)，屬于本虛(脾虛)標(biāo)實(shí)(瘀毒)之證[12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率為93.02%，明顯高于對(duì)照組的74.42%。腸癖方中甘味藥物居多，以甘入脾胃，能緩、能和、能補(bǔ)；苦味藥物也較多，能泄、能燥，其中黃芪為君藥，大補(bǔ)脾氣，益氣固表，御邪兼以扶正；明黨參養(yǎng)陰和胃，滋補(bǔ)肝腎；白術(shù)健脾燥濕；茯苓淡滲利濕，健脾止瀉，利便而不傷正；陳皮理氣健脾；烏梅生津澀腸；石榴皮澀腸止瀉，收斂止血，與烏梅共奏澀腸止瀉之功；半枝蓮和白花蛇舌草清熱解毒，化瘀止血；甘草能緩能和，補(bǔ)中益氣，調(diào)和藥性[14-15]，上述9味共為臣藥，助黃芪理氣健脾、燥濕化痰；藿香發(fā)表解毒，可緩解腹痛腹瀉；薏苡仁健脾滲濕；神曲消食和胃，上述3味共為佐藥，使強(qiáng)健脾滲濕之功更甚；三七活血止血，與烏梅合用可使瘀祛新生，為其佐助藥；白芍柔肝止痛，緩和補(bǔ)氣利水滲濕太過(guò)，為佐藥[16-17]，諸藥合用，共奏健脾益氣、化瘀解毒之功，可切中病機(jī)，促進(jìn)中醫(yī)證候緩解，提高總有效率[18]。另外，治療期間2組患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性高，易被接受。

TLR4表達(dá)在放射性腸炎發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其介導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞會(huì)與細(xì)菌胞壁成分脂多糖結(jié)合后激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(如TNF-α、IL-6等)，并激活相關(guān)信號(hào)通路(如NF-κB)[19-20]，加重機(jī)體炎癥，同時(shí)它作為1種重要的模式識(shí)別受體，參與了機(jī)體免疫防御。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前2組外周血單個(gè)核細(xì)胞TLR4 mRNA表達(dá)及血清TNF-α、IL-6水平均異常偏高，治療后觀察組上述指標(biāo)下降幅度較對(duì)照組更大，推測(cè)腸癖方加減可能通過(guò)對(duì)機(jī)體免疫的影響來(lái)激活相關(guān)巨噬細(xì)胞，調(diào)控TLR4表達(dá)，抑制TLR4與脂多糖的結(jié)合，作用于相關(guān)信號(hào)通路及位點(diǎn)，阻斷信號(hào)向下游的傳導(dǎo)，抑制TNF-α、IL-6等釋放，從而改善癥狀。但本研究尚存在不足之處，主要為(1)療程較短，僅2周，腸癖方長(zhǎng)遠(yuǎn)療效及安全性未能完全明確；(2)放射性腸炎入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛，病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在一定偏倚。

綜上所述，腸癖方加減聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)宮頸癌放療致放射性腸炎患者療效確切，而且無(wú)明顯不良反應(yīng)，是理想治療方案之一。